CИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ПІРИМІДИНТІОНУ, ХІНАЗОЛІНТІОНУ ТА ПІРИМІДО[5,4-d]ПІРИМІДИНУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КОЛЕСНІКОВ ОЛЕКСІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 547.834:547.853.7:547.859.1:615.214:615.771

CИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ПІРИМІДИНТІОНУ,
ХІНАЗОЛІНТІОНУ ТА ПІРИМІДО[5,4-d]ПІРИМІДИНУ

15.00.02 — фармацевтична хімія і фармакогнозія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
КОВАЛЕНКО
СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ
доктор хімічних наук, професор

Харків 2007

З М І С Т

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ..

5

ВСТУП..

7

РОЗДІЛ 1.

БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ПІРИМІДИНУ, МЕТОДИ СИНТЕЗУ ТА ЇХ РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ (огляд літератури)

13

1.1.

Похідні піримідину біологічно активні речовини

13

1.1.1.

Снодійна та протиепілептична активність

13

1.1.2.

Гіпотензивна та вазодилятуюча активність..

14

1.1.3.

Діуретична активність.

14

1.1.4.

Протимікробна та протипаразитарна
активність.

15

1.1.5.

Противірусна активність.

15

1.1.6.

Анаболічна та вітаміноподібна активність...

16

1.1.7.

Аналептична та спазмолітична активність...

17

1.1.8.

Інгібітори фосфодіестерази

17

1.1.9.

Протипухлинна активність похідних
піримідину

18

1.1.10.

Анксіолітична активність...

19

1.2.

Методи синтезу і реакційна здатність похідних
піримідину...

25

1.2.1.

Синтез піримідинового кільця...

25

1.2.2.

Синтез поліциклічних сполук шляхом побудови піримідинового фрагменту.

28

1.2.3.

Синтез поліциклічних сполук на основі
похідних піримідину...

36

РОЗДІЛ 2.

СИНТЕЗ ТА ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ГЕТЕРОЦИК­
ЛІЧНИХ СПОЛУК, ЩО МІСТЯТЬ ПІРИМІДИ­НОВИЙ
ФРАГМЕНТ

58

2.1.

Синтез похідних 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-пі­ри­
мі­дин­тіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-пі­
ри­мі­интіонів-2 та їх алкілювання...

58

2.1.1.

Синтез напівпродуктів..

58

2.1.2.

Синтез 4-аміно-5-(R-сульфоніл)-1Н-піримідин­
ті­о­нів-2.......

60

2.1.3.

Алкілювання 4-аміно-5-(R-сульфоніл)-1Н-піри­
мі­дин­ті­о­нів-2

65

2.2.

Синтез похідних 4-амінохіназ7олін-2-тіонів та їх
алкілювання...

74

2.2.1.

Синтез напівпродуктів..

74

2.2.2.

Синтез похідних 4-амінохіназолін-2-тіонів

76

2.2.3.

Алкілювання похідних 4-амінохіна­
золін-2-тіонів..............................................................

84

2.2.4.

Рентгеноструктурне дослідження 2-[(3-нітро­
бен­зил)сульфаніл]-N-(циклогексил)-4-хі­назолінаміна

91

2.3.

Постадійне перетворення 2,4,6,8-тетрахлоропі­
римідо­[5,4‑d]пі­римідина на 2,4,6,8-тетразаміщені
піримідо[5,4‑d]піримідини

99

2.3.1.

Синтез вихідних 2,4,6,8-тетразаміщених
піримідо[5,4-d]піримідинів....

101

2.3.2.

Синтез симетричних та асиметричних 4,8‑біс-
(бен­зиламі­нo)пі­ри­мі­до­[5,4-d]піримідинів.

104

2.3.3.

Аналоги монобензиламінoпіримідо­[5,4‑d]­пі­
ри­мідина

110

Експериментальна частина..........

121

Висновки

138

РОЗДІЛ 3.

КОМП’ЮТЕРНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ
БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ СИНТЕЗОВАНИХ
СПОЛУК

139

3.1.

Проведення первинного біологічного скринингу за
допомогою комп’ютерної програми PASS ..

139

3.2.

Вивчення біологічної активності синтезованих сполук..

148

3.2.1.

Гостра токсичність..

148

3.2.2.

Анальгетична дія.

151

3.2.3.

Антиексудативна дія...........

154

3.2.4.

Діуретична дія.

156

3.2.5.

Дія на ЦНС...........

157

РОЗДІЛ 4.

РОЗРОБКА АНАЛІТИЧНОЇ НОРМАТИВНОЇ
ДОКУМЕНТАЦІЇ.....................................................................

161

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ...

169

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..

171

ДОДАТКИ..

192

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

ДМФА

диметилформамід

ТГФ

тетрагідрафуран

ЦНС

центальна нервова система

ГАМК

гама-аміномасляна кислота

ДМСО

диметилсульфоксид

ІЧ

інфрачервоний

УФ

ультрафіолетовий

D

оптична густина

ε

молярний коефіцієнт екстинкції

см-1

зворотній сантиметр

нм

нанометр

λmax

довжина хвилі у максимумі смуги поглинання

Тпл.

температура плавлення

ПМР

протонний магнітний резонанс

ЯМР

ядерний магнітний резонанс

δ

хімічний зсув відносно тетраметилсилана (δтмс = 0)

м. ч.

мільйонна частка

s

синглет

d

дублет

t

триплет

q

квадруплет

m

мультиплет

br

уширений

ТССР

2,4,6,8-те­трахлоропіримідо[5,4-d]піримідин

SAR

Structure-Activity Relationship (взаємозв’язок будова-активність)

MNA

Multilevel Neighborhoods of Atoms

ЦЗК

Циклінзалежні кінази

РСА

рентгеноструктурний аналіз

PASS

Prediction of Activity Spectra for Substances (прогнозування спектра активності речовин)

МПК

мінімальна пригнічуюча концентрація

GL50

50% пригнічуюча концентрація

LC50

50% летальна концентрація

TGI

100% пригнічуюча концентрація

ED50

ефективна доза

ДМФ-ДМА

диметилформамід диметилацеталю

В С Т У П

Актуальність теми. Один із напрямків пошуку нових біологічно активних речовин (БАР) це розширення класів сполук, що вже добре зарекомендували себе у сучасній медичній практиці як ефективні лікарські засоби. В цьому плані особливий інтерес викликає конструювання та синтез гетероциклічних сполук, що містять у своїй структурі фармакофори різної гетероциклічної природи. Враховуючи високий синтетичний та фармакологічний потенціал похідних піримідину, є вельми актуальним конструювання гетероциклічних систем які б містили у своєму складі різноманітні сполучення піримідинового ядра з іншими гетероциклічними системами. Завдяки можливостям варіації замісників або додаткових гетероциклічних фрагментів, вони здатні активно взаємодіяти з різноманітними білковими системами та проявляти широкий спектр фармакологічної активності. В цьому відношенні перспективними є гетероциклічні сполуки, що містять піримідиновий фрагмент, розробка їх методів синтезу, дослідження хімічних, та біологічних властивостей та проведення фа­р­макологічно­го скринінгу зазначених речовин є вельми актуальним.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертацію ви­ко­­нано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного уніве­рситету з проблеми МОЗ України Хімічний синтез та аналіз нових фармакологіч­но активних речовин, встановлення зв’язку структура дія”, ство­рення нових лікарських препаратів” (номер державної реєстрації 0198 U 007011).
Мета і завдання досліджень. Метою даної роботи є синтез нових біологічно активних сполук, що містять піримідиновий фрагмент, дослідження їх реакційної здатності; вивчення будови синтезованих сполук інструментальними та фізико-хімічними методами; проведення комп'ютерного прогнозування фармакологічної активності зазначеного класу сполук та встановлення деяких закономірностей взаємозв'язку "будова — біологічна дія"; здійснення фармакологічного скринінгу на анальгетичну, антиексудативну, снодійну та діуретичну активності з метою відбору найбільш перспективної речовини для подальшого вивчення.
Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання:
1. здійснити синтез 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, 4‑амі­но-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2 та алкілування отриманих продуктів;
2. здійснити синтез систематичного ряду 4-амінохіназолін-2-тіонів, дослідити та провести реакції їх алкілування;
3. здійснити синтез систематичного ряду 2,4,6,8-тетразаміщених піримідо[5,4-d]піримідинів;
4. вивчити взаємодію 2,4,6,8-тетрахлорпіримідо[5,4-d]піримідинів з N‑ну­клеофільними реагентами;
5. за допомогою інструментальних методів (ІЧ-, УФ/Вид-, ПМР-спе­к­т­ро­с­ко­пії, хромато-мас-спектрометрії, рентгеноструктурного аналізу) довести хімічну будову синтезованих сполук;
6. здійснити комп’ютерне прогнозування фармакологічної дії синтезованих спо­лук за допомогою програмного пакету PASS;
7. провести фармакологічні дослідження одержаних сполук та визначити перспективну сполуку для поглибленого дослідження;
8. розробити методи якісного та кількісного аналізу на найбільш активну субстанцію.
Об’єкт дослідження синтетичні похідні піримідину.
Предмет дослідження методи синтезу, фізико-хімічні властивості, синтез 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієніл­суль­фо­ніл)-1Н-піримідинтіонів-2 та їх алкілування; синтез 4-амінохіназолін-2‑тіонів та проведення реакції їх алкілування; реакці­йна здатність 2,4,6,8‑тетр­хлорпіримідо[5,4-d]піримідинів з N-нук­лео­фільними реагентами; прогнозування біологічної дії; вивчення біологічної активності синтезованих сполук.
Методи досліджень синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій; доведення будови та індивідуальності одержаних речовин за допомогою фізико-хімічних методів дослід­жен­ня: УФ-, ІЧ-спек­т­рофотометрії, спектроскопії ПМР, РС аналізу; віртуальний скри­ні­нг дослід­жу­ваного класу сполук з використанням комп’ютерної програми PASS; тестуван­ня біологічної активності синтезованих сполук за стандартними методиками.
Наукова новизна. Виявлено нові властивості та по­гли­блено відомості про реакційну здатність 4-амінохіназолін-2-тіонів, що сут­тєво збагачує уявлення про хімічну поведінку даного класу сполук. Вперше одержано 4-аміно-5‑арил­сульфоніл-1Н-піримідинтіони-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н‑пі­римі-динтіони-2 та продукти їх алкілування, а також 2,4,6,8-тетразаміщенні піримідо[5,4-d]піримідини. На при­кладі 2,4,6,8-тетразаміщенних піримідо[5,4-d]піримідинів вивчено просторову будову про­ду­ктів зазначеної реакції методом РСА.
В результаті проведених досліджень синтезовано сполуки, що не опи­са­ні в літературі, а їх будову підтверджено даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-, ПМР-спек­тро­с­копії, РСА.
За допомогою комп’ютерної програми PASS про­веде­но віртуальний скринінг синтезованих речовин та вста­новлено деякі закономірності зв’язку будова біологічна дія” для система­тич­них рядів дослід­жу­ваних сполук, що дозволило спланувати та провести біоло­гічний скринінг.
Вперше одержано дані про гостру токсичність, анальгетичну, антиексудативну, снодійну та діуретичну активності синтезованих сполук.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та удосконале­но си­нтетичні методи одержання 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н‑пі­ри­мі­дин­тіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2, 4‑міно­хі­на­золін-2-тіонів і їх алкільованих похідних, а також 2,4,6,8‑те­тразаміщенних піримідо[5,4-d]піримідинів, що доз­во­ляє суттєво розширити можливості цілеспрямованого пошу­ку БАР серед зазначе­них класів сполук.
За результатами фармакологічного скринінгу синтезованих сполук знайде­но най­більш перспек­тивну біологічно активну речовину 2-[4-аміно-5-(тіофен-2-сульфоніл)-піримідин-2-ілсульфонил]-N-o-толілацетамід та для неї розроблено аналітичну нормативну документацію (АНД).
Особистий внесок здобувача. В наукових працях, опублікованих у співавторстві з Чернихом В.П., Коваленком С.М., Друшляком О.Г., Зарембою О.В., особисто автором виконано:
аналіз літературних джерел з синтезу та біологічної дії похідних піримідинів;
планування синтетичної частини роботи;
розробка методик синтезу та одержання похідних 4-аміно-5-арил-сульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2, їх алкільованих похідних;
розробка та удосконалення методів одержання 4-амінохіназолін-2-тіонів і їх алкільованих похідних;
синтез 2,4,6,8-тетразаміщенних піримідо[5,4-d]піримідинів;
обробка, інтерпретація результатів синтетичних, фізико-хімічних, біологіч­них до­сліджень та комп’ютерних розрахунків; аналіз да­них і офор­­млення результатів.
Автор висловлює подяку чл.-кор. НАН України, д.ф.н., д.х.н., проф. Черниху В.П., д.х.н., проф. Коваленку С.М. за надання можливостей проведення нау­кових досліджень на сучасному рівні, за керування напрямком досліджень та обговорення ймовірних механізмів реакції; к.ф.н. Русановій С.В., к.х.н. Друшляку О.Г. за співпрацю та обговорення літературного огляду; к.х.н. Баумеру В.М. за проведення РСА; д.ф.н., проф. Яковлєвій Л.В., к.б.н. Шаповал О.М. за про­ведення біологічних досліджень.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи викладено на XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001); на всеукраїнській науково-практичній конференції Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002); на всеукраїнській науково-практичній конференції Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії” (Харків, 2003); на III Міжнародної науково-практичної конференції Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003); на міжнародній конференції Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки та освіти” (Запоріжжя, 2004); на конференції присвяченій 120-річчю Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова (Харків, 2006); на XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007); на X конференції Молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України”.( Одеса, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 статей у фахових виданнях та 8 тез доповідей.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків, списку літературних джерел та додатків. Загальний об’єм дисертації складає 200 сторінок. Робота ілюстрована 15 схемами, 27 рисунками і 39 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 219 найменувань.
Перший розділ містить огляд даних літератури з синтезу та практичного використання гетероциклічних систем з піримідиновим фрагментом.
Другий розділ присвячено синтезу 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримі­дин­тіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2, 4-амінохіназолін-2-тіонів та їх алкільованих похідних, а також синтезу 2,4,6,8-тетразаміщенних піримідо[5,4-d]піримідинів на основі перетворень похідних 2,4,6,8-тетрахлорпіримідо[5,4-d]піримідинів; дослідженню їх будови сучасними інструментальними методами.
В третьому розділі наведено результати біологічного скринінгу отриманих сполук та обговорено деякі закономірності зв’язку структура дія”.
Четвертий розділ присвячено розробцi аналітичної нормативної документації (АНД) на найбільш перс

Список литературы

З А Г А Л Ь Н І В И С Н О В К И

1. Синтезовано мало вивчені 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіони-2 та 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіони-2, на основі яких з метою пошуку нових біологічно активних сполук отримано ряд їх алкільованих похідних.
2. Вивчено взаємодію 2-ізотіоціанобензонітрилу з амінами та розроблена препаративна методика синтезу похідних 4-амінохіназолін-2-тіонів, а також проведенно та досліджено реакції акілювання 4-амінохіназолін-2-тіонів.
3. Для раціонального синтезу 2,4,6,8-тетразаміщених піримідо[5,4-d]піримідинів, потенційних міметиків пурину, було вивчено послідовні реакції нуклеофільного заміщення 2,4,6,8-тетрахлорпіримідо[5,4-d]піримідину.
4. Використання низької температури, відносно розведеного розчину та обережне додавання аміну-нуклеофілу дає змогу керувати критичною першою стадією. Отримання зразку з замісниками abcd призводить до двох регіоізомерів, структури яких було підтверджено методом 1H ЯМР-спектроскопії та РСА. Дані сполуки викликають інтерес як потенційні інгібітори ЦЗК.
5. З використанням програми PASS було спрогнозовано вірогідну біологічну дію 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2 та продуктів їх алкілування, а також 4‑R-амінохіназолін-тіонів-2 та продуктів їх алкілування. Виявлено, що для них найбільш вірогідна є анальгетична, про­ти­ві­русна, інгібування циклін залежних кіназ, антитоксоплазмозна та дія на ЦНС.
6. За результатами проведеного фармакологічного скринінгу виявлено, що 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіон-2-N-о-толілацетамід є нетоксичним (відносно нешкідливим” за класифікацією К.К.Сидорова), та проявляє до­сить високий рівень анальгетичної дії, та дії на ЦНС.
7. 4-Аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіон-2-N-о-толілоцетамід запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження. На зазначену субстанцію розроблено проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Szabo V. Ring transformation of pyrimidines into 4-hydroxy-pyrimidin / V.Szabo, J.Borda, E.Theisz // Acta Chim. Academ. Scient. Hungar. 1980. Vol.103, № 3. P. 271-279.
2. Pyrimidin derivatives. XIX. (Dialkylamino) substituted 2-thiopyrimidines and naphthopyrimidines with platelet antiaggregating activity / M.Di Braccio, G. Roma, G. Leoncini, M. Poggi // Farmaco. 1995. Vol. 50, № 10. P. 703-711.
3. Nohara A. Antianaphylactic agents. III. Novel conversion reaction of 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehydes to 3-halochromones / A. Nohara, K. Ukawa, Y. Sanno // Tetrahedron. 1974. Vol. 30, № 19. P. 3563-3568.
4. Dmowski W. Synthesis of fluorinated derivatives of 4-hydroxypyrimidin and uracil // Synthesis. 1983. Vol. 102, № 5. P. 396-397.
5. Uno H. Studies on 3-substituted 1,2-benzisoxazole derivatives. II. The catalytic reductions of 1,2-benzisoxazole-3-acetamide oxime and related compounds / H. Uno, M. Kurokawa, H. Nishimura // Chem. Pharm. Bull. 1976. Vol. 24, № 4. P. 644-647.
6. Jerzmanowska Z. Benzo-.gamma.-pyrones. Part V. Novel rearrangements of some isoxazole derivatives / Z. Jerzmanowska, W. Basinski // Roczn. Chem. 1977. Vol. 51, № 11. P. 2283-2285.
7. Жмуренко Л.А. Синтез азааналогов 2-ами-нохромона / Л.А. Жмуренко, Ш.М. Глозман, В.A. Загоревский // Химия гетероцикл. соедин. 1974. № 12. C. 1616-1619.
8. Ellis G.P. Recent advances in the synthesis of nitriles / G.P.Ellis, I.L.Thomas // Progress in Medicinal Chemistry. 1974. Vol.62, № 10. P. 245-285.
9. Kawase Y. Reactions of active methylene compounds. VI. A new synthesis of Coumestrol, piridino[2,3-d]pyrimidines // Bull. Chem. Soc. Japan. 1959. Vol. 32, № 1. P. 11-12.
10. Kawase Y. Reactions of active methylene compounds. VIII. A new route to 3-alkyl-4-hydroxypyrimidinens / Y.Kawase, K.Sakashita // Bull. Chem. Soc. Japan. 1962. Vol. 35, № 11. P. 1869-1871.
11. Buu-Hoї N.P. Oxygen heterocycles. XIV. Hydroxylated 3-aryl- and 3-pyridylpyrimidins / N.P.Buu-Hoї, G.Saint-Ruf, B.Lobert // J. Chem. Soc., Sect. C. 1969. Vol. 32, № 16. P. 2069-2070.
12. Fromont C. Nucleophilic and electrophilic additions to silylated ketenimines generated from imidothioesters / C.Fromont, S.Masson // Phosph. Sulph. Silic. Rel. El. 1997. Vol. 120, №12. P. 397-398.
13. Bestmann H.J. Cumulated ylides. XIV. Phosphacumulene ylides as synthons in the synthesis of heterocyclic compounds / H.J.Bestmann, G.Schmid // Chem. Ber. 1985. Vol. 118, № 4. P. 1709-1719.
14. Motoyoshiya J. c-Phosphonoketenimines, characterization and synthetic appli-cation to heterocycles / J.Motoyoshiya, A.Teranishi // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45, № 12. P. 5385-5387.
15. Becroft D.M. Abetalipoproteinemia (Bassen-Kornzweig syndrome).Report of a case / D.M.Becroft, J.M.Costello, P.J.Scott // Archives of Disease in Childhood. 1965. Vol. 40, № 209. P.40-46.
16. Huguley С.M. Orotic aciduria / С.M.Huguley, J.A.Bain // Metabolic Basis of Inherited Disease. 1960.Vol. 47, №24. P.776-791.
17. Some effects of S-2-aminoethylisothiuronium bromide hydrobromide (AET) in man / P.T.Condit, A.H.Levy, B.I.Shnider, R.G.Oviedo // Cancer. I960. Vol. 13, №8. P. 842-849.
18. Borea P. A. On the possible role played by hydrogen bonding in benzodiazepine-receptor interactions / P. A.Borea, G.Gilli, M.Sacerdoti // Biochem. Pharmacol. 1982. Vol. 31, №7. P. 889-891.
19. Interaction of uridine with GABA binding sites in cerebellar membranes of the rat / P.Guarneri, R.Guarneri, C.Mocciaro, F.Piccoli // Neurochem. Res. 1983. Vol. 8, № 12. P. 1537-1545.
20. Honda K. Uridine as an active component of sleep-promoting substance: its effects on nocturnal sleep in rats / K.Honda, Y.Komoda, S.Nishida // Neurosci. Res. 1984. Vol. 1, №4. P. 243-252.
21. Каркищенко И.Н. Основы клинической фармакологии: Пиримидины / И.Н. Каркищенко, М.И. Хайтин, Б.В. Страдомский. Ростов н/Д., 1985. С. 74-84.
22. Уайт А. Обмен пиримидиновых нуклеотидов / А.Уайт, Ф. Хендлер, И. Леман // В кн.: Основы биохимии. М., 1981. Т. 2. C. 978-987.
23. Karkishchenko N.N. Some neurochemical aspects of the effect of psychotropic agents on aggression / N.N. Karkishchenko, O.N. Kulikova, B.V. Stradomskii // Deposited Doc. 1984. Vol.27, №1. P. 15.
24. Lagos N. A search for endogenous modulators of the GABA receptor in diffe-rent regions of the rat CNS / N. Lagos, F. Valdes, F. Orrego // Neurochem. Int. 1983. Vol. 5, № 3. P. 325-331.
25. Fujimoto M. Comparison of the effects of GABA and chloride ion on the affinities of ligands for the benzodiazepine receptor / M. Fujimoto, K. Hirai, T. Okabayashi // Life Sci. 1982. Vol. 30, № 1. P. 51-57.
26. Макляков Ю.С. Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ / Ю.С. Макляков, Б.В. Страдомский. Волгоград, 1989. С. 144-145.
27. Романенко А.В. Биогенез и трансформация пиримидинов в оранизме // Нейрохимия. 1985. № 3. С. 327-336.
28. Interaction between uridine and GABA-mediated inhibitory transmission: studies in vivo and in vitro / P. Guarneri, R. Guarneri, V. La Bella, F. Piccoli // Epilepsia. 1985. Vol. 26, № 6. P. 666-671.
29. Хайтин М.И. Экспериментальная и клиническая фармакология нейропсихотропных средств / М.И. Хайтин, Б.В. Страдомский. Ростов-н/Д., 1985. С. 65-69.
30. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М., 1981. 126с.
31. Любимов Б.И. Использование простых условных защитных рефле-ксов в тестах сравнения психотерапевтических средств // Фармакол. и токсикол. 1965. № 4. C. 399-402.
32. Раевский К.С. Медиаторные аминокислоты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев. М., 1986. C. 161-206.
33. Krooth R.S. Effect of 6-azauracil, and of certain structurally similar compo-unds, on three pyridoxal phosphate requiring enzymes involved in neuro-transmitter metabolism / R. S.Krooth, W.-L.Hsiao, G. F.M.Lam // Biochem. Pharmacol. 1979. Vol. 28, № 7. P. 1071-1076.
34. Бушма М.И. Фармакологическая активность уридина и цитидина: Автореф. дис. канд. мед. наук. Тартау, 1979.- 20с.
35. 3H-Imipramine binding and serotonin uptake in platelets from untreated depressed patients and control volunteers / R. Raisman, M.S. Briley, F. Bouchami et al. // Psychopharmacology. 1982. Vol. 77, №11. P. 332-335.
36. Страдомский Б.В. Психотропные свойства эндогенных производных пиримидина: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1987. 20с.
37. Каркищенко Н.И. Определение транквилизирующего эффекта нейротропных веществ / Н.И. Каркищенко, М.И. Хайтин // Фармакол. и токсикол. 1982. №2. C. 126-129.
38. Соколов О.Ю. Фармакологический анализ анксиозных состояний человека и животных: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов н/Д., 1987. 20с.
39. Capek R. Electroencephalographic analysis of 6‑azauridine action on the central nervous system / R.Capek, M.Sramka, I.Janku // Int. J. Neuropharmacol. 1968. Vol. 7, № 5. P.407-420.
40. Каркищенко И.Н. Места специфического связывания тимидина в головном мозге / И.Н. Каркищенко, М.И. Хайтин, Б.В. Страдомский. Ростов, 1996. 20 с. Рукоп. деп. в ВИНИТИ № 6322В86.
41. Chronic uridine treatment reduces the level of [3H]spiperone-labelled dopamine receptors and enhances their turnover rate in striatum of young rats: relationship to dopamine-dependent behaviors / C. Farabegoli, P.E. Merlo, M. Cimino et al. // Acta Physiologica Scand. 1988. Vol. 132, № 2. P. 209-216.
42. Interaction of peptidoaminobenzophenones with benzodiazepine receptors / M. Fujimoto, Y. sukinoki, K. Hirose et al. // Chem. Pharm. Bull. 1980. Vol. 28, № 5. P. 1374-1377.
43. Волынкина Г.Ю. Нейрофизиологическая структура эмоциональных состояний человека / Г.Ю. Волынкина, П.Ф. Супоров.- Л., 1981. C.122.
44. Разумеев А.Н. Изучение биоэлектрической активности некоторых отделов головного мозга при перегрузке / А.Н. Разумеев, П.Н. Суворова // В кн.: Проблемы космической биологии.- М., 1964.- Т. 3. C.125.
45. Лукьянов А.И. Сигналы состояния человека-оператора / А.И. Лукьянов, М.В. Фролов.- М., 1969. C.136.
46. Гримак Л.П. Эллектрофизиологические корреляты стресс-устойчивости операторов / Л.П. Гримак, Л.Г. Дикая, О.М. Салманина // В кн.: Методические и технические вопросы экспериментальной психофизиологии. М. 1980. С. 8-15.
47. Мягер В.К. Диэнцефальные нарушения и неврозы. М., 1976. C. 198.
48. Айрапетянц М.Г. Неврозы в эксперименте и в клинике / М.Г. Айрапетянц, А.М. Вейн. М., 1982. C. 134-135.
49. Лукьянова Н.Ф. Информационное значение биоэлектрических потенци-алов головного мозга. Л., 1974. C.182.
50. Asano Т. Prostaglandis A as possible endogenous ligands of benzodiazepine receptor / Т. Asano, N. Ogasawara // Eur. J. Pharmacol. 1982. Vol. 80, № 2. P. 271-274.
51. Пюльман Б. Квантовая биохимия / Б. Пюльман, А. Пюльман. М., 1965. C. 641.
52. Mohamadi F. MacroModel - an integrated software system for modeling organic and bioorganic molecules using molecular mechanics / F. Mohamadi, N.G.J. Richards, W.C. Guida // J. Comput. Chem. 1990. Vol.11, №5. P. 440-467.
53. Synthesis, antimicrobial and antiviral activities of isotrimethoprim and some related derivatives / M. Botta, M. Artico, S. Massa, A. Gambacorta // Eur. J. Med. Chem. 1992. Vol.27, №2. P. 251-257.
54. Страдомский Б.В. Роль имипраминовых рецепторов в организме / Б.В. Страдомский, О.Ю. Соколов, О.Н. Куликова // 6-й Всесоюзный съезд фармакологов: Тез. Ташкент, 1988. С. 356-357.
55. Шимановский Н.Л. Имипраминовые рецепторы / Н.Л. Шимановский, П.В. Сергеев // Фармакол. и токсикол. 1986. № 1. С. 103-107.
56. Lee C.W. Transport characteristics of renal brush border sodium- and potassium-dependent uridine carriers / C. W.Lee, C.I. Cheeseman, S.M. Jarvis // American J. Physiol. 1990. Vol. 258, №4. P. 1203-1210.
57. Камышева В.А. Эффект антидепрессантов на баланс биогенных аминов и их метаболитов в клетках мозга крыс / В.А. Камышева, Е.М. Ганкина, В.А. Маркин // Фармакол. и токсикол. 1985. № 5. С. 22-24.
58. Karkishchenko N.N. Orotic acid new antidepresiant / N.N. Karkishchenko, B.V. Stradomsky, V.V. Choronko // European Society for Neurochemistry, General Meeting, 6-th: Abstracts.Prague, 1986.P.429.
59. Krooth R.S. A theory for the chemical mediation of the excitability of the brain, with special reference to natural and drug-induced sleep / R.S. Krooth, M.S. Randolph, H.J. Stern // J. theor. Biol. 1977. Vol. 66, №6. P. 595-652.
60. Effects of chronic treatment with uridine on striatal dopamine release and dopamine related behaviors in the absence or the presence of chronic treatment with haloperidol / L. F.Agnati, К.Fuxe, M.Ruggeri et al. // Neurochem. Int. 1989. Vol. 15, № 1. P. 107-113.
61. Макграф Дж.К. Освобождение катехоламинов из адренергических ней-ронов. М., 1982. С. 217-228.
62. Krooth R.S. Effects of natural pyrimidines and of certain related compo-unds on the spontaneous activity of the mouse / R.S. Krooth, W.-L. Hsiao, G.F.M. Lam // J. Pharmacol. Experim. Therap. 1978. Vol. 207, №7. P. 504-514.
63. Германе С.К. Обмен веществ у человека при стрессовых ситуациях / С.К. Германе, А.А. Зидермане, У.Я. Микстайс // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. 1987. Вып. 16. С. 127-133.
64. N3-benzyluridine exerts hypnotic activity in mice / I. Yamamoto, Т. Kimura, Y. Tateoka et al.// Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33, № 9. P. 4088-4090.
65. Shnider B. Clinical Studies of 6-Azauracil / B. Shnider, Е. Frei, J.H. Tuohy // Cancer Res. 1960. Vol.20, №1. P. 28-33.
66. Roberts A.C. Theory epileptical / A.C. Roberts, N.N. Kreisman, M. Waltman // Epilepsia. 1974. Vol. 15, №6. P. 479-500.
67. A comparison of the dose response effects of pyrimidine ribonucleosides and adenosine on sleep in rats / M. Radulovacki, R.M. Virus, D. Raposa, R.A. Grane // Psychopharmacology. 1985. Vol. 87, №2. P. 136-140.
68. Matthies H. Biochemical basis of learning and memory // Life Sci. 1974. Vol. 15, № 12. P. 2017-2030.
69. Piccoli F. The brain nucleotide pattern of the rat after injection of uracil, uridine, and uridine phosphate / F.Piccoli, R.Camarda, V.Bonavita // Acta Neurol. 1971. Vol. 1, №1. P. 109-117
70. Effects of chronic treatment with uridine on striatal dopamine release and dopamine related behaviors in the absence or the presence of chronic treatment with haloperidol / L.F. Agnati, К. Fuxe, M. Ruggeri et al. // Neurochem. int. 1989. Vol. 15, №1. P. 107-113.
71. Robba M. Synthesis of [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidines and [1]benzothi-eno[3,2-d]pyrimidines / M. Robba, P. Touzot, R.M. Riquelme // Tetrahedron Letters. 1972. Vol. 44, №7. P. 4549-4551.
72. Arya V.P. Synthesis of new heterocycles. V. Synthesis of thieno[2,3-d]pyrimidines and certain related condensed thiophenes / V.P. Arya, S.P. Ghate // Indian J. Chem. 1971. Vol. 9, №11. P. 1209-1212.
73. Шведов В.П. Алкиламинометелирование ациламинотиофенов и синтез произво-дных 1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидина и их свойства / В.П. Шведов, И.А. Харизоменова, Л.И. Гринев // Химия гетероцикл. соедин. 1975. №6. С. 765-769.
74. Robba M. Synthesis of thieno[2,3-d]pyrimidine and some derivatives / M. Robba, J.М. Lecomte // Comp. Rend. Sean. Acad. Sci., Ser. C: Sci. Chim. 1968. Vol. 266, №1. P. 128-130.
75. Sauter F. Synthesis of 2-mercaptothieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-ones / F. Sauter, W. Deinhammer // Monatsh. Chem. 1973. Vol. 104, №11. P. 1593-1598.
76. Ried W. Reactions with imidic acid esters. X. New 4-hydroxythieno[2,3-d]pyrimidines and 4-hydroxythieno[3,2-d]pyrimidines / W. Ried, R. Giesse // Justus Liebigs Ann. Chem. 1968. Vol. 713, №1. P. 143-148.
77. Пат. 2117658 Германия, МКИ C07D495/04. Biocidal compositions containing a 2-(5-Nitro-2-furyl)thieno[2,3-d] pyrimidine and methods of use: Пат. 2117658 Германия, МКИ C07D495/04 / E. Woitun, W. Reuter (Германия); Boehringer Sohn Ingelheim. №US3932642 ; Заявл. 10.04.1971; Опубл. 19.10.1972.
78. Пат. 2654090 Германия, МКИ A01N43/90.Thienopyrimidine derivative compositions for controlling fungal, viral and bacterial plant diseases and insect damage: Пат. 2654090 Германия, МКИ A01N43/90 / J.M. Cox, J.H.E. Marsden, R.A. Burrell, N. Elmore, M.C. Shephard (Германия); ICI LTD. № DE2654090; Заявл. 29.11.1976; Опубл. 23.06.1977.
79. Manhas M.S. Heterocyclic compounds. III. Synthesis of some substituted thienopyrimidines / M. S.Manhas, S.D. Sharma // J. Het. Chem. 1971. Vol. 8, № 12. P. 1051-1053.
80. Синтез 2-амино-3-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидробензо[b] селенофена и некоторые превращения на его основе / И.В. Смоленко, А.А. Добош, С.М. Хрипак, А.С. Микитчин // Химия гетероцикл. соедин. 1973. №3. С.326-329.
81. Хрипак С.М. Циклизация некоторых замещённых 2-(N-ацилтио-уреидо)-3-карбэтокситиофено / С.М. Хрипак, А.А. Добош, И.В. Смоленко // Химия гетероцикл. соедин. 1973. №4. С.486-488.
82. Смолянко И.В. О взаимодействии 2-амино-3-карбэтокситиофенов с 2,3-дибромпропилизотиоцианатом / И.В. Смолянко, А.А. Добош, С.М. Хрипак // Химия гетероцикл. соедин. 1974. №1. С.134-139.
83. Смолянко И.В. Реакции 2-амино-3-карбэтокситиофенов с алкили-рующими агентами / И.В. Смолянко, А.А. Добош, С.М. Хрипак // Химия гетероцикл. соедин. 1974. №5. С.143-146.
84. Пат. 371373 Испания, МКИ A61K. Substituted 4-oxo-3-amino-3,4-dihy-drothieno[3,2-d]pyrimidine derivatives: Пат. 371373 Испания, МКИ A61K / Brown A.S. (Испания); Investigacion Cientifica y Tecnica "Juan de la Cierva"; Laboratorios Made, S. A. . № ES371373; Заявл. 10.09.1969; Опубл. 01.04.1972.
85. Nielsen K.E. Phosphoramides. VII. Phenyl N,N'‑dimethyl­phosphoro-diamidate as a reagent for synthesis of 3-methylthieno[2,3‑d]­pyrimidin-4(3H)-ones / K.E. Nielsen, E.B. Pedersen // Acta Chem. Scand., Ser. B: Org. Chem. Biochem. 1978. Vol. 32, №3. P. 303-305.
86. Пат. 3703516 США, МКИ C07D239/42. 7-Alkyl-2,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitriles: Пат. 3703516 США, МКИ C07D239/42 / D.H. Kim, A.A. Santilli (США); American Home Prod. №US3703516; Заявл. 15.07.1970; Опубл. 21.11.1972.
87. Kim-Su M. Formation of a novel ring system: pyrrolo[2,3-e]-thiadiazine / M. Kim-Su, K. Eger, H.J. Roth // Arch. Pharm. 1976. V. 309, №7. P. 721-724.
88. Пат. 122197 Чехословакия, МКИ C07D232/52. Manufacturing new 4-hydroxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]pyrimidines: Пат. 122197 Чехословакия, МКИ C07D232/52 / A. Svab, Z. Budesinsky, J. Vavrina (Чехословакия); Ch.Organic Univeristy. №Ch33567; Заявл.23.10.1965; Опубл. 15.03.1967.
89. Пат. 812366 (Великобритания), МКИ C07D239/46. Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof: Пат. 812366 (Великобритания), МКИ C07D239/46 / (Великобритания); Wellcome Foundation Ltd. №GB812366; Заявл. 18.08.1955; Опубл. 22.04.1959.
90. Dave K.G. Reaction of nitriles under acidic conditions. Part I. A general method of synthesis of condensed pyrimidines / K.G. Dave, C.J. Shishoo, M.В. Devani // J. Het. Chem. 1980. Vol. 17, №5. P. 1497-1500.
91. Пат. 1109698 Германия, МКИ C07D487/04. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino 1,5,7-triaza-indanen: Пат. 1109698 Германия, МКИ C07D487/04 / L. Schueler, L. Suranyi (Германия); Knoll AG. №DE1109698; Заявл. 14.05.1959; Опубл. 29.06.1961.
92. Taylor E.C. Heterocyclic synthesis from o-aminonitriles. XXIX. A new synthesis of 5-substituted pyrimidines / E.C. Taylor, J.G. Berger // J. Org. Chem. 1967. Vol.32, №8 . P. 2376-2378.
93. Manhas М.S. Synthesis of thieno- and furopyrimidinethiones / М.S. Manhas, V.V. Rao, P.A. Seetharaman // J. Chem. Soc. 1969. Vol. 14, №7. P. 1937-1939.
94. Aron Z. D. The tethered Biginelli condensation in natural pro­duct synthesis / Z.D. Aron, L.E. Overman // Chem.Commun. 2004. Vol. 3, №3. P. 253-265.
95. Horton D.A. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures / D.A.Horton, G.T.Bourne, M.L.Smythe // Chem. Rev. 2003. Vol. 103, №11. P.893-930.
96. Shanmugam P. Synthesis of novel 3,4‑dihydropyrimidinones on water soluble solid support catalyzed by indium triflate / P. Shanmugam, G. Annie, P. Perumal // J. Heterocycl. Chem. 2003. Vol. 40, № 5. P. 879-883.
97. Gross A. G. Solid-phase synthesis of 3-aryl-3-oxopropanamides by reaction of lithium enolates with 4-nitrophenyl carbamate resin or polymer-bound isocyanate / A. G.Gross, H.Deppe, A.Schober // Tetrahedron. 2003. Vol. 44, №8. P. 3939-3942.
98. Алкиламинометелирование ациламинотиофенов и синтез производных 1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидина / В.И. Шведов, И.А. Харизоменова, М.В. Медведева, А.М. Гринев // Химия гетероцикл. соедин. 1975. №7. С.918-920.
99. Althuis T.H. Development of ethyl 3,4-dihydro-4-oxopyrimido[4,5-b]quinoline-2-carboxylate, a new prototype with oral antiallergy activity / T.H. Althuis, P.F. Moore, H.J. Hess // J. Med. Chem. 1979. Vol. 22, №1. P. 44-48.
100. Пат. 2305302 Германия, МКИ B60K28/14. Sicherheitsschal ter fuer kraftfahrzeuge: Пат. 2305302 Германия, МКИ B60K28/14 / W. Mueller (Германия); Zuenderwerke Rudolf Brueggeman. №DE2305-302; Заявл. 03.02.1973; Опубл. 08.08.1974.
101. Пат. 3917624 США, МКИ C07D471/04. 2-Aminonicotinonitrile intermediates: Пат. 3917624 США, МКИ C07D471/04 / E.-H. Abu, J. Marwan, B.W. Dominy (США); PFIZER. №US3917624; Заявл. 23.09.1974; Опубл. 04.11.1975.
102. Stanovnik B. Synthesis of isomeric 3-aminopyridopyrimidin-4(3H)ones B. Stanovnik, M. Tisler // Groat. Chem Acta. 1972. Vol. 44, № 2. P. 243-248.
103. Пат. 3931178 США, МКИ C07D213/82. 1-Substituted-2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-ones: Пат. 3931178 США, МКИ C07D213/82 / G.E. Hardtmann (США); SANDOZ AG. №US3931178; Заявл. 24.07.1974; Опубл. 06.01.1976.
104. Пат. 3931183 США, МКИ C07D471/04. 1-Substituted-2-aminopyri-do[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-ones: Пат. 3931183 США, МКИ C07D471/04 /