РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ КОМБІНОВАНОГО СТОМАТОЛОГІЧНОГО ГЕЛЮ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

РОЛІК СВІТЛАНА МИКОЛАЇВНА

УДК: 615.454.122: 615.322: 615.262.1: 615.014.22: 616.31

РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА
ДОСЛІДЖЕННЯ КОМБІНОВАНОГО
СТОМАТОЛОГІЧНОГО ГЕЛЮ

15.00.01 технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ

на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник :

доктор фармацевтичних наук, професор,

Пімінов Олександр Фомич

Харків-2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.

5

ВСТУП .

6

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ АСПЕКТИ СТВОРЕННЯ СТОМАТОЛОГІЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

12

1.1. Характеристика, класифікація, етіопатогенез та сучасні методи лікування захворювань пародонту

12

1.2. Аналіз ринку лікарських засобів для місцевого лікування захворювань пародонту

26

1.3. Перспективність застосування у стоматологічній практиці софори японської та нестероїдних протизапальних засобів

34

1.4. Переваги створення стоматологічних препаратів на гелевих основах

41

ВИСНОВКИ .

44

РОЗДІЛ 2. ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ ..

45

2.1. Вибір загальної методології досліджень ........

45

2.2. Об’єкти досліджень ..

47

2.2.1. Характеристика діючих речовин ..

47

2.2.2. Характеристика допоміжних речовин .

50

2.3. Методи досліджень ..

54

2.3.1. Фізико-хімічні методи досліджень ..

54

2.3.2. Фармако-технологічні методи досліджень .

61

2.3.3. Біофармацевтичні методи досліджень ........

62

2.3.4. Біологічні методи досліджень ..

62

ВИСНОВКИ .

65

РОЗДІЛ 3. РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ стоматологічного гелю з настойкою софори японської ТА НІМЕСУЛІДОМ ..

66

3.1. Експериментальне обґрунтування вибору основи стоматологічного гелю з настойкою софори японської та німесулідом ...

66

3.1.1. Вибір носія за результатами дослідження структурно-механічних властивостей основ ...

69

3.1.2. Біофармацевтична оцінка носія стоматологічного гелю ...

71

3.1.3. Вибір носія на підставі мікробіологічних досліджень.......

73

3.2. Теоретичне та експериментальне обґрунтування концентрації діючих та допоміжних речовин гелю ......

74

3.2.1. Обґрунтування концентрацій карбополу та нейтралізатора .

74

3.2.2. Вибір оптимальної концентрації настойки софори японської в гелі ..

78

3.2.3. Обґрунтування способу введення німесуліду до складу гелю .

82

3.2.4. Вибір оптимальної концентрації німесуліду в складі гелю ..

87

3.3. Дослідження впливу діючих речовин на фізико-хімічні властивості та антимікробну активність стоматологічного гелю ........

90

3.4. Дослідження ефективності антимікробної консервуючої дії гелю .

95

3.5. Розробка технології стоматологічного гелю з настойкою софори японської та німесулідом

98

3.5.1. Розробка технології гелю в умовах аптеки .

99

3.5.2. Розробка технології виробництва гелю в промислових умовах

102

ВИСНОВКИ .

110

РОЗДІЛ 4. РОЗРОБКА МЕТОДИК АНАЛІЗУ СТОМАТОЛОГІЧНОГО ГЕЛЮ З НАСТОЙКОЮ СОФОРИ ЯПОНСЬКОЇ ТА НІМЕСУЛІДОМ. ВИВЧЕННЯ СТАБІЛЬНОСТІ В ПРОЦЕСІ ЗБЕРІГАННЯ

111

4.1. Розробка методик аналізу стоматологічного гелю з настойкою софори японської та німесулідом ..

111

4.1.1. Розробка методик ідентифікації діючих речовин гелю .

114

4.1.2. Розробка методик кількісного аналізу .

117

4.2. Вивчення стабільності гелю в процесі зберігання ........

122

ВИСНОВКИ .

128

РОЗДІЛ 5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ СТОМАТОЛОГІЧНОГО ГЕЛЮ З НАСТОЙКОЮ СОФОРИ ЯПОНСЬКОЇ ТА НІМЕСУЛІДОМ ..............

129

5.1. Вивчення гострої токсичності та місцевоподразнювальної дії стоматологічного гелю Сонідент” .

129

5.2. Вивчення протизапальної активності гелю ...

131

5.2.1. Обґрунтування доцільності введення НПЗЗ до складу стоматологічного гелю ...

131

5.2.2. Вивчення протизапальної активності на зимозановій моделі запалення ...........

135

5.3. Дослідження антимікробної активності стоматологічного гелю з настойкою софори японської та німесулідом ...

136

5.4. Вивчення ранозагоювальної та репаративної активності препарату Сонідент”

140

ВИСНОВКИ .

143

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ ........

145

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ...

147

ДОДАТКИ ........

178

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД аналітична нормативна документація
БАР біологічно активні речовини
ГНР гідрофільний неводний розчинник
НПЗЗ нестероїдний протизапальний засіб
НСЯ настойка софори японської
ДФУ Державна Фармакопея України
ЄФ Європейська Фармакопея
КУО колонієутворююча одиниця
М молярність
М.м. відносна молекулярна маса
МЛЗ м’які лікарські засоби
МОЗ України Міністерство охорони здоров’я України
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПАР поверхнево-активна речовина
ПЕО поліетиленоксид
ПГ - пропіленгліколь
РСЗ робочий стандартний зразок
СОПР слизова оболонка порожнини рота
ТШХ тонкошарова хроматографія
ЦОГ - циклооксигеназа

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема патології пародонту та слизової оболонки порожнини рота останнім часом набуває особу актуальність у зв’язку з неухильним ростом захворюваності. За даними Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я, хвороби пародонту широко розповсюджені серед населення всієї земної кулі. Ранні прояви цієї патології реєструються у пацієнтів віком від 10 до 20 років, причому 80% дітей страждають на гінгівіт [1]. Виражені деструктивні зміни пародонту із залученням у процес кісткової тканини найбільш часто виявляються серед населення після 40 років [2].
Незважаючи на існуючі заходи та засоби для терапії захворювань тканин пародонту, на сьогодні, на жаль, немає оптимальних методів впливу на механізм розвитку і всі ланки патогенезу цього запалення. Роль пускового механізму в розвитку запальних процесів пародонту відіграють мікроорганізми (в основному, стафілококи й стрептококи) та їх токсини, які у поєднанні з іншими місцевими факторами індукують зміни мікроциркуляції, імунологічної реактивності, трофіки ясен та сприяють деструкції пародонту. Розповсюдженість захворювань пародонту, їх хронізація, труднощі у досягненні позитивних результатів консервативного і хірургічного лікування, з’явлення резистентних форм мікроорганізмів потребує створення нових лікарських препаратів для місцевого лікування пародонту та слизової оболонки порожнини рота (СОПР).
Істотним недоліком існуючих лікарських засобів є короткочасна дія препаратів в умовах закритої порожнини зуба. Саме тому перспективні лікарські засоби пролонгованої дії, які забезпечують локальне та рівномірне вивільнення діючої речовини з лікарської форми, створюючи їх високу терапевтичну концентрацію в місцях використання без значного підвищення рівня лікарської речовини в системній циркуляції. Цим вимогам відповідають лікарські плівки та гелі, пролонгація дії яких досягається іммобілізацією діючих речовин на різноманітних полімерних носіях.
На підставі вищевикладеного, розробка складу та технології вітчизняного лікарського препарату комплексної дії у вигляді комбінованого гелю для місцевої терапії запальних захворювань пародонту з антимікробною, протизапальною, репаративною, ранозагоювальною дію є своєчасною та актуальною.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до планів науководослідних робіт Національного фармацевтичного університету Хімічний синтез і аналіз біологічно-активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (номер державної реєстрації 0103U000475), Фармакогностичне вивчення біологічно-активних речовин, створення лікарських засобів рослинного походження” (номер державної реєстрації 0103U000476) та проблемної комісії Фармація” МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою наших досліджень є розробка теоретично та експериментально обґрунтованого складу, технології та методик контролю якості м’якої лікарської форми у вигляді стоматологічного гелю з настойкою софори японської (НСЯ) та німесулідом для профілактики та лікування запальних захворювань пародонту.
Для досягнення поставленої мети потрібно було вирішити наступні завдання:
þ проаналізувати та узагальнити літературні дані з питань етіопатогенезу, сучасних методів профілактики та лікування запальних захворювань пародонту і слизової оболонки порожнини рота, визначити асортимент лікарських препаратів для терапії запальних захворювань пародонту на вітчизняному фармацевтичному ринку;
þ оцінити перспективи застосування біологічно-активних речовин софори японської та німесуліду для створення стоматологічного лікарського засобу;
þ теоретично та експериментально обґрунтувати склад лікарського препарату у формі гелю;
þ провести фізико-хімічні, технологічні, мікробіологічні та біологічні дослідження з метою обґрунтування складу м’якої лікарської форми у вигляді гелю з біологічно активною субстанцією рослинного походження НСЯ та синтетичної речовиною німесулідом;
þ розробити раціональну технологію виготовлення гелю з НСЯ та німесулідом у промислових та аптечних умовах;
þ вивчити фізико-хімічні властивості та встановити основні показники якості розробленого стоматологічного гелю; розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД) на лікарський препарат;
þ проаналізувати дані біологічних досліджень з вивчення специфічної активності комбінованого стоматологічного гелю з НСЯ та німесулідом;
þ розробити проект технологічного промислового регламенту (ТПР) для стоматологічного гелю під умовною назвою Сонідент”.
Об’єкт дослідження препарат Сонідент” у вигляді гелю для застосування у стоматологічній практиці, НСЯ, німесулід, гелеві основи.
Предмет дослідження розробка науково обґрунтованого складу і технології комбінованого гелю для застосування в комплексній терапії запальних захворювань пародонту і слизової оболонки порожнини рота на основі біологічно активної субстанції рослинного походження НСЯ та синтетичної речовини німесуліду. Вивчення його фізико-хімічних, біофармацевтичних, біологічних та фармако-технологічних властивостей; розробка проекту АНД та обґрунтування критеріїв якості та стабільності препарату; розробка проекту ТПР та апробація його в промислових умовах.
Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі задач застосовувались наступні загальноприйняті методи досліджень: органолептичні, фармако-технологічні (визначення розміру часток німесуліду), фізико-хімічні (потенціометричне визначення рН, осмотичної активності, структурно-механічних характеристик тощо), біофармацевтичні, мікробіологічні (метод дифузії в агар, мікробіологічна чистота), біологічні (визначення оптимальних концентрацій діючих речовин, вивчення специфічної активності та нешкідливості розроблених експериментальних зразків) та методи математичної статистики (обробка експериментально отриманих результатів).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично та на підставі проведених фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних, мікробіологічних і фармакологічних комплексних досліджень обґрунтовано склад та технологію комбінованого лікарського засобу з вираженою антимікробною, протизапальною, репаративною та ранозагоювальною дією для лікування запальних захворювань СОПР та пародонту.
Запропоновані та опрацьовані методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин, які закладено до проекту АНД. Встановлено фізико-хімічні властивості розробленого препарату, визначено оптимальні умови та стабільність у процесі зберігання. Досліджено взаємний вплив діючих і допоміжних речовин на реологічні, технологічні та мікробіологічні характеристики гелю.
Біологічними дослідженнями доведено специфічну активність (високу протизапальну, антимікробну, ранозагоювальну та репаративну дію) та токсикологічну безпечність запропонованого лікарського засобу.
Наукова новизна підтверджена позитивним рішенням про видачу деклараційного патенту на винахід (№ а 200813249 від 17.11.2008 р.) та корисну модель (№ u 200813250 від 17.11.2008 р.).
Практичне значення одержаних результатів. Створено та запропоновано для практичної медицини новий оригінальний вітчизняний стоматологічний лікарський засіб у вигляді гелю.
За результатами проведених досліджень видано інформаційний лист Технологія виготовлення в умовах аптек стоматологічного гелю з настойкою софори японської та німесулідом” та апробовано технологію препарату в умовах аптек м.Харкова, м.Донецька, м.Дніпропетровська (акти впровадження від 05.03.2009 р., 13.03.2009 р. та 20.03.2009 р. відповідно).
Розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво гелю Сонідент”, технологію якого апробовано в умовах ВАТ ХФЗ Червона зірка” та ТОВ ФК Здоров’я” (акти впровадження від 11.12.2008 р. та 24.12.2008 р. відповідно). Розроблено проект АНД на гель стоматологічний під умовною назвою Сонідент”, який відображає методики контролю якості препарату.
Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Д.Галицького (акт впровадження від 27.04.2009 р.), кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 05.06.2009 р.), кафедри загальної та клінічної фармації Дніпропетровської державної медичної академії (акт впровадження від 01.04.2009 р.), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім.І.Я.Горбачевського (акт впровадження від 05.04.2006 р.), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 28.05.2009 р.), кафедри фармакогнозії, технології ліків ї медичної ботаніки Донецького національного медичного університету ім.М.Горького (акт впровадження від 06.04.2009 р.).
Особистий внесок здобувача. У комплексі досліджень з метою розробки складу та технології нового лікарського засобу для фармакотерапії запальних захворювань пародонту особисто здобувачем:
þ проаналізовано та узагальнено дані стосовно етіології, патогенезу та сучасних методик профілактики та лікування запальних захворювань пародонту і слизової оболонки порожнини рота, проведено аналіз ринку лікарських засобів, які застосовуються для терапії запальних захворювань пародонту;
þ оцінені перспективи застосування софори японської та німесуліду для створення стоматологічного лікарського засобу;
þ теоретично обґрунтовано та експериментально розроблено склад та технологію нового лікарського засобу Сонідент” на основі НСЯ та німесуліду;
þ відпрацьовано методики контролю якості стоматологічного гелю з НСЯ та німесулідом, що ввійшли до проекту АНД;
þ вивчено стабільність розробленого препарату під час зберігання;
þ розроблено проект технологічного регламенту на виробництво препарату та апробовано його в промислових умовах;
þ за участю здобувача проведено біологічні дослідження з вивчення специфічної активності та безпечності препарату;
þ статистично оброблені та проаналізовані одержані результати експериментальних досліджень.
Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях зі співавторами (О.Ф.Пімінов, С.Ю.Штриголь, І.Л.Дикий, О.А.Шакун, Л.І.Шульга, О.В.Лукієнко, Л.О.Печенізька) вказується за текстом дисертації.
Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні результати з теми дисертаційної роботи викладені на: ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003); науково-практичній конференції з міжнародною участю Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004); науково-практичній конференції з міжнародною участю Організаційно-правові проблеми рецептурного та безрецептурного відпуску лікарських засобів у сучасних умовах” (Харків, 2004); V Всеукраїнській науково-практичній конференції Клінічна фармація в Україні” (Харків, 2004); IV Міжнародній конференції Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы” (Бєларусь, Мінськ, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених Актуальні питання створення нових лікарських засобів” (Харків, 2007); VII Всеукраїнській конференції з міжнародною участю Клінічна фармація в Україні” (Харків, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 робіт, серед яких 6 статей (з них 4 - у фахових наукових виданнях), 7 тез доповідей та інформаційний лист.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично обґрунтовано доцільність розробки вітчизняного комбінованого стоматологічного гелю. На підставі вивчення літературних джерел обрано біологічно активну субстанцію рослинного походження настойку софори японської та синтетичну речовину німесулід.
2. Проаналізовано асортимент лікарських препаратів промислового виробництва для терапії запальних захворювань пародонту. Встановлено, що на фармацевтичному ринку України обмежено представлені вітчизняні м’які лікарські засоби комплексної дії.
3. Обґрунтовано вибір гелю як оптимальної лікарської форми для створення стоматологічного лікарського засобу з настойкою софори японської та німесулідом. В результаті комплексних фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень обґрунтовано наступний склад гелю: настойки софори японської 10,0; німесуліду 0,5; карбополу 1,0; трометамолу 0,6; пропіленгліколю 20,0; води очищеної до 100,0 (одержано позитивний висновок на видачу деклараційного патенту на корисну модель (№ а 2008 13249 від 17.11.2008 р. Фармацевтична композиція у формі гелю для лікування стоматологічних захворювань та корисну модель”) та подано заявку на винахід (№ u 2008 13250 від 17.11.2008 р.).
4. На підставі проведених фармако-технологічних досліджень розроблено та опрацьовано технологію виготовлення гелю, враховуючи послідовність введення діючих та допоміжних речовин. Запропоновано технологічну та апаратурну схеми виробництва. Складено інформаційний лист Технологія виготовлення в умовах аптек стоматологічного гелю з настойкою софори японської та німесулідом” (№2-2009), який затверджено Укрпатентінформ; розроблено технологічну інструкцію та апробовано технологію в аптечних умовах (акти впровадження від 05.03.2009 р., 13.03.2009 р. та 20.03.2009 р.).
5. На підставі проведених досліджень розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво гелю Сонідент” та апробовано його в умовах заводів ВАТ ХФЗ Червона зірка” та ТОВ ФК Здоров’я” (акт апробації від 11.12.2008 р. та 24.12.2008 р. відповідно).
6. Проведено оцінку якості запропонованого препарату згідно з вимогами Державної Фармакопеї України. Розроблено методики ідентифікації та кількісного визначення біологічно активних субстанцій (НСЯ та німесуліду) у стоматологічному гелі, які увійшли до проекту АНД на лікарський препарат, що дозволяє контролювати якість як у процесі виробництва, так і при зберіганні лікарського засобу. Доведено відсутність взаємодії між компонентами гелю за допомогою спектрофотометричного методу.
7. Експериментально доведено стабільність стоматологічного гелю Сонідент” протягом двох років. Встановлено, що препарат є стабільним за наступними показниками: зовнішній вигляд, однорідність, ідентифікація, рН, кількісне визначення, мікробіологічна чистота. Рекомендовано зберігати препарат у прохолодному місці при температурі 8-15оС.
8. Біологічними дослідженнями встановлено протизапальну, антимікробну, репаративну, ранозагоювальну дії м’якого лікарського засобу для застосування у стоматологічній практиці. Вивченням гострої токсичності та місцевоподразнюючої дії доведено нешкідливість стоматологічного гелю.
9. Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду вищих навчальних медичних та фармацевтичних закладів України, що підтверджено відповідними актами впровадження (від 05.04.2006 р., 01.04.2009 р., 06.04.2009 р., 27.04.2009 р., 28.05.2009 р., 05.06.2009 р.).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Герасимович Л.М. Профилактика и лечение гингивита у подростков — воспитанников детских домов / Л.М. Герасимович // Метод. рекомендации. Екатеринбург: УГМА, 2003. — 13 с.
2. Онищенко В.С. Современные стоматологические проблемы / В.С. Онищенко // Медичний всесвіт. 2001. Т.1, № 1. С. 120-122.
3. Безрукова И.В., Классификация агрессивных форм воспалительных заболеваний пародонта / И.В. Безрукова, А.И. Грудянов // Стоматология.- 2002. № 5. С. 45-47.
4. Барер Г.М. Болезни пародонта: клиника, диагностика и лечение / Г.М. Барер, Т.И. Лемецкая М., 1996. 86 с.
5. Данилевский М.Ф. До питання про класифікацію та термінологію захворювань пародонту / М.Ф. Данилевский, А.В. Борисенко // Новини стоматології. 2001. № 1 (26). С. 8-10.
6. Regezi J. Oral pathology / J. Regezi, J. Sciubba Philadelphia, 1993. 613 p.
7. Современные аспекты клинической пародонтологии / Под ред. Л.А.Дмитриевой. М.: МЕДпресс, 2001. 128 с.
8. Заяць Т.І. Профілактика стоматологічних захворювань: Навч. посіб. / Т.І. Заяць, Л.О. Жуковська Львів: «Новий світ-2000», 2008. 322 с.
9. Монастирський В.А. Коагуляційно-трофічна теорія патогенезу пошкоджень пародонта / В.А. Монастирський, В.С. Гриновець // Новини стоматології. 1997. № 4 (13). С. 30-34.
10. Куцевляк В.Ф. Современные представления об этиологии и патогенезе болезней пародонта / В.Ф. Куцевляк // Харьк. мед. журн. 1995. № 3-4. С. 49-52.
11. Грудянов А.И. Пародонтология. Избранные лекции. / А.И. Грудянов М., 1997. 33 с.
12. Зиборов А.С. Удаление зубного налета в профилактике заболеваний пародонта / А.С. Зиборов // Стоматология. 1993. № 2. С. 22-23.
13. Лобко С.С. Профилактика болезней периодонта / С.С. Лобко. Минск, 1995. 30 с.
14. Курякина Н.В. Заболевания пародонта / Н.В. Курякина, Т.Ф. Кутепова М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000. 162 с.
15. Тарасенко Л.М. Стресс и пародонт. / Л.М. Тарасенко, Т.А. Петрушанко Полтава, 1999. 189 с.
16. Carranza F.A. Clinical periodontology / F.A. Carranza, M.N. Newman Philadelphia, 1996. 470 р.
17. Боровский Е.В. Биология полости рта / Е.В. Боровский, В.К. Леонтьев М.: Медицина, 1991. 304 с.
18. Морфология микроорганизмов содержимого зубодесневого кармана в зависимости от тяжести пародонтита / В.В. Хазанова, А.Н. Балашов, В.Ф. Загнат и др. // Стоматология. 1993. ‑ № 3. С. 16-18.
19. Оверман П.Р. Биопленка: новый взгляд на бляшку / П.Р. Оверман // Стоматолог. 2001. ‑ № 3. С. 47-50.
20. Haffajee A.D. Microbial etiological agents of destructive periodontal diseases / A.D. Haffajee, S.S. Socransky Periodontol 2000. 1994. N 5. P. 78-111.
21. Marsh P.D. Dental plaque as a biofilm / P.D. Marsh, D.J. Bradshaw J.Industrial Microbiology. 1995. N 15. P.169-175.
22. Заболевания слизистой оболочки полости рта / под редакцией Лукиных Л.М. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. 363 с.
23. Данилевский Н.Ф. Заболевания пародонта / Н.Ф. Данилевский, А.В. Борисенко К.: Здоровье, 2000. 464 с.
24. Монастирський В.А. Нові погляди на етіологію і патогенез пародонтозу / В.А. Монастирський, В.С. Гриновець // Новини стоматології. 1998. - № 2 (15). С. 57-59.
25. Стан мікробіоценозу порожнини рота та пародонтальних кишень у хворих на хронічний генералізований пародонтит / Г.М.Мельничук, Л.В.Морозова, М.М.Пожарицька, С.С.Мельничук, Т.Д.Павлюк // Вісник стоматології. 1997. - № 3. С. 341-343.
26. Moore W.E.C. The bacteria of periodontal diseases / W.E.C. Moore, L.V.H. Moore // Periodontol 2000. 1994. V. 5. P. 66-77.
27. Клиническая периодонтология: Практ. пособие / А.С. Артюшкевич, Е.К.Трофимова, С.В. Латышева; Под ред. А.С. Артюшкевича. Мн.: Ураджай, 2002. 303 с.
28. Кодола Н.А. Пародонтопатии / Н.А. Кодола, А.П. Прудникова // Стоматолог. 1998. ‑ № 3. С.42-47.
29. Willams D.M. Pathology of Periodontal Disease / D.M. Willams, F.J. Hughes, E.W. Odell, P.M. Farthing Oxford University Press, 1992. 218 p.
30. Хельвич Є. Терапевтическая стоматология: Пер. с нем. / Є. Хельвич, Й. Климек, Т. Аттин. Под ред. проф. А.М.Политун, проф. Н.И.Смоляр. Львов: Гал Дент, 1999. 409 с.
31. Профилактика стоматологических заболеваний / Под ред. проф. Э.М. Кузьминой. Москва, 1997. 136 с.
32. The prevention of oral disease / Ed. J.J.Murray. Oxford University Press, 1996. 280 p.
33. Вишняк Г.Н. Генерализованные заболевания пародонта (пародонтоз, пародонтиты) / Г.Н. Вишняк. Киев, 1999. 216 с.
34. Мащенко І.С.. Погляд на сутність генералізованого пародонти ту / І.С. Мащенко, А.В. Самойленко // Вісник стоматології. 2000. ‑ № 5. С. 205-206.
35. Offenbacher S. Periodontal diseases: pathogenesis / S. Offenbacher // Ann. Periodontol. 1996. Vol. 1, № 1. P. 821-878.
36. Григорьян А.С. Роль и место феномена повреждения в патогенезе заболеваний пародонта / А.С. Григорьян // Стоматология. 1999. ‑ № 1. С. 16-20.
37. Данилевский М.Ф. Захворювання слизової оболонки порожнини рота / М.Ф. Данилевский, О.Ф. Несин, Ж.И. Рахний. К.: Здоров’я, 1998. 405 с.
38. Федоров Ю.А. Новые данные о механизме кровоточивости десен при заболеваниях пародонта / Ю.А. Федоров, В.А. Дрожжина, Н.Н. Петрищев // Вісник стоматології. 1997. № 2. С. 178-183.
39. Грудянов А.И. Пародонтология. Современное состояние вопроса и направления научных разработок / А.И. Грудянов, Л.А. Дмитриева, Ю.М. Максимовский // Стоматология. 1999. № 1. С. 31-33.
40. Иванов В.С. Заболевания пародонта. 4е изд., перераб. и доп. / В.С. Иванов М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 300 с.
41. Mechanism of irrigation effects of gingivitis / E.S. Chaves, K.S.Kornman, M.A. Manwell, A.A. Jones, D.A. Newbold, R.C. Wood // J. Periodontol. 1994. V. 65. P. 1016-1021.
42. Mitchell D. Oxford handbook of clinical dentistry / D. Mitchell, L. Mitchell Oxford University Press, 1999. 804 р.
43. Волик Н.А. Биогенные стимуляторы в лечении воспалительных заболеваний пародонта / Н.А. Волик // Вісник стоматології. 1998. № 2. С. 22-26.
44. Боровский Е.В. Атлас заболеваний слизистой оболочки рта / Е.В. Боровский, М.Ф. Данилевский. М.: Медицина, 1999. 320 с.
45. Заболевания пародонта: Атлас / Н.Ф. Данилевский (ред.), Е.А. Магид, Н.А. Мухин, В.Ю. Миликевич и др. 2е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1999. 328 с.
46. Цепов Л.М. Клиника, диагностика и лечение основных заболеваний пародонта / Л.М. Цепов, А.И. Николаев. Смоленск, 1997. 56 с.
47. Papapanou P.N. Current and future approaches for diagnosis of periodontal diseases / P.N. Papapanou, S.P. Engebretson, I.B. Lamster. NY State Dent J. 1999. P. 32-39.
48. Zambon J.J. The laboratory diagnosis of periodontal infections / J.J. Zambon, V.I. Haraszthy // Periodontol 2000. 1995. V.7. P. 69-82.
49. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Рук. для врачей / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. М.: Универсум Паблишинг, 1997. 500 с.
50. Справочник практического врача / Ю.Е.Вельтищев, Ф.И.Комаров, С.М.Навашин и др.; Под ред.А.И.Воробьева, Сост. В.И.Бородулин. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Баян, 1992. 608 с.
51. Kidd E. Essentials of Dental diseases and its management / E. Kidd, S. Joyston. Oxford University Press, 1997. P. 114-116.
52. Мазур И.П. Влияние гигиены полости рта на состояние тканей пародонта / И.П. Мазур // Современная стоматология. ‑ 1999. № 2. С. 18-26.
53. Улитковский С.Б. Гигиена полости рта первичная профилактика стоматологических заболеваний / С.Б. Улитковский // Новое в стоматологии. 1999. ‑ № 5. С. 3-144.
54. Давтян Л.Л. Гелі як засіб нового покоління в стоматологічній практиці / Л.Л. Давтян // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матер. VI Національного з'їзду фармацевтів України. Х.: Вид-во НФаУ, 2005. С. 208-209.
55. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / Науч.ред. Байчурина А.З. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 528 с.
56. Роговая В.П. Клинико-микробиологическая эффективность иммобилизованного на силард-геле этония в лечении воспалительных заболеваний пародонта / В.П. Роговая, Н.Н. Гаража // Стоматология. 2001. ‑ № 6. С. 18-21.
57. Нетрадиційні методи лікування в стоматології / А.П. Грохольський, М.А. Кодола, В.Г. Бургонський, Ю.Б. Чайковський. К.: Здоров’я, 1995. 376 с.
58. Максимовская Л.Н. Лекарственные средства в стоматологии: Справочник. / Л.Н. Максимовская, П.И. Рощина 2-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 2000. 239 с.
59. Greenstein G. Periodontal response to mechanical non-surgical therapy: a review / G. Greenstein. J.Periodontol. 1992. N 63. P. 118-130.
60. Белоклицкая Г.Ф. Клиническая эффективность препарата "Себидин" при лечении больных с воспалительными заболеваниями пародонта / Г.Ф. Белоклицкая, Е.В. Липовченко, О.В. Бакало // Современная стоматология. 2002. № 1. С. 43-46.
61. Логинова Н.К. Микроциркуляция в тканях пародонта / Н.К. Логинова, Е.К. Кречина // Стоматология. 1999. ‑ № 1. С. 25-28.
62. Грудянов А.И. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях пародонта / А.И. Грудянов, М.В. Ломакова, Н.А. Стариков // Пародонтология. 1998. ‑ №8 (2). С. 6-17.
63. Использование ортофенсодержащей пасты в комплексном лечении заболеваний пародонта / Е.В. Доценко, Л.А. Дмитриева, М.С. Чекмарева, Л.Ф. Федорик // Стоматология. 1990. Т. 69, № 5. С. 24-26.
64. Крылов Ю.Ф. Особенности противовоспалительного действия препаратов, используемых в стоматологии / Ю.Ф. Крылов, Е.В. Зорян, Н.В. Новикова // Стоматология. 1996. Т.74, № 6. С. 58-63.
65. Эффективность применения геля «Коллост» в комбинации с антибактериальными препаратами для лечения пародонтита / Г.М. Барер, В.Н. Царев, О.О. Янушевич, О.В. Соловьева // Пародонтология. 2002. ‑ №3 (24). С. 62-64.
66. Филатова Н.А. Использование препаратов группы макролидов в комплексном лечении заболеваний пародонта. Автореф. дис. канд. мед. наук. / Н.А. Филатова. М., 1997. 21 с.
67. Чумакова Ю.Г. Рациональная антибиотикотерапия в комплексном лечении больных с генерализованным пародонтитом / Ю.Г. Чумакова, С.П. Басова, В.В. Перекрест// Український медичний часопис. 2000. - № 6 (20). С. 69-74.
68. Лечение заболеваний пародонта препаратом Линко-ГАП / Л.А.Дмитриева, В.П.Зуев, Л.В.Звонникова, Н.А.Филатова, А.Н.Алексеева // Пародонтология. 1995. - № 3. С. 25-28.
69. NcGovern J.G. Physical characterization of non-aqueous gels incorporating tetracycline hydrochloride for treatment of periodontitis / J.G. NcGovern, D.S. Jones, S.P. Gorman // J. Pharm. and Pharmacol. 1998. N 6. P. 140.
70. Slots J. Antimicrobial therapy in periodontics / J. Slots, A.I. van Winkelhoff // J.Calif. Dent. Assoc. 1993 (Nov). V. 21. P. 51-56.
71. Глинник А.В. Возможность использования рулида в стоматологической практике / А.В. Глинник, А.Г. Третьякович, В.М. Івашкевич // Стоматолог. 2001. - № 11. С. 16-17.
72. Иванова Ж.В. Эффективность использования мирамистина, иммобилизированного на полисорбе, в комплексном лечении заболеваний пародонта / Ж.В. Иванова // Современная стоматология. 2002. - № 2. С. 45-47.
73. Сравнительная характеристика антибактериальной активности новых антисептиков и перспективы их применения в стоматологической практике / Л.А. Дмитриева, А.Е. Романов, В.Н. Царев, Р.В. Ушаков, А.Т. Карнаухов, О.Н. Белых // Стоматология. — 1997. — № 2. — С. 26-27.
74. Effect of subgingival irrigation with chlorhexidine on the periodontal status of patients with HA-coated integral dental implants / S.E. Lavigne, K.S. Krust Bray, K.B. Williams, W.J. Killoy, F. Theisen // Int. J. Oral. Maxillofac. Implants. 1994. V. 9. P. 156-162.
75. Микробиологическое обоснование применения мирамистина для лечения периодонтита / Е.И.Журочко, Т.Л.Крылова, Н.С.Бабушкина, И.П.Заречная // Вісник стоматології. 1997. № 3. С. 327-328.
76. Effects of subgingival chlorhexidine irrigation on peri-implant maintenance / G. Felo, O. Shibly, S.G. Clancio, F.R. Lauciello, A. Ho. // Am. J. Dent. 1997. V. 10. P. 107-110.
77. Van Winkelhoff A.J. Systemic antibiotic therapy in periodontics / A.J. Van Winkelhoff, T.E. Rams, J. Slots // Periodontol 2000. 1996. V. 10. P. 45-78.
78. Патент № 2075965 РФ, МКИ A61K031/18, 047/10, А61Р1/02. Средство для лечения заболеваний полости рта / А.Г. Чухаджян (Россия). Заявл. 01.07.96. Опубл. 16.04.97. Бюл. изобр. №9, 1997. 8 с.
79. Ушаков Р.В. Современные принципы применения антибактериальных препаратов для лечения воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области / Р.В. Ушаков, В.Н. Царев, В.И. Чувилкин // Стоматология для всех. 1999. - № 4. С. 31-37.
80. Применение антибактериального препарата «Стоматидин» в комплексной терапии основных стоматологических заболеваний / Т.П. Скрипникова, Л.Я. Богашова, Л.М. Хавалкина, А.В. Лобань // Стоматолог. 2002. - № 9. С. 42-44.
81. Bokor M. The effect of hexetidine spray on dental plaque following periodontal surgery / M. Bokor // J. Clin. Periodontal. 1996. N 23 (12). P. 1080-1083.
82. Туранська Л.І. Застосування протимікробних та протипаразитарних плівок при лікуванні стоматологічних захворювань / Л.І. Туранська // Вісник стоматології. 1998. ‑ № 1. С. 117-118.
83. Irrigation with 0,06% chlorhexidine in naturally occurring gingivitis: II. 6-months microbiological observations / M.G. Newman, T.F. Flemmig, S. Nachnani, A. Rodngues, G. Calsma, Y.S. Lee, P. de Camargo, F. Doherty, M.B. Bakdash // J. Periodontol. 1990. V. 61. P. 427-433.
84. Печковский К.Е. Применение пролонгированных антимикробных препаратов в комплексном лечении генерализованного пародонтита / К.Е. Печковский // Лікарська справа. 1997. № 6. С. 120-122.
85. Клинико-микробиологическая оценка эффективности применения "Элюдрила", "Пародиума" и "Эльгидиума" при комплексном лечении пародонтита / В.Н. Царев, Л.А. Дмитриева, Н.А. Мегрелишвили, А.С. Носик и др. // Пародонтология. 2003. № 1 (26). С. 63-68.
86. Бібік С.М. Перспективи використання пролонгованих комбінованих препаратів для лікування запалення пародонту та слизової оболонки / С.М. Бібік // Вісник стоматології. 1997. - № 3. С. 318-319.
87. Goodson J.M. Antimicrobial strategies for treatment of periodontal diseases / J.M. Goodson // Periodontol 2000. 1994. V. 5. P. 142-168.
88. Pallasch T.J. Pharmacokinetic principles of antimicrobial therapy / T.J. Pallasch // Periodontol 2000. 1996. V. 10. P. 5-11.
89. Нестерова О.В. Фитодент, кармолис и другие против пародонта / О.В. Нестерова // Российские аптеки. 2004. - № 7-8. С. 74-75.
90. Зимин В.М. Профессиональный справочник фитотерапевта / В.М. Зимин. С-Пб.: Изд-во "Центр гомеопатии", 2003. 264 с.
91. Гупала Н.Б. Лікувально-профілактичні стоматологічні фітопасти / Н.Б. Гупала, С.М. Бібік, С.С. Хмелевська // Фармац. журн. 1997. № 5. С. 44-48.
92. Зубные эликсиры и ополаскиватели в профилактике и лечении заболеваний пародонта / Ю.А. Федоров, В.А. Дрожжина, В.П. Блохин и др. // Новое в стоматологии. 2000. №7 (87). С. 55-64.
93. Федін Р.М. Обґрунтування складу і технології пародонтальної пасти "Мірафен Дента" / Р.М. Федін, К.А. Мороз // Фармац.журн. 2005. ‑ № 2. С. 93-96.
94. Цвих Л.О. Фармакотерапія запалення пародонта із застосуванням пасти на основі диклофенаку натрію / Л.О. Цвих, А.Р. Кисіль // Укр. стоматологічний альманах. 2002. № 4. С. 35-37.
95. The use of topical flubiprofen as an adjunct to non-surgical management of periodontal disease / P.A. Heasman, D.K. Benn, P.J. Kelly, R.A. Seymour, D.A. Aitken // J. Periodontal. Pes. 1993. Vol. 20. P. 457-464.
96. Компендиум 2007 лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. К.: МОРИОН, 2007. 2270 с.
97. Лекарственные препараты Украины / Под ред. В.П.Черных, И.А.Зупанца. Харьков: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2005. 512 с.
98. Регістр лікарських засобів України / МОЗ України, Державний фармакологічний центр. К., 2002. 791 с.
99. Державний реєстр лікарських засобів України. Київ: PS World Ukraine, 1996. 364 с.
100. Довідник лікарських засобів / За ред. Чумака В.Т. К.: МОРІОН, 2007. 2432 с.
101. РЛС энциклопедия лекарств 2006 / Под ред. Вышковского Г.Л. М.: ООО «РЛС-2005», 2005. 1390 с.
102. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2005. 1536 с.
103. Moneib N. Correlation between the in vivo and in vitro antimicrobial properties of commercially available mountwash preparations / N. Moneib, M. el Said, A. Shibl // J. Chemotherapy. 1992. N 4 (5). P. 276-280.
104. Short term microbiological and clinical effects of subgingival irrigation with anantimicrobial mouthrinse / J.B. Fine, D.S. Harper, J.M. Gordon, C.AHoviliaras, C.H. Charles.// J. Periodontol. 1994. V. 65. P. 30-36.
105. Софора японская. Sophora japonica L. // Мир медицины и лек. растений. 2000. № 1-2 (9-10). С. 71-73.
106. Максютіна Н.П. Дослідження культивованої на Україні софори японської / Н.П. Максютіна, Л.Б. Прилипчук, Н.І. Ветюбієва // Тези I конгресу світової федерації українських фармацевтичних товариств. Львів, 1994. С. 251.
10