АРТАМОНОВ ОЛЕКСІЙ СЕРГІЙОВИЧ. 2,2,2-ТРИФЛУОРОДІАЗОЕТАН У СИНТЕЗІ ТРИФЛУОРОМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНОВМІСНИХ АМІНОПОХІДНИХ

Краткое описание

АРТАМОНОВ ОЛЕКСІЙ СЕРГІЙОВИЧ. Назва дисертаційної роботи: "2,2,2-ТРИФЛУОРОДІАЗОЕТАН У СИНТЕЗІ ТРИФЛУОРОМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНОВМІСНИХ АМІНОПОХІДНИХ"

Київський національний університет
імені Тараса Шевченка
На правах рукопису
Артамонов Олексій Сергійович
УДК 547.412.62:[547.235.41:547.212+547.512:547.233]
2,2,2-ТРИФЛУОРОДІАЗОЕТАН У СИНТЕЗІ
ТРИФЛУОРОМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНОВМІСНИХ
АМІНОПОХІДНИХ
02.00.03 – органічна хімія
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Науковий керівник
Комаров Ігор Володимирович,
д.х.н., професор
Київ – 2015
2
ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 4
ВСТУП 6
РОЗДІЛ 1. ТРИФЛУОРОМЕТИЛЗАМІЩЕНІ ЦИКЛОПРОПАНИ
(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) 10
1.1. Вступ 10
1.2. Реакції циклопропанування 11
1.2.1. Циклопропанування CF3-заміщеними карбеновими
реагентами 11
1.2.1.1. Нестабілізовані CF3-заміщені карбени 12
1.2.1.2. Пуш-пульні CF3-заміщені карбени 17
1.2.1.3. CF3-заміщені карбени, що містять додаткові
електроноакцепторні групи 19
1.2.2. Циклоприєднання CF3-заміщених алкенів 21
1.2.2.1. Реакції CF3-заміщених алкенів з діазометаном 21
1.2.2.2. Реакції CF3-заміщених алкенів з іншими джерелами
карбенів 23
1.2.2.3. Реакції CF3-заміщених алкенів з ілідами 26
1.3. Внутрішньомолекулярні циклізації 32
1.3.1.Нуклеофільні циклізації 1,3-біфункціональних субстратів 33
1.3.2. Тандемні приєднання за Міхаелем – нуклеофільні циклізації 35
1.3.3. Електрофільні та SET-індуковані циклізації 36
1.4. Флуорування циклопропанкарбонових кислот 38
1.5. Висновки та перспективи 40
3
РОЗДІЛ 2. СИНТЕЗ ТРИФЛУОРОМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНОВИХ
АМІНОПОХІДНИХ З ВИКОРИСТАННЯМ РЕАКЦІЙ [3+2]-
ЦИКЛОПРИЄДНАННЯ 43
2.1. [3+2]-Циклоприєднання за участю 2,2,2-трифлуородіазоетану –
підхід до синтезу піразолінів та піразолів 43
2.2. Синтез 6-трифлуорометил-3-азабіцикло[3.1.0]гексанів 59
2.3. Синтез трифлуороноркоронамових кислот 66
РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ ТРИФЛУОРОМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНОВИХ
АМІНОПОХІДНИХ З ВИКОРИСТАННЯМ РЕАКЦІЙ [2+1]-
ЦИКЛОПРИЄДНАННЯ 71
РОЗДІЛ 4. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА 81
ВИСНОВКИ 132
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 134
4
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА диметилформамід
ІЧ інфрачервоний
м. ч. мільйонна частка
РСД рентгеноструктурне дослідження
ТГФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія
УФ ультрафіолетовий
ЯМР ядерний магнітний резонанс
ACC 1-аміноциклопропан-1-карбонова кислота
(aminocyclopropane-1-carboxylic acid)
CAN церій амоній нітрат (cerium ammonium nitrate)
cat каталізатор (catalyst)
Cy циклогексил (cyclohexyl)
DBU 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен
(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DCC N,N'-дициклогексилкарбодіімід
(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide)
de діастереомерний надлишок (diastereomeric excess)
DIBAL діізобутилалюміній гідрид
(diisobutylaluminium hydride)
DIPEA N,N-діізопропілетиламін (N,N-diisopropylethylamine)
DMADMF диметилацеталь N,N-диметилформаміду
(N,N-dimethylformamide dimethyl acetal)
DMAP 4-диметиламінопіридин (4-dimethylaminopyridine)
DME диметиловий етер (dimethyl ether)
5
ee енантіомерний надлишок (enantiomeric excess)
EWG електроноакцепторна група
(electron withdrawing group)
GCMS газова хроматографія з мас-спектрометричною детекцією
LC-MS рідинна хроматографія з мас-спектрометричною детекцією
MCPBA мета-хлоропероксибензоатна кислота
(meta-chloroperoxybenzoic acid)
NaHMDS натрій гексаметилдисилазан
(sodium hexamethyldisilazane)
PCC піридиній хлорохромат
(pyridinium chlorochromate)
rel відносна конфігурація (relevant)
RT кімнатна температура (room temperature)
SET одноелектронне перенесення
(single electron transfer)
TBAF тетра-н-бутиламоній флуорид
(tetra-n-butylammonium fluoride)
TEA триетиламін (triethylamine)
TFA трифлуороацетатна кислота (trifluoroacetic acid)
TFDA триметилсиліл-2,2-дифлуоро-2-(флуоросульфоніл)ацетат
(trimethylsilyl fluorosulfonyldifluoroacetate)
6
ВСТУП
Актуальність теми. Зважаючи на те, що атоми Флуору наявні у структурах
~ 20% молекул усіх лікарських препаратів, сучасна медицина вимагає синтезу все
більшої кількості нових флуоровмісних сполук. Структурна модифікація
органічних речовин шляхом заміни атома Гідрогену на електронегативний атом
Флуору зазвичай приводить до певних змін властивостей. Так, наприклад,
введення до складу молекул трифлуорометильної групи може вплинути на їхні
ліпофільність, розчинність, конформацію, стабільність та pKa сусідніх функціональних груп. Через подібність стеричних особливостей атомів Флуору та
Гідрогену від CF3-заміщених сполук можна очікувати взаємодії з потенційними
біологічними мішенями, подібної до родоначальних CH3-аналогів. В той же час
використання трифлуорометилвмісних аналогів часто допомагає уникнути
небажаних метаболічних перетворень, які спостерігаються для родоначальних
сполук.
З іншого боку, наявність у структурі циклопропанового фрагмента сприяє
конформаційній жорсткості, яка вважається важливою характеристикою
більшості біологічно активних молекул. Так, похідні циклопропану широко
розповсюджені як серед природних сполук, так і серед синтетичних лікарських
препаратів. Трифлуорометилзаміщені циклопропани, як сполуки, що одночасно
містять у своїй структурі жорсткий циклопропановий цикл та CF3-групу,
знаходять застосування в медичні хімії для розробки модуляторів кінази,
активаторів калієвих каналів, агентів для лікування вірусних гепатитів,
неопіоїдних анальгетиків тощо.
Отже, фармакологічний потенціал та значна роль в хімічних, а особливо
біологічних дослідженнях, яка належить трифлуорометилзаміщеним циклопропанам визначає безперечну актуальність розробки і оптимізації методів
синтезу нових будівельних блоків на основі CF3-заміщених циклопропанових
амінопохідних як цікавих та перспективних об’єктів для медичної хімії.
7
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету
Київського національного університету імені Тараса Шевченка (бюджетна тема №
01БФ037–03) та в Інституті органічної хімії НАН України (бюджетна тема
«Реакції конденсації, гетероциклізації та рециклізації кето- і тіоамідних сполук
лінійної і циклічної будови з нуклеофільними реагентами», № держреєстрації
0110U000002).
Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи є одержання
трифлуорометилвмісних циклопропанових похідних первинних та вторинних
амінів з використанням 2,2,2-трифлуородіазоетану як реагенту.
Для досягнення поставленої мети було необхідно розв’язати наступні
задачі:
 здійснити дизайн нових біциклічних трифлуорометилвмісних амінів, що
містять азабіцикло[n.1.0]алканові скелети;
 розробити способи одержання цільових структур із застосуванням
генерованого in situ 2,2,2-трифлуородіазоетану;
 дослідити взаємодію 2,2,2-трифлуородіазоетану з рядом алкенів/алкінів,
визначивши межі застосування реакції;
 розробити метод одержання мультиграмових кількостей обох ізомерних
()-транс- та ()-цис-трифлуорометил-1-аміноциклопропан-1-карбонових
кислот.
Об'єкти дослідження – трифлуорометилвмісні циклопропанові моно- та
біциклічні амінопохідні первинної і вторинної будови.
Предмет дослідження – підходи до синтезу трифлуорометилвмісних
циклопропанових амінопохідних, їх будова та фізико-хімічні властивості.
Методи дослідження – органічний синтез, тонкошарова хроматографія,
спектроскопія ЯМР на ядрах 1Н, 13С,
19F та 31P, ІЧ–спектроскопія, масспектрометрія, рентгеноструктурні дослідження, хроматографія.
8
Наукова новизна одержаних результатів. Показано можливість
використання генерованого in situ 2,2,2-трифлуородіазоетану в синтезі нових
трифлуорометилвмісних циклопропанових амінопохідних.
На основі розроблених підходів проведено синтез ряду нових
конформаційно обмежених ізомерних 6-трифлуорометил-3-азабіцикло[3.1.0]гексанів, як нехіральних конформаційно обмежених аналогів фармакологічно
важливих 3- та 4-трифлуорометилпіперидинів.
Продемонстровано, що CuCl-каталізоване трифлуорометилциклопропанування відповідних циклічних єнамідів дією 2,2,2-трифлуородіазоетану є зручним
способом синтезу насичених трифлуорометилвмісних біциклічних амінів на
основі каркасів 2-азабіцикло[2.1.0]пентану, 2-азабіцикло[3.1.0]гексану та
2-азабіцикло[3.1.0]гептану.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено практичну і
зручну у виконанні одноколбову методику синтезу CF3-піразолінів/піразолів як
прекурсорів CF3-вмісних циклопропанів з високими виходами і без необхідності
очищення кінцевих продуктів. Методика базується на взаємодії генерованого
in situ 2,2,2-трифлуородіазоетану з алкенами/алкінами.
Розроблено препаративно зручні методи синтезу нових конформаційно
обмежених ізомерних 6-трифлуорометил-3-азабіцикло[3.1.0]гексанів, CF3-вмісних
2-азабіцикло[2.1.0]пентану, 2-азабіцикло[3.1.0]гексану та 2-азабіцикло[3.1.0]-
гептану, а також грамових кількостей обох ()-транс- та ()-цис-трифлуорометил1-аміноциклопропан-1-карбонових кислот.
Особистий внесок здобувача. Систематизацію літературних даних,
основний обсяг експериментальної роботи, аналіз результатів спектральних
досліджень та встановлення будови одержаних сполук було проведено особисто
здобувачем. Постановка завдання дослідження, обговорення, узагальнення та
оформлення отриманих результатів проводились разом з науковим керівником, д.
х. н., проф. Комаровим І. В., на окремих етапах роботи разом з д. х. н.
Волочнюком Д. М., к. х. н. Михайлюком П. К., к. х. н. Григоренком О. О. та д. х.
н. Толмачовим А. О.. Синтез частини сполук для проведення досліджень було
9
проведено разом із Слободянюком Є. Ю. та Воєводою Н. М.. Рентгеноструктурні
дослідження здійснено у співробітництві з групою д. х. н. Шишкіна О. В.
Апробація результатів дисертації. Результати дисертації було
представлено на національних та міжнародних конференціях: XXII Українська
конференція з органічної хімії (Ужгород, Україна, 2010), XII всеукраїнська
конференція з міжнародною участю студентів та аспірантів «Сучасні проблеми
хімії» (Київ, Україна, 2011), International Symposium on Advances in Synthetic and
Medicinal Chemistry (St. Petersburg, Russia, 2011), 3
rd International Symposium
Valencia Fluorine Days (Valencia, Spain, 2012), EFMC International Symposium on
Medicinal Chemistry (Lisbon, Portugal, 2014).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 статей у провідних
міжнародних фахових журналах, серед яких один огляд та 6 тез доповідей на
конференціях.
Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 158 сторінках і
складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків, переліку використаних
джерел (227 найменувань), містить 24 рисунки та 3 таблиці. Перший розділ
(літературний огляд) присвячено відомим на сьогодні методам синтезу
трифлуорометилзаміщених циклопропанів. У другому розділі розглядається
синтез трифлуорометилциклопропанових амінопохідних з використанням реакцій
[3+2]-циклоприєднання. Третій розділ присвячено синтезу трифлуорометилциклопропанових амінопохідних з використанням реакцій [2+1]-циклоприєднання.
Четвертий розділ є описом експериментальної частини дисертаційної роботи.

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. Розроблено зручний і легкодоступний одноколбовий спосіб одержання
трифлуорометилвмісних піразолінів/піразолів шляхом взаємодії між
генерованим in situ 2,2,2-трифлуородіазоетаном та відповідними
алкенами/алкінами, яка відбувається за I типом [3+2]-циклоприєднання.
2. Детально досліджено межі застосування реакції 2,2,2-трифлуородіазоетану з
відповідними алкенами/алкінами і продемонстровано залежність між
характером замісників в молекулах вихідних сполук та швидкістю
проходження реакції: в реакцію вступають лише алкени, активовані
акцепторними замісниками. Субстрати з електронодорними групами не
реагували взагалі. На перебіг реакції суттєвий вплив має також стеричний
фактор: так, 1,2-дизаміщені алкени реагували повільніше за 1,1-дизаміщені
ізомери і потребували більшого часу взаємодії, а тризаміщені алкени не
вступали в реакцію. Реакція проходила регіоселективно: спостерігалося
утворення піразолінів з трифлуорометильною групою та
електроноакцепторними замісниками у 3 та 5 положеннях. У випадку
монозаміщених та симетричних цис-1,2-дизаміщених алкенів реакція
проходила і стереоселективно, даючи чисті транс-Δ
1
-піразоліни, тоді як 1,1-
дизаміщені субстрати призводили до утворення суміші транс-/цис-ізомерів.
Було також показано, що монозаміщені алкени з групами, що здатні брати
участь у спряженні, утворюють більш термодинамічно стабільні Δ2
-
піразоліни, тоді як за відсутності груп, що здатні до кон’югації,
утворювались Δ1
-піразоліни. 1,1-Дизаміщені алкени перетворювались на Δ
1
-
піразоліни; 1,2-дизаміщені субстрати утворювали Δ2
-піразоліни. Алкіни
проявляють подібну поведінку у реакції [3+2] циклоприєднання. Так,
монозаміщені алкіни з електроноакцепторними групами утворюють
відповідні піразоли з кількісними виходами; в той час як алкіни з
електронодонорними групами виявились інертними. Подібно до алкенів,
133
реакція проходила регіоселективно та призводила до утворення лише 3,5-
дизаміщених ізомерів. Дизаміщені алкіни з двома акцепторними замісниками
реагували швидко та майже кількісно, тоді як у випадку наявності донорного
замісника реакція сповільнювалась, а вихід зменшувався.
3. Показано, що комерційно доступний N-бензилмалеїнімід та
2,2,2-трифлуородіазоетан є зручними вихідними сполуками для
чотиристадійного синтезу ізомерних 6-трифлуорометил-3-азабіцикло-
[3.1.0]гексанів – нехіральних конформаційно обмежених аналогів
фармакологічно важливих 3- та 4-трифлуорометилпіперидинів.
4. Встановлено, що взаємодія 2,2,2-трифлуородіазоетану з метил 2-[(третбутоксикарбоніл)аміно]акрилатом з наступним термічним розкладом
утвореного піразоліну є основою простого та ефективного методу одержання
мультиграмових кількостей обох ()-транс- та ()-цис-трифлуорометил-1-
аміноциклопропан-1-карбонових кислот.
5. Знайдено, що каталізоване купрум(І) хлоридом трифлуорометилциклопропанування відповідних циклічних єнамідів дією 2,2,2-трифлуородіазоетану є зручним способом синтезу насичених трифлуорометилвмісних
біциклічних амінів на основі каркасів 2-азабіцикло[2.1.0]пентану,
2-азабіцикло[3.1.0]гексану та 2-азабіцикло[3.1.0]гептану.