Юдина, Елизавета Николаевна. Морфофункциональные изменения головного мозга при болезни Гентингтона

Краткое описание

Юдина, Елизавета Николаевна. Морфофункциональные изменения головного мозга при болезни Гентингтона : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.11 / Юдина Елизавета Николаевна; [Место защиты: Государственное учреждение Научный центр неврологии].- Москва, 2014.- 96 с.: ил.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНЫЙ ЦЕНТР НЕВРОЛОГИИ»
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
На правах рукописи

<М£01456ЭЬ0

ЮДИНА ЕЛИЗАВЕТА НИКОЛАЕВНА
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА
Специальность: 14.01.11 - нервные болезни
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор С.Н.Иллариошкин
Научный консультант: кандидат медицинских наук Р.Н.Коновалов
Москва-2014

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 8
1.1. Болезнь Гентингтона: эпидемиология, патогенез, клиническое течение, поиск биомаркёров нейродегенеративного процесса 8
1.2. Воксель-ориентированная морфометрия при БГ 12
1.3. Нейрофизиологические методы исследования при БГ и их совместное применение с технологиями нейровизуализации 25
1.4. Подходы к лечению БГ 27
ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методов исследования 31
ГЛАВА 3. Клинико-нейропсихологический и нейрофизиологический анализ групп пациентов с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ..А2
3.1. Оценка клинических проявлений нейродегенеративного процесса
у пациентов с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ..42
3.2. Исследование когнитивных вызванных потенциалов Р300
у пациентов с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ..51
3.3. Динамика клинических и нейрофизиологических показателей
у пациентов с БГ 61
ГЛАВА 4. Воксель-ориентированная MPT-морфометрия у пациентов с
БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ 65
4.1. Общая оценка нейродегенеративного процесса у пациентов с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ с помощью
метода ВОМ 65
4.2. Оценка взаимосвязи клинических и нейрофизиологических данных с изменениями серого вещества головного мозга у пациентов
с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ 68
4.3. Сравнение объёмов регионов интереса в правом и левом полушарии.78
4.4. Динамика морфометрических показателей у пациентов с БГ 80
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов 82
ВЫВОДЫ 90
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 91
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 92
ПРИЛОЖЕНИЯ 107

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БГ - болезнь Гентингтона
БОЗ - балл отягощённости по заболеванию
В ОМ - воксель-ориентированная морфометрия
ВП - вызванные потенциалы
Изв,- извилина
Коэфф. - коэффициент
мкВ - микровольт
МРТ - магнитно-резонансная томография
мс - миллисекунд
CAG - цитозин-аденин-гуанин
ЭЭГ - электроэнцефалограмма
EHDN - European Huntington's Disease Network (Европейская сеть по борьбе с БГ) FDR - False Discovery Rate (уровень ложноположительных результатов)
FWE - Family Wise Error (семейная ошибка)
MNI - Montreal Neurological Institute template (стандартизированное
стереотаксическое пространство Монреальского Неврологического Института) МоСа - Монреальская шкала оценки когнитивных функций
SPM - Statistical Parametric Mapping (программа статистического
параметрического картирования МРТ-изображений)
UHDRS - Unified Huntington’s Disease Rating Scale (Унифицированная Шкала Оценки Болезни Г ентингтона)

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Несмотря на то, что болезнь Гентингтона (БГ) является довольно редким неврологическим заболеванием, благодаря аутосомно-доминантному наследованию, позднему началу при полной пенетрантности мутантного гена и абсолютной детерминированности болезни у носителей мутации, БГ рассматривается в качестве «модельной» формы при изучении нейродегенеративной и генетической патологии [124]. Мультисистемность нарушений при данном заболевании требует комплексного подхода с привлечением специалистов из разных областей. Отсутствие этиопатогенетического лечения, многолетнее прогрессирующее течение БГ, нередко с выраженными психиатрическими проявлениями (агрессивность, суицидальность) и наличие группы риска среди членов семьи накладывают огромный груз на всю семью пациента, обусловливая социальную значимость заболевания [7]. БГ находится в центре внимания исследователей также в связи с возможностью наблюдения за нейродегенеративным процессом на латентной стадии. Именно поэтому были созданы уникальные международные платформы для взаимодействия клиницистов, биологов, фармакологов и семей, отягощённых БГ, позволяющие проводить как прикладные, так и фундаментальные исследования (в том числе многоцентровые, с участием сотен обследованных и множества заинтересованных специалистов). Результатом подобного опыта стала разработка принципиально новых экспериментальных подходов к лечению БГ, в том числе и различных методов инактивации мутантного гена или его продукта [144].
Однако тонкие методы воздействия требуют и тонких методов измерений. В настоящее время, несмотря на значительное внимание к проблеме биомаркеров при БГ и множество предложенных для этой цели весьма чувствительных техник, разнообразные новейшие методы нейровизуализации остаются ведущими с точки зрения объективизации нейродегенеративного процесса [23, 101]. Один из них —
воксель-ориентированная морфометрия (BOM). Метод BOM - это метод специальной математической обработки MPT-изображений, основной целью которого является выявление изменений объёмов серого и/или белого вещества головного мозга, с помощью которого также можно проводить корреляционный анализ между объёмом головного мозга и определёнными клиническими признаками [18]. Данный метод хорошо воспроизводим, имеет достаточную специфичность и чувствительность, относительно прост в применении, имеются возможности совершенствования и постоянного расширения его потенциала за счёт новых программ обработки. В ОМ хорошо зарекомендовала себя как в срезовых, так и в продолженных исследованиях - атрофический процесс при БГ может быть визуализирован за много лет до явного начала заболевания [142]. Тем не менее, ВОМ очень часто используют в комплексе с другими методами нейровизуализации или нейрофизиологическими методами для более широких анатомо-функциональной характеристики и сопоставления результатов. Хотя классические нейрофизиологические изменения хорошо описаны при БГ, связь, например, данных когнитивных вызванных потенциалов с атрофическими ВОМ- изменениями головного мозга чётко не установлена. Все вышесказанное определяет необходимость дальнейших исследований в области валидации нейровизуализационных и нейрофизиологических биомаркёров
нейродегенеративного процесса при БГ.
Цель исследования: оценка изменений головного мозга у носителей гена БГ на разных этапах нейродегенеративного процесса методами когнитивных вызванных потенциалов РЗОО и ВОМ, а также оценка взаимосвязи между выявленными изменениями и клиническими характеристиками заболевания.
Задачи работы:
1. Представить клинико-нейрофизиологические корреляты у носителей мутантного гена БГ на разных стадиях нейродегенеративного процесса (от латентной до развернутой клинической стадии) с использованием метода когнитивных вызванных потенциалов РЗОО.
2. Оценить микроструктурные изменения объёма серого вещества головного мозга у носителей мутантного гена БГ на разных стадиях нейродегенеративного процесса (от латентной до развернутой клинической стадии) с использованием MPT-технологии ВОМ.
3. Определить возможную связь между клиническими характеристиками, выявленными изменениями параметров когнитивных вызванных потенциалов Р300 и объёма серого вещества головного мозга по данным ВОМ у носителей гена БГ на разных этапах нейродегенеративного процесса.
4. Оценить прогрессирование выявленных клинических, нейрофизиологических и нейровизуализационных изменений при динамическом наблюдении, оценить роль когнитивных вызванных потенциалов и ВОМ в качестве биомаркеров БГ.
Научная новизна
В результате выполнения работы с помощью технологии ВОМ показано, что у носителей мутантного гена БГ уже на доклинической стадии нейродегенеративного процесса имеет место уменьшение общего объёма серого вещества головного мозга, объёма базальных ядер и церебральной коры. В клинической стадии БГ атрофия распространяется на большее число корковых регионов, в основном, входящих в подкорково-таламо-кортикальные пути. Нейродегенеративные изменения, как правило, больше выражены в доминантном полушарии. Установлена обратная связь между числом копий CAG-повторов и выраженностью атрофии хвостатого ядра и скорлупы с двух сторон. Показано, что увеличение латентности когнитивных вызванных потенциалов Р300, свидетельствующее о нарушении восприятия и обработки информации, характерно как для доклинических носителей мутантного гена БГ, так и для манифестных пациентов. Совместное применение методов ВОМ и вызванных потенциалов выявило связь между анатомическими (объём участков лобной, височной и двигательной коры) и функциональными (латентность Р300) изменениями.
Практическая значимость
Метод ВОМ позволяет объективно и количественно зафиксировать прогрессирование атрофических изменений головного мозга при динамическом наблюдении пациентов с БГ, что создаёт предпосылки для его использования в качестве биомаркёра при данном заболевании. Совместное использование методов ВОМ и когнитивных вызванных потенциалов Р300 позволяет идентифицировать латентную стадию нейродегенеративного процесса при БГ и осуществлять мониторинг болезни на всех этапах ее течения, в том числе на фоне проводимой терапии.

Список литературы

выводы
1. Воксель-ориентированная морфометрия позволяет с высокой степенью воспроизводимости регистрировать уменьшение объема серого вещества головного мозга у носителей мутантного гена НТТ на различных этапах нейродегенеративного процесса - от доклинической стадии до стадии развернутой клинической картины болезни Гентингтона.
2. Наиболее ранним морфометрическим изменением головного мозга, выявляемым у доклинических носителей мутации, является уменьшение объема серого вещества в скорлупе и островке. По мере прогрессирования процесса у пациентов с клинической стадией болезни Гентингтона церебральная атрофия распространяется на ряд корковых регионов, в основном, входящих в подкорково-таламо-кортикальные пути. Нейродегенеративные изменения, как правило, больше выражены в доминантном полушарии.
3. У всех носителей мутантного гена НТТ - как на доклинической стадии, так и при развернутых клинических проявлениях болезни Гентингтона — имеет место статистически значимая прямая корреляция между тяжестью мутации (числом копий тандемных CAG-повторов) и выраженностью атрофических изменений хвостатого ядра и скорлупы с двух сторон.
4. У пациентов с болезнью Гентингтона определяется четкая взаимосвязь двигательных, когнитивных и функциональных нарушений с уменьшением объёма серого вещества в определённых регионах головного мозга — лобных (включая моторные зоны коры), теменно-височных областях, лимбической системе и др. Это позволяет уточнить генез и структурные основы отдельных симптомов заболевания, а также временные закономерности их появления и особенности общей динамики нейродегенеративного процесса.
5. Увеличение латентности когнитивных вызванных потенциалов Р300, свидетельствующее о нарушении восприятия и обработки информации,
90
характерно как для доклинических носителей мутантного гена НТТ, так и для пациентов в развернутой клинической стадии болезни Гентингтона. В обеих группах пациентов совместное применение воксель-ориентированной морфометрии и вызванных потенциалов выявляет тесную взаимосвязь между анатомическими и функциональными изменениями головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Метод воксель-ориентированной морфометрии позволяет объективизировать прогрессирование нейродегенеративного процесса при динамическом наблюдении за пациентами с болезнью Гентингтона, что создаёт предпосылки для использования количественных морфометрических показателей в качестве биомаркёров заболевания.
2. Комбинация воксель-ориентированной морфометрии и когнитивных вызванных потенциалов Р300 имеет высокий потенциал в ранней прижизненной диагностике доклинической стадии нейродегенеративного процесса у носителей мутантного гена НТТ. Это может помочь в формировании групп «высокого риска» с целью реализации специальных программ наблюдения и осуществления в будущем стратегии превентивной терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Вельтищев, Ю.Е. Наследственные болезни нервной системы/Ю.Е. Вельтищев П.А. Темин - Москва: Медицина, 1998.- 496 с.
2. Гнездицкий, В.В. Атлас по вызванным потенциалам мозга/ В.В. Гнездицкий, О.С. Корепина. - Иваново: ПресСто, 2011. - 532 с.
3. Гнездицкий, В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике/ В.В. Гнездицкий. -Москва: МЕДПРЕСС-ИНФОРМ, 2003. - 264 с.
4. Гнезицкий, В.В. Эндогенные ВП. В кн.: Опыт применения вызванных потенциалов в клинической практике/ Под ред. В.В. Гнездицкого, А.М. Шамшиновой. - Москва: АОЗТ «Антидор», 2001, 9 - 280 с.
5. Иванова-Смоленская, И.А. Наследственные болезни с преимущественным поражением экстрапирамидной системы/ И.А. Иванова-Смоленская. — Москва: Нервные болезни, 2007. - 315 с.
6. Иванова-Смоленская, И.А., Овчинников, И.В., Иллариошкин, С.Н. и соавт. Молекулярно-генетическое тестирование в диагностике спорадических случаев хореи Гентингтона // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. - 1998. -№3. - С. 19-22.
7. Иллариошкин, С.Н, ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии/ С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова- Смоленская, Е.Д. Маркова. - Москва: МИА, 2002. - 591с.
8. Иллариошкин, С.Н, Иванова-Смоленская, И.А., Маркова, Е.Д. и соавт. Анализ экспансии тринуклеотидных повторов как нового механизма мутации при хорее Гентингтона: теоретические и прикладные аспекты // Генетика. -1996. №32.- С. 103-109.
9. Иллариошкин, С.Н. Конформационные болезни мозга/ С.Н. Иллариошкин. - Москва: Янус-К, 2003. - 248 с.
10. Клюшников, С.А. Диагностика хореи Гентингтона на доклинической стадии и при атипичных вариантах заболевания (клинические и молекулярно¬генетические сопоставления): автореф. дис. ...канд.мед наук: 14.01.11/Клюшников Сергей Анатольевич. - М.,1998. - 28с.
11. Клюшников, С.А., Иванова-Смоленская, И.А., Никольская, Н.Н. и др. Этические проблемы медико-генетического консультирования на примере хореи Генгтингтона//Российский медицинский журнал. - 2000. - №2 - С.32-6.
12. Колесниченко, Ю.А, Машин, В.В., Иллариошкин, С.Н.,. Зайц, Р.Дж. Воксел- ориентированная морфометрия: новый метод оценки локальных вторичных атрофических изменений головного мозга// Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - №4 - С.35-42.
13. Никольская, Н.Н. Фенотипический полиморфизм хореи Гентингтона (клинико-электроэнцефалографические, клинико-биохимические сопоставления): автореф. дис.... канд.мед наук: 14.01.11/ Никольская Наталья Николаевна. - М., 1993. - 30с.
14. Покровская, З.А., Инсарова, Н.Г. Особенности ЭЭГ больных хореей Г ентингтона и их клинически здоровых родственников // Журнал Невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 1988. - №3. - С.22-26.
15. Шток, В.Н., Ивановой-Смоленской, И.А., Левин, О.С.Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / В.Н. Шток, И.А. Иванова-Смоленская, О.С. Левин. Под ред. Штока В.Н. - Москва: МЕДпресс- информ. - 2002. - 608 с.
16. Antoniades, С.A., Altham, P.M., Mason, S.L. et al. Saccadometry: a new tool for evaluating presymptomatic Huntington patients// Neuroreport.- 2007. - №18(11). - P.l133-6.
17. Armstrong, M. J., Miyasaki, M. J. Evidence-based guideline: Pharmacologic treatment of chorea in Huntington disease// Neurology. - 2012. - 79. - P. 597-603.
18. Ashbumer, J., Friston, K.J. Voxel-based morphometry - the methods// Neuroimage. - 2000.- №11(6 Pt 1). -P.805-21.
19. Ashbumer, J. A fast diffeomorphic image registration algorithm// Neuroimage. - 2007.-38(1).-P. 95-113.
20. Ashbumer, J. Computational anatomy with the SPM software// Magn Reson Imaging. - 2009. - №27(8). - P.l 163-74.
21. Ashbumer, J., Friston, K.J. Unified segmentation// Neuroimage. - 2005. - №3. - P.839-851.
22. Aylward, E., Mills, J., Liu, D. et al. Association between Age and Striatal Volume Stratified by CAG Repeat Length in Prodromal Huntington Disease// PLOS Currents Huntington Disease. - 2011. - №11.
23. Aylward, E.H. Change in MRI striatal volumes as a biomarker in preclinical Huntington’s disease// Brain Research Bulletin. -2007. -№ 72. -P.152-158.
24. Aylward, E.H., Codori, A.M., Rosenblatt, A., Sherr, M. et al. Rate of caudate atrophy in presymptomatic and symptomatic stages of Huntington’s disease// Mov Disord. - 2000. - №15 (3). - P. 552-60.
25. Aylward, E.H., Liu, D., Nopoulos, P.C. et al. Striatal Volume Contributes to the Prediction of Onset of Huntington Disease in Incident Cases// Biol Psychiatry. -
2012. -№71(9).- P. 822-828.
26. Aylward, E.H., Nopoulos, P.C., Ross, C.A., Langbehn, D.R., et al; the PREDICT- HD Investigators and Coordinators of the Huntington Study Group. Longitudinal change in regional brain volumes in prodromal Huntington disease// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2011. - №82 (4). - P. 405-10.
27. Ba§ar, E., Ba§ar-Eroglu, C., Giintekin, B., Yener, G.G. Brain's alpha, beta, gamma, delta, and theta oscillations in neuropsychiatric diseases: proposal for biomarker strategies// Suppl Clin Neurophysiol.- 2013. - №62. - P.l9-54.
28. Beglinger, L.J., O'Rourke, J., Wang, C. et al. Earliest functional declines in Huntington disease// Psychiatry Res. - 2010. - №178(2). - P. 414—418.
29. Bellotti, R., De Carlo, F., Massafra, R., de Tommaso, М., Sciruicchio, V. Topographic classification of EEG patterns in Huntington's disease// Neurol Clin Neurophysiol. - 2004. - P.37.
30. Beste, C., Saft, C., Konrad, C. et al. Levels of error processing in Huntington’s disease: a combined study using event-related potentials and voxel-based morphometry// Hum Brain Mapp. — 2008. - № 29. - P. 121-130.
31. Beste, C., Ness, V., Falkenstein, М., Saft, C. On the role of fronto-striatal neural synchronization processes for response inhibition-evidence from ERP phase-
94
synchronization analyses in pre-manifest Huntington's disease gene mutation carriers// Neuropsychologia. - 2011. - №49(12). - P.3484-93.
32. Beste, C., Saft, C., Andrich, J. et al. Error processing in Huntington’s disease// PLoS One. - 2006. -№1.
33. Beste, C., Saft, C., Andrich, J. et al. Stimulus-response compatibility in Huntington's disease: a cognitive-neurophysiological analysis// J Neurophysiol. - 2008. - №99(3). -P.1213-23.
34. Beste, C., Saft, C., Yordanova, J. et al. Functional compensation or pathology in cortico-subcortical interactions in preclinical Huntington's disease?// Neuropsychologia. - 2007. - №45(13). - P.2922-30.
35. Beste, C., Willemssen, R., Saft, C., Falkenstein, M. Response inhibition subprocesses and dopaminergic pathways: basal ganglia disease effects// Neuropsychologia. - 2010. - №48(2). - P.366-73.
36. Blekher, Т., Johnson, S.A., Marshall, J. et al. Saccades in presymptomatic and early stages of Huntington disease// Neurology. - 2006. - №67(3). -P.394-9.
37. Bohanna, I., Georgiou-Karistianis, N., Hannan, A. et al. Magnetic resonance imaging as an approach towards identifying neuropathological biomarkers for Huntington's disease// Brain research reviews. - 2008. - № 58. - P. 209-225.
38. Borri, G. Huntington chorea: perspective changes in presymptomatic diagnosis (updating synthetic review)// Riv Neurol. - 1989. - №59(6). -P.223-8.
39. Burgunder, J.M., Guttman, М., Perlman, S. et al. An International Survey-based Algorithm for the Pharmacologic Treatment of Chorea in Huntington’s Disease// PLoS Curr. - 2011. - № 3: RRN1260.
40. Chen, K.C., Lee, I.H., Yang, Y.K .et al. P300 waveform and dopamine transporter availability: a controlled EEG and SPECT study in medication-naive patients with schizophrenia and a meta-analysis// Psychol Med. - 2013. -№15. - P.1-12.
41. de Tommaso, М., Sciruicchio, V., Specchio, N. et al. Early modifications of auditory event-related potentials in carriers of the Huntington's disease gene// Acta Neurol Belg. - 2003. - №103(4). -P. 192-8.
42. Dogan, I., Eickhoff, S.B., Schulz, J.B. et al. Consistent neurodegeneration and its association with clinical progression in Huntington's disease: a coordinate-based meta-analysis// Neurodegener Dis. - 2013. - №12(1). - P.23-35.
43. Dogan, I., Safi, C., Mirzazade, S. et al. Neural correlates of impaired emotion processing in manifest Huntington's disease// Soc Cogn Affect Neurosci. - 2013. - №17.
44. Douaud, G., Gaura, V., Ribeiro, M.J.et al. Distribution of grey matter atrophy in Huntington's disease patients: a combined ROI-based and voxel-based morphometric study//Neuroimage.- 2006. - №32(4). -P.1562-75.
45. Draganski, B., Bhatia, K.P. Brain structure in movement disorders: a neuroimaging perspective// Current Opinion in Neurology. - 2010. - № 23. - P.413-419.
46. Duyao, М., Ambrose, C., Myers, R. et al. Trinucleotide repeat length instability and age of onset in Huntington's disease// Nat Genet. - 1993. - №4. - P.387-392.
47. Dwyer, M.G., Bergsland, N., Zivadinov, R. Improved longitudinal gray and white matter atrophy assessment via application of a 4-dimensional hidden Markov random field model// Neuroimage. - 2013. - №(13). - P.1208-1.
48. Esmaeilzadeh, М., Ciarmiello, A., Squitieri, F. Seeking Brain Biomarkers for Preventive Therapy in Huntington Disease// CNS Neurosci Ther. - 2010.- №11. - P.35-38.
49. Fox, N.C., Black, R.S., Gilman, S. et al. Effects of Abeta immunization (AN1792) on MRI measures of cerebral volume in Alzheimer disease// Neurology 2005. - №64. - P.1563-1572.
50. Franciosi, S., Shim, Y., Lau, M. et al. A systematic review and meta-analysis of clinical variables used in Huntington disease research// Mov Disord. - 2013. - №28(14).-P.1987-94.
51. Frank, S. Treatment of Huntington's Disease// Neurotherapeutics. - 2014. - №11(1). -P.153-60.
52. Freeborough, P.A., Fox, N.C. The boundary shift integral: an accurate and robust measure of cerebral volume changes from registered repeat MRI// IEEE Trans Med Imaging. - 1997. - №16(5). -P.623-9.
53. Gavazzi, С., Nave, R.D., Petralli, R. et al. Combining functional and structural brain magnetic resonance imaging in Huntington disease// J Comput Assist Tomogr. - 2007. -№31.-P. 574-580.
54. Gomez-Anson , B., Alegret, М., Munoz, E. et al. Prefrontal cortex volume reduction on MRI in preclinical Huntington's disease relates to visuomotor performance and CAG number //Parkinsonism Relat Disord.- 2009. - №15(3). - P.213-9.
55. Grove,s М., van Duijn, E., Anderson, K. et al. An International Survey-based Algorithm for the Pharmacologic Treatment of Irritability in Huntington's Disease// PLoS Curr. -2011. - №3: RRN1259.
56. Gusella, J.F., Wexler, N.S., Conneally, P.M. et al. A polymorphic DNA marker genetically linked to HD// Nature. - 1983. -№306. -P.234—8.
57. Hart, E.P, Dumas, E.M., Reijntjes, R.H. et al. Deficient sustained attention to response task and P300 characteristics in early Huntington's disease// J Neurol. -
2012. -№259(6). -P.l 191-8.
58. Hart, E.P., Dumas, E.M., van Zwet, E.W. et al. Longitudinal pilot-study of Sustained attention to response task and P300 in manifest and pre-manifest Huntington's disease// J Neuropsychol. - 2013. - P. 120-31.
59. Henley, S., Frost, C., MacManus, D.G. et al. Increased rate of whole-brain atrophy over 6 months in early Huntigton’s disease// Neurology. —2006. -№ 67(4). -P.694-6.
60. Henley, S., Ridgway, G.R., Scahill, R.I. et al. Pitfalls in the Use of Voxel-Based Morphometry as a Biomarker: Examples from Huntington Disease// AJNR Am J Neuroradiol. - 2010. - №31. - P.711-19.
61. Henley, S., Wild, E., Hobbs, N. et al. Relationship between CAG repeat length and brain volume in premanifest and early Huntigton’s disease// J Neurol. - 2009. - № 256.-P. 203-212.
62. Henley, S., Wild, E., Hobbs, N. et al. Whole-brain atrophy as a measure of progression in premanifest and early Huntington's disease// Mov Disord. — 2009. - №24(6). - P.932-6.
63. Henley, S.М., Wild, E.J., Hobbs, N.Z. et al. Defective emotion recognition in early HD is neuropsychologically and anatomically generic// Neuropsychologia. -2008. - №46(8). - P.2152-60.
64. Hobbs, N.Z., Barnes, J., Frost, C. et al. Onset and Progression of Pathologic Atrophy in Huntington Disease: A Longitudinal MR Imaging Study// AJNR . -
2010. - P.1036-1041.
65. Hobbs, N.Z., Cole, J.H., Farmer, R.E. et al. Evaluation of multi-modal, multi-site neuroimaging measures in Huntington's disease: Baseline results from the PADDINGTON study //Neuroimage Clin. - 2012. -№2. -P.204-11.
66. Homberg, V., Hefter, H., Granseyer, G. et al. Event-related potentials in patients with Huntington's disease and relatives at risk in relation to detailed psychometry// Electroencephalogr Clin Neurophysiol. - 1986. - №63(6). - P.552-69.
67. Hoppstadter, М., King, A.V., Frolich, L. et al. A combined electrophysiological and morphological examination of episodic memory declinein amnestic mild cognitive impairment// Frontiers in Aging Neuroscience. - 2013. - P. 1-12.
68. Hu, Y., Chopra, V., Chopra, R. et al. Transcriptional modulator H2A histone family, member Y (H2AFY) marks Huntington disease activity in man and mouse// Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - №108(41). - P. 17141-6.
69. Huntington Study Group. Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency// Mov Disord. - 1996. -№11(2). -P.136-42.
70. Illarioshkin, S.N., Igarashi, S., Onodera, O. et al. Trinucleotide repeat length and rate of progression in Huntington's disease// Ann Neurol. - 1994. -№36.- P.630—5.
71. Illarioshkin, S.N., Ivanova-Smolenskaia, I.A., Markova, E.D. A new mechanism of mutation in man: expansion of trinucleotide repeats// Genetika. - 1995. - №31(11). -P. 1478-89.
72. Ille, R., Schafer, A., Scharmiiller, W. et al. Emotion recognition and experience in Huntington disease: a voxel-based morphometry study// J Psychiatry Neurosci. -
2011. -№36(6). -P.26-31.
73. Ivanova-Smolenskaia, I.A., Ovchinnikov, I.V., Illarioshkin, S.N. et al. Molecular genetic testing in the diagnosis of sporadic cases of Huntington's chorea// Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. - 1998. - №98(3). -P. 19-22.
74. Ivanova-Smolenskaia, I.A., Vereshchagin, N.V., Illarioshkin, S.N. et al. Triplet expansion analysis - a new molecular genetic method for studying the mechanism of mutations in neurogenetics (exemplified by Huntington chorea)// Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. - 1995. -№95(1). - P.52-7.
75. Jech, R., Klempir, J., Vymazal, J.et al. Variation of selective gray and white matter atrophy in Huntington’s disease// Mov Disord. - 2007. -№22(12). -P:1783-9.
76. Jurgens, C.K., van de Wiel, L., van Es, A.C. et al. Basal ganglia volume and clinical correlates in 'preclinical' Huntington's disease// J Neurol. - 2008. - №255(11). - P.1785-91.
77. Jurgens, C.K., van der Hiele, K., Reijntjes, R.H.et al. Basal ganglia volume is strongly related to P3 event-related potential in premanifest Huntington's disease// Eur J Neurol. - 2011 .-№ 18(8). -P. 1105-8.
78. Kassubek, J., Pinkhardt, E.H., Dietmaier, A.et al. Fully Automated Atlas-Based MR Imaging Volumetry in Huntington Disease, Compared with Manual Volumetry// AJNR. -2011. -P. 1328-1332.
79. Kassubek, J., Juengling, F. D., Kioschies, T. et al. Topography of cerebral atrophy in early Huntington’s disease: a voxel based morphometric MRI study// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2004. -№75. -P.213-220.
80. Kassubek, J., Juengling, F., Ecker, D., Landwehrmeyer, B. Thalamic atrophy in Huntington’s disease Со-varies with cognitive performance: a morphometric MRI analysis//Cerebral Cortex. - 2005. - № 15. - P.846-853.
81. Keryer, G., Pineda, J.R., Liot, G. et al. Ciliogenesis is regulated by a huntingtin- HAP1-PCM1 pathway and is altered in Huntington disease// The Journal of Clinical Investigation. - 2011. -№11. -P.4372-4383.
82. Kipps, C.M., Duggins, A.J., McCusker, E.A. et al. Disgust and happiness recognition correlate with anteroventral insula and amygdala volume respectively in preclinical Huntington's disease// J Cogn Neurosci. - 2007. - №19(7). -P.1206-17.
83. Kloppel, S., Chu, C., Tan, G. C. et al. Automatic detection of preclinical neurodegeneration// Neurology. - 2009. -№72. -P.426-431.
84. Kloppel, S., Henley, S., Hobbs, N.Z. et al. Magnetic resonance imaging of Huntington's disease: preparing for clinical trials// Neuroscience. - 2009. - № 164(1).-P. 205-219.
85. Lahiri, N., Tabrizi, S,J., Kennard, C. et al. POMD07 Quantitative assessment of biological and clinical manifestations of Huntington's disease before and after diagnosis—the TRACK-HD study//J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2010. - №81(11). -P.59 -62.
86. Lambrecqa, V., Langboura, N., Guehla, D. et al. Evolution of brain gray matter loss in Huntington’s disease: a meta-analysis// European Journal of Neurology. - 2013. - №20.-P. 315-321.
87. Leoni, V., Mariotti, C., Tabrizi ,S. et al. Plasma 24S-hydroxycholesterol and caudate MRI inpre-manifest and early Huntington’s disease// Brain. — 2008. - №131. — P.2851-2859.
88. Lesko, L.J., Atkinson, A.J. Use of biomarkers and surrogate endpoints in drug development and regulatory decision making: criteria, validation, strategies// Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2001. -№41. - P.347-66.
89. Loy, C.T., McCusker, E.A. Is a Motor Criterion Essential for the Diagnosis of Clinical Huntington Disease? //PLoS Curr. - 2013. -№ 5.
90. Maldjian, J.A., Laurienti, P.J., Kraft, R.A., Burdette, J.H. An automated method for neuroanatomic and cytoarchitectonic atlas-based interrogation of fMRI data sets// Neuroimage. -2003. -№19(3). -P.1233-9.
91. Moscovitch-Lopatin, M, Goodman, R.E., Eberly, S. et al. HTRF analysis of soluble huntingtin in PHAROS PBMCs// Neurology. - 2013. -№81(13). -P.l 134-40.
92. Moscovitch-Lopatin, М., Weiss, A., Rosas, H.D. et al. Optimization of an HTRF Assay for the Detection of Soluble Mutant Huntingtin in Human Buffy Coats: A Potential Biomarker in Blood for Huntington Disease// PLoS Curr. - 2010. - №2.
93. Miihlau, М., Winkelmann, J., Rujescu, D.et al. Variation within the Huntington's disease gene influences normal brain structure// PLoS One. - 2012. -№7(1) - e29809.
94. Muhlau, М., Gaser, C., Wohlschager, A. et al. Striatal atrophy in Huntington's disease is leftward biased. In: World Congress on Huntington's disease. - Dresden,
2007. - 120 p.
95. Miinte, T.F., Ridao-Alonso, M.E., Preinfalk, J. et al. An electrophysiological analysis of altered cognitive functions in Huntington disease// Arch Neurol. — 1997. - №54(9). - P.1089-98.
96. Nguyen, L., Bradshow, J.L., Stout, J.C. et al. Electrophysiological measures as potential biomarker in Huntington's disease: Review and future directions// Brain research reviews. - 2010. - № 64. - P. 178-194.
97. Nopoulos, P.C., Aylward, E.H., Ross, R., the PREDICT-HD Investigators Coordinators of the Huntington Study Group (HSG). Cerebral cortex structure in prodromal Huntington disease// Neurobiol Dis. - 2010. - №40(3). - P.544-554.
98. Orth, М., Handley, O.J., Schwenke, C. et al. Observing Huntington's Disease: the European Huntington's Disease Network's REGISTRY// PLoS Curr. - 2010. -№2. - RRN1184.
99. Paulsen, J.S., Nopoulos, P.C., Aylward, E.H. et al. the PREDICT-HD Investigators Coordinators of the Huntington Study Group (HSG). Striatal and white matter predictors of estimated diagnosis for Huntington disease// Brain Res Bull. - 2010. - №82(3-4).-P.201-7.
100. Paulsen, J.S., Wang, C., Duff, K. et al. Challenges assessing clinical endpoints in early Huntington disease //Mov Disord. - 2010. -№25(15). - P.2595-603.
101. Paulsen, J.S., Hayden, М., Stout, J.C. et al. Preparing for preventive clinical trials: the Predict-HD study //Arch Neurol. - 2006. -№ 63. - P.883-890.
102. Paulsen, J.S., Langbehn, D.R., Stout, J.C., Aylward, E. et al. Detection of Huntington's disease decades before diagnosis: the Predict-HD study //J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. - № 79(8). - P.874-80.
103. Paulsen, J.S., Zhao, H., Stout ,J.C. et al. Clinical markers of early disease in persons near onset of Huntington's disease //Neurology.- 2001. -№57(4). - P.658-
62.
104. Peinemann, A. et al. Executive dysfunction in early stages of Huntington’s disease is associated with striatal and insular atrophy: a neuropsychological and voxel-based morphometric study// J Neurol Sci. - 2005. - №239. - P.l 1-9.
105. Pell, G.S., Briellmann, R.S., Chan, C.H.et al. Selection of the control group for VBM analysis: influence of covariates, matching and sample size// Neuroimage. -
2008.-№41(4).-P.1324-35.
106. Piira, A., van Walsem, M.R., Mikalsen, G et al. Effects of a One Year Intensive Multidisciplinary Rehabilitation Program for Patients with Huntington's Disease: a Prospective Intervention Study// PLoS Curr. - 2013. - №5.
107. Polich, J., Howard, L., Starr, A. Effects of age on the P300 component of the event-related potential from auditory stimuli: peak definition, variation, and measurement// J Gerontol. - 1985. - №40(6). - P.721-6.
108. Raizada, R.D., Poldrack, R.A. Selective amplification of stimulus differences during categorical processing of speech// Neuron. - 2007. -№ 56(4). - P.726-40.
109. Ranen, N.G., Stine, O.C., Abbott, M.H. et al. Anticipation and instability of IT-15 (CAG)n repeats in parent-offspring pairs with Huntington disease// Am J Hum Genet. - 1995. -№ 57. -P.593-602.
110. Rees, E.M., Scahill, R.I., Hobbs, N.Z. et al. Longitudinal neuroimaging biomarkers in Huntington’s disease// Journal of Huntington’s disease. - 2013.- №2. -P. 21-39.
111. Reiner, A., Dragatsis, I., Dietrich, P. Genetics and neuropathology of Huntington's disease// Int Rev Neurobiol. - 2011. - №98. - P.325-72.
112. Ridgway, G.R., Henley, S., Rohrer, J.D. et al. Ten simple rules for reporting voxel-based morphometry studies// Neuroimage. - 2008. -№40. -P. 1429-1435.
113. Rizk-Jackson, A., Stoffers, D., Sheldon, S. et al. Evaluating imaging biomarkers for neurodegeneration in pre-symptomatic Huntington's disease using machine learning techniques// Neuroimage. - 2010. -№6. - P.35-40.
114. Roos, RA. Huntington’s disease: a clinical review//Orphanet J Rare Dis. — 2010. - №5(1). -P.40.
115. Rosas, H.D., Salat, D.H., Lee, S. et al. Complexity and heterogeneity: what drives the ever changing brain in Huntigton’s disease? //Ann N Y Acad Sci. — 2008. - №1147. - P. 196.
116. Rosas, H.D., Koroshetz, W.J., Chen, Y.I. et al. Evidence for more widespread cerebral pathology in early HD: an MRI-based morphometric analysis//Neurology 2003. -№60. — P.l615—1620.
117. Ross, C.A., Tabrizi, S.J. Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment// Lancet Neurol. - 2011. -№ 10. - P.83-98.
118. Ruocco, H.H., Bonilha, L., Li, L.M., Lopes-Cendes, I. Longitudinal analysis of regional grey matter loss in Huntington disease: effects of the length of the expanded CAG repeat// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. -№79(2). - P. 130-5
119. Rupp, J., Dzemidzic, М., Blekher, T. et al. Comparison of vertical and horizontal saccade measures and their relation to gray matter changes in premanifest andmmanifest Huntington disease//J Neurol. - 2012. - № 259(2). - P. 267-276.
120. Sadowski, R. Evozierte potentiale in klinik und praxis. Eine Einfiihrung in VEP, SEP, AEP, МЕР, РЗОО und PAP// Springer Verlag. - 1993. - P. 283-305.
121. Say, M.J., Jones, R., Scahill, R.I. et al. Visuomotor integration deficits precede clinical onset in Huntington’s disease//Neuropsychologia. - 2011. -№49(2). - P.264-
70.
122. Scahill, R.I., Hobbs, N.Z., Say, M.J.et al. Clinical impairment in premanifest and early Huntington's disease is associated with regionally specific atrophy// Hum Brain Mapp. -2013. - №34(3). - P.519-29.
123. Scarpazza, C., Sartori, G., De Simone, M.S., Mechelli, A. When the single matters more than the group: very high false positive rates in single case Voxel Based Morphometry //Neuroimage. - 2013. -№70. - P.175-88.
124. Schapira A.H.V., Lang E.T.A., Fahn S. Blue books of Neurology// Movement Disorders 4. -2010. - №34. - P. 1-684.
125. Shen, S., Sterr, A. Is DARTEL-based voxel-based morphometry affected by width of smoothing kernel and group size? A study using simulated atrophy// J Magn Reson Imaging. -2013. - №37(6). -P.1468-75.
126. Silver, М., Montana, G., Nichols, T.E. False positives in neuroimaging genetics using voxel-based morphometry data// Neuroimage.- 2011. - №54(2). -P.992- 1000.
127. Soneson, C., Fontes, М., Zhou, Y.et al. The Huntington Study Group PREDICT- HD investigators. Early changes in the hypothalamic region in prodromal Huntington disease revealed by MRI analysis//Neurobiol Dis. - 2010. - №40(3). - P.531-543.
128. Southwell, A.L., Patterson, P.H. Gene therapy in mouse models of huntington disease// Neuroscientist. - 2011. -№17(2). - P. 153-62.
129. Squitieri, F., Cannella, М., Simonelli, M. et al. Distinct brain volume changes correlating with clinical stage, disease progression rate, mutation size, and age at onset prediction as early biomarkers of brain atrophy in Huntington’s disease// CNS Neurosci Ther. -2009. -№15(1). -P.l-11.
130. Squitieri, F., Landwehrmeyer, B., Reilmann, R. et al. One-year safety and tolerability profile of pridopidine in patients with Huntington disease//Neurology. - 2013. - №80(12). - P.1086-94.
131. Stine, O.C., Pleasant, N., Franz, M.L. et al. Correlation between the onset age of Huntington's disease and length of the trinucleotide repeat in IT-15// Hum Mol Genet. - 1993. -№2. - P.1547-1549.
132. Stoffers, D., Sheldon, S., Kuperman, J.M. et al. Contrasting gray and white matter changes in preclinical Huntington disease// Neurology.- 2010. -№74. - P. 1208- 1216.
133. Tabrizi, S.J., Reilmann, R., Roos, R.A. et al. Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data//Lancet Neurol.- 2012. -№1. -P.42-53.
134. Tabrizi, S.J., Scahill, R.I., Durr, A. et al. Biological and clinical changes in premanifest and early stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: the 12- month longitudinal analysis// Lancet Neurol. - 2011. -№1. - P.31-42.
135. Tabrizi, S.J., Langbehn, D.R., Leavitt, B.R. et all TRACK-HD investigators. Biological and clinical manifestations of Huntington's disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data// Lancet Neurol. -
2009. -№8(9). -P.791-801.
136. Tabrizi, S.J., Scahill, R.I., Owen, G. et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data// Lancet Neurol. -
2013.-№12(7).-P.637-49.
137. Thieben, M.J., Duggins, A.J., Good, C.D. et al. The distribution of structural neuropathology in pre-clinical Huntington's disease// Brain. - 2002. - № 8. -P. 1815-
28.
138. Timman, R., Bonke, B., Stijnen, Т., Tibben, A., Maat-Kievit, A. Estimating decreased risks for Huntington disease without a test// Eur J Epidemiol. — 2008. - №23(4). -P.281-7.
139. Tzourio-Mazoyer, N., Landeau, B., Papathanassiou, D. Automated Anatomical Labeling of Activations in SPM Using a Macroscopic Anatomical Parcellation of the MNIMRI Single-Subject Brain //Neuroimage. - 2002. - №15. - P. 273-289.
140. van den Bogaard, S., Dumas, E., van der Grond, J., van Buchem, М., Roos, R. MRI biomarkers in Huntington's disease //Front Biosci (Elite Ed). - 2012. -№4. - P.1910-25.
141. van der Hiele, K., Jurgens, C.K., Vein, A.A. et al. Memory activation reveals abnormal EEG in preclinical Huntington's disease// Mov Disord. - 2007. - №22(5). -P.690-5.
142. Vandenberge, W., Demaerel, P., Dom, R., Maes, F. Diffiision-weight versus volumetric imaging of striatum in early symptomatic Huntington disease// J Neurol. -2009.-№256.-P. 109-114.
143. Videnovic, A. Treatment of huntington disease// Curr Treat Options Neurol. -
2013. - №4.-P.424-38.
144. Walker, R. The Differential Diagnosis of Chorea. / Walker Ruth. - Oxford University Press, Inc. - 2011. - 452 p.
145. Wetter, S., Peavy, G., Jacobson, M. et al. Olfactory and auditory event-related potentials in Huntington's disease// Neuropsychology. - 2005. -№19(4). -P.428-36.
146. Whitwell, J. Voxel-Based Morphometry: An Automated Technique for Assessing Structural Changes in the Brain// The Journal of Neuroscience. - 2009. -№29(31). - P.9661-9664.
147. Whitwell, J., Josephs, K. Voxel-based morphometry and its application to movement disorders// Parkinsonizm and related Disorders. - 2007. -№13. -P.406- 416.
148. Wild, E.J., Henley, S.M., Hobbs, N.Z. et al. Rate and acceleration of whole-brain atrophy in premanifest and early Huntington's disease //Mov Disord. - 2010. - №25(7). - P.888-95.
149. Witjes-Ane, M.N., Mertens, B., van Vugt, J.P., Bachoud-Levi, A.C., van Ommen, G.J., Roos, RA. Longitudinal evaluation of "presymptomatic" carriers of Huntington's disease//J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 2007. -№19(3). -P.310-7.
150. Wolf, R.C., Thomann, P.A., Thomann, A.K. et al. Brain structure in preclinical Huntington's disease: a multi-method approach//Neurodegener Dis. - 2013. - №12(1). -P.13-22.
151. Wolf, R.C., Vasic, N., Schonfeldt-Lecuona, C. et al. Cortical dysfunction in patients with Huntington's disease during working memory performance// Hum Brain Mapp. - 2009. - №30(1). -P.327-39.