ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА С УЧЕТОМ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ХАРЬКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

УДК 616.831-005.1-005.4-085-07-032:611.018.749

Завгородняя Анна Николаевна

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА С УЧЕТОМ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ

Диссертация
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
14.01.15 - нервные болезни

Научный руководитель:
Малахов Владимир Александрович,
доктор медицинских наук,
профессор

Харьков 2008

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ... .4
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. ...13
ГЛАВА 2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ...36
ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ...47
ГЛАВА 4 СИСТЕМА ОКСИДА АЗОТА У БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В ДИНАМИКЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ....62
ГЛАВА 5 СИСТЕМА ЭНДОТЕЛИНА У БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В ДИНАМИКЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ...72
ГЛАВА 6 ПОКАЗАТЕЛИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В ДИНАМИКЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ .....79
ГЛАВА 7 ЦИТОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В ДИНАМИКЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ
КОРРЕКЦИИ.....91
ЗАКЛЮЧЕНИЕ...102
ВЫВОДЫ.131
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.134
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ..135

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия
АД артериальное давление
АтД атерогенные дислипидемии
АО антиоксиданты
АФК активные формы кислорода
КБ карбонилированные белки
ОШ основания Шиффа
ПОЛ перекисное окисление липидов
СРО свободнорадикальное окисление
ХЛ хемилюминесценция
ц-АМФ циклический аденозинмонофосфат
ЦВП цереброваскулярная патология
ЦИИ церебральный ишемический инсульт
ЭДФ эндотелиальная дисфункция

ВВЕДЕНИЕ

Проблема острой цереброваскулярной патологии (ЦВП) и её последствий в Украине является ведущей для оценки состояния здоровья [11, 16, 24, 25, 33, 46, 54, 77, 99, 101, 119]. Ишемический инсульт наряду с ишемической болезнью сердца и онкопатологией продолжает удерживать лидирующие позиции среди причин заболеваемости, смертности и инвалидизации населения Украины [20, 58, 61, 71, 78, 83, 94].
Последнее десятилетие ознаменовалось работами, свидетельствующими о динамичном характере структурно-функциональных изменений мозговой ткани вследствие острой гипоперфузии и ишемии, а также механизмах их трансформации в инфаркт мозга [4, 12, 29, 81, 82, 188]. Однако, несмотря на это, ряд вопросов, касающихся патогенеза ишемического инсульта остаётся недостаточно исследованным. К их числу следует отнести структурно-функциональные изменения сосудистого эндотелия, определяемые как эндотелиальная дисфункция [70].
Каскад патологических реакций, происходящих с первых минут развития острой церебральной ишемии, приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, высокоактивных свободных радикалов, которые оказывают негативное воздействие на межклеточные структуры, окружающие клеточные мембраны и, что важно, на сосудистую стенку. При этом происходит повреждение базальной сосудистой мембраны, межэндотелиальных контактов и самой эндотелиальной выстилки церебральных сосудов [12, 141, 154, 190].
Анализируя сведения, которые есть в доступной нам отечественной и зарубежной литературе, можно сделать вывод, что проблема лечения острой цереброваскулярной патологии не утратила своей актуальности. Результаты клинико-экспериментальных исследований последних лет свидетельствуют о целесообразности проведения ранней (диапазон «терапевтического окна») комбинированной патогенетической терапии ишемического инсульта, включающей реперфузию, комбинированную нейропротекцию [7, 29, 47, 87, 91, 117, 147]. Внедрение в практику ангионеврологии современных принципов и средств медикаментозной коррекции инсульта позволяет достоверно улучшить исход заболевания: снизить летальность и улучшить функциональное восстановление больных [10, 17, 40, 53].

Актуальность темы

Несмотря на наличие фундаментальных работ, освещающих проблему острой цереброваскулярной патологии, на сегодняшний день ряд вопросов, касающихся патобиохимии и патогенеза инсульта, остаётся до конца не решённым.
Согласно современным представлениям, эндотелий является монослоем клеток внутренней оболочки кровеносных и лимфатических сосудов [57]. Более ранние представления о сущности внутренней выстилки сосудистой стенки сводились к её свойствам полупроницаемой мембраны, обеспечивающей несмачиваемость сосудов и модуляцию циркулирующих в крови веществ и форменных элементов. Позднее, особенно в последнее десятилетие, значительно расширились научные сведения об эндотелии, как активно функционирующей и сложной метаболической системе [43, 115, 155, 167].
Доказано отношение эндотелия к разнообразным процессам в физиологических условиях и при различных патологических состояниях: эндотелиоциты принимают непосредственное участие в вазорегуляции посредством продукции факторов вазодилатации и вазоконстрикции [1, 43, 98], в процессах гемостаза [14], атеросклероза [48, 134, 198], воспаления [153], сосудистого ремоделирования [67], иммунопатологических [150] и оксидационных [21, 27, 130] реакциях. Таким образом, изучение роли эндотелиальной дисфункции в механизмах ишемического инсульта позволит расширить представления о его патогенезе, что до настоящего момента не используется в построении программ медикаментозного лечения.
Одним из патогенетических механизмов повреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободнорадикальный [5, 23, 41]. Активные формы кислорода в низких концентрациях оказывают защитное действие (микробицидное и антибластомное), а в высоких повреждают собственные клетки организма путём инактивации ферментов, разрушения базальных и клеточных мембран, изменения структуры ДНК, что приводит к разрушению эндотелиоцитов, тромбоцитов, нейронов, фибробластов и других видов клеток [2, 49, 106]. Накопление окисленных белков (маркер карбонилированные белки) может отражать недостатки функционирования баланса между прооксидантами, антиоксидантами, репарацией, элиминацией биологически повреждённых протеинов [36, 37].
Единичные работы по изучению состояния различных звеньев эндотелиального гомеостаза и его нарушения при различных типах острых нарушений мозгового кровообращения не позволяют создать целостной картины состояния эндотелиальной системы в условиях острой церебральной ишемии [12, 30, 84, 104]. В лечебной тактике острого периода ишемического инсульта не уделяется активное внимание методам медикаментозной коррекции структурно повреждённого и функционально нарушенного эндотелия кровеносных сосудов. С этих позиций в рамках настоящего исследования особый интерес представляет изучение комплексного воздействия препаратов L-лизина эсцината и тиотриазолина на некоторые механизмы патогенеза ишемического инсульта [66, 92, 110].
Дальнейшее многостороннее изучение состояния эндотелиальной системы в условиях острой церебральной ишемии позволит углубить и расширить представления о взаимоотношениях различных звеньев патогенеза, разработать новые диагностические критерии и дополнить традиционные схемы лечения острого периода ишемического инсульта патогенетически обоснованными средствами медикаментозной коррекции.
Учитывая разнообразие патогенетических, в том числе, сосудистых реакций в развитии и прогрессировании инсульта, можно предположить, что воздействие выбранного лечебного комплекса с применением отечественных препаратов L-лизина эсцината и тиотриазолина на различные звенья патогенеза с повреждением эндотелия и нарушением его функционирования позволит приблизиться к решению одной из актуальных задач ангионеврологии.
Необходимость решения этих вопросов диктует актуальность проведенного исследования.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертация выполнена в соответствии с планами научных исследований кафедры невропатологии и нейрохирургии Харьковской медицинской академии последипломного образования «Епідеміологія цереброваскулярних захворювань у популяції м. Харкова» (государственный регистрационный № 0104U002510).

Цель исследования

Определить особенности структурно-функциональных изменений сосудистого эндотелия у больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта и на их основе разработать диагностические критерии заболевания и оптимизировать лечение.

Задачи

1. Изучить особенности клинико-неврологических проявлений церебрального ишемического инсульта в зависимости от тяжести состояния, локализации процесса, проводимой терапии.
2. Изучить основной вазорегулирующий эндотелиальный фактор оксид азота при ишемическом инсульте в зависимости от тяжести заболевания, пола, возраста, проводимой терапии.
3. Установить изменения основного вазоконстрикторного эндотелиального фактора эндотелина-1 у больных церебральным ишемическим инсультом в зависимости от тяжести заболевания, пола, возраста, выбранной схемы лечения.
4. Исследовать процессы свободнорадикального окисления по данным его конечных продуктов карбонилированных белков и оснований Шиффа, а также по данным биохемилюминесценции, их связь с эндотелиальной дисфункцией в остром периоде церебрального ишемического инсульта в зависимости от тяжести заболевания, проводимой терапии.
5. Определить степень повреждения эндотелия по содержанию циркулирующих эндотелиоцитов при ишемическом инсульте в зависимости от степени тяжести состояния, эндотелиальной вазорегулирующей дисфункции и интенсивности процессов свободно-радикального окисления.
6. На основании комплексной оценки клинико-неврологических, биохимических, биофизических и иммуноцитохимических показателей в остром периоде ишемического инсульта определить диагностические критерии заболевания и разработать лечебные рекомендации с учётом выявленных особенностей структурно-функционального состояния эндотелия.

Научная новизна полученных результатов
Впервые на основании клинического, биохимического, иммуноцитохимического и биофизического исследований проведена комплексная оценка структурно-функционального состояния сосудистого эндотелия больных в остром периоде ЦИИ в динамике медикаментозной коррекции.
Установлено, что функциональное состояние эндотелия у больных с ЦИИ характеризуется нарушением баланса в системе вазорегулирующих агентов оксида азота и эндотелина-1 в сторону преобладания последнего в дебюте заболевания, при этом отмечены различия в уровне конечных метаболитов оксида азота и эндотелина-1 у больных различных половых и возрастных групп, а также у больных с различной тяжестью состояния. Показано, что включение в комплекс лечебных мероприятий L-лизина эсцината и тиотриазолина вызывает значимое нарастание содержания оксида азота и достоверный регресс одного из основных предикторов эндотелиальной дисфункции эндотелина-1.
Подтверждена резкая активация процессов свободнорадикального окисления на основании резкого возрастания уровня карбонилированных белков и оснований Шиффа в первые часы ЦИИ на фоне ослабления антиоксидантной активности по данным ХЛ, что зависело от степени тяжести заболевания. Установлено достоверное снижение уровня продуктов ПОЛ и окислительной модификации белков, более выраженное у больных, получающих дополнительно L-лизина эсцинат и тиотриазолин.
Выявлено, что важную роль в патогенезе ЦИИ на клеточном уровне играют процессы повреждения эндотелиальных клеток. По данным иммуноцитохимического анализа, установлено резкое увеличение числа десквамированных эндотелиоцитов, циркулирующих в кровотоке. Это происходит на фоне усиления продукции эндотелина-1, активации СРО, снижении компенсаторных возможностей эндотелиальной системы, что приводит к усугублению эндотелиальной дисфункции и прогрессированию циркуляторных нарушений в условиях острой церебральной ишемии.
Впервые установлены достоверные корреляционные взаимоотношения между вазорегулирующими эндотелиальными факторами, показателями СРО, клеточным звеном эндотелиальной системы, тяжестью состояния больных в остром периоде ЦИИ, что свидетельствует об эндотелийзависимых механизмах патогенеза острой церебральной ишемии с исходом в мозговой инфаркт.
Выявлено, что включение в лечебный комплекс больных с ЦИИ отечественных препаратов L-лизина эсцината и тиотриазолина сопровождается более выраженным регрессом основных жалоб и неврологического дефицита у больных с ЦИИ.
Впервые разработаны новые диагностические критерии тяжести заболевания на основании полученных данных об изменениях структурно-функциональных свойств сосудистого эндотелия.
Впервые изучено влияние включения в лечебную программу больных в остром периоде ЦИИ комплекса L-лизина эсцината и тиотриазолина с учетом выявленной патогенетической роли эндотелиальной дисфункции.

Практическая значимость полученных результатов

На основании комплексного изучения состояния эндотелия при ЦИИ разработаны новые диагностические критерии тяжести заболевания.
Проведенные сравнительные исследования показали, что включение в лечебную программу больных в остром периоде ЦИИ комплекса L-лизина эсцината и тиотриазолина является фактором, который положительно влияет на клиническую картины заболевания, приводит к коррекции структурно-функционального состояния сосудистого эндотелия, т.е. является патогенетически обоснованным.
Полученные в ходе исследования результаты могут быть использованы практическими врачами при ведении больных с ЦИИ.

Личный вклад соискателя
Данная диссертационная работа выполнена лично автором. Цель и задачи исследования сформулированы автором совместно с научным руководителем. Исследования проводились на базе ГКБ №7 г. Харькова. Диссертант лично производил отбор, клиническое обследование больных и все дополнительные методы исследования на всех этапах исследования. Лично автором выполнено создание базы данных в персональном компьютере, статистическая обработка полученных результатов и их анализ, а также подготовка к печати. Выводы и практические рекомендации сформулированы автором совместно с научным руководителем.

Объект исследования

Больные в остром периоде церебрального ишемического инсульта.

Предмет исследования

Структурно-функциональные свойства сосудистого эндотелия в патогенезе церебрального ишемического инсульта.

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на конференции молодых ученых Харьковской медицинской академии последипломного образования «Досягнення молодих вчених майбутнє медицини» (Харьков, 2005), Всеукраинской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Харьков, 2005), Первом Национальном конгрессе «Інсульт та судинно-мозкові захворювання» (Киев, 2006), науково-практической конференции молодых ученых Медична наука: сучасні досягнення та інновації” (Харьков, 2006), заседании ассоциации неврологов Харковского медицинского общества (Харьков, 2006), межвузовской конференции молодых учёных Медицина третього тисячоліття” (Харьков, 2007).
Результаты и выводы данного исследования, которые получены диссертантом, внедрены в практику работы неврологических отделений городской клинической больницы №7 г. Харькова, Центральной клинической больницы Укрзалізниці” г. Харькова, центральной районной больницы г. Чугуева, городской клинической больницы №4 г. Сумы. Результаты работы используются в педагогическом процессе на кафедре невропатологии и нейрохирургии ХМАПО.

Публикации и другие формы внедрения

Основные положения диссертации опубликованы в 18 печатных работах, в том числе монография 1, статьи 10, в научных профессиональных изданиях 8, из которых самостоятельные 4, в сборниках научных трудов 5, в 2 патентах Украины на полезную модель.

Список литературы

ВЫВОДЫ

1. В диссертации на основании комплексного клинико-неврологического, биохимического, биофизического и иммуноцитохимического исследования приведено теоретическое обобщение и новое решение актуальной научной задачи: определение патогенетической роли эндотелиальной дисфункции при церебральном ишемическом инсульте в динамике медикаментозной коррекции с целью разработки диагностических критериев и лечебных рекомендаций с учетом полученных данных.
2. Клинико-неврологическая оценка состояния больных, включенных в исследование, показала различия в клинической картине у больных с церебральным ишемическим инсультом в каротидном и вертебробазилярном бассейнах, у больных с различной степенью тяжести заболевания, что коррелирует с изменениями структурно-функциональных свойств эндотелия (численная плотность десквамированных эндотелиоцитов составила при каротидных инфарктах: І группа 9,79±0,35, ІІ группа 9,51±0,31; при вертебробазилярных инфарктах: І группа 7,52±0,36, ІІ группа 7,39±0,55).
3. У больных в 1-е сутки церебрального ишемического инсульта происходит снижение в крови уровня стабильного метаболита оксида азота нитрита (І группа 3,47±0,20 мкмоль/л, ІІ группа 3,87±0,19 мкмоль/л), что максимально выражено у больных в крайне тяжелом состоянии и у лиц старше 60 лет, в большей мере у женщин.
4. Существенные изменения в вазорегулирующей системе эндотелия у больных в 1-е сутки церебрального ишемического инсульта характеризуются повышением концентрации в крови эндотелина-1 (І группа 0,70±0,02 пмоль/л, ІІ группа 0,68±0,01 пмоль/л), более выраженные у лиц в возрасте 60-79 лет и у больных в крайне тяжелом состоянии. Соотношение содержания нитрита и эндотелина-1 прогрессивно снижается у больных тяжелой и крайне тяжелой степени, что свидетельствует об эндотелийзависимых патогенетических механизмах инсульта.
5. Для больных церебральным ишемическим инсультом в 1-е сутки заболевания характерна активация свободнорадикального окисления, о чем свидетельствует повышение уровня карбонилированных белков (І группа 1,43±0,04 ЕД/мл, ІІ группа 1,52±0,05 ЕД/мл) и оснований Шиффа (І группа 3,29±0,37 ЕД/мл, ІІ группа 3,33±0,17 ЕД/мл) в сыворотке крови, что коррелирует со степенью тяжести заболевания, уровнем эндотелина-1 (r=+0,25; р<0,05), уровнем нитрита (r=-0,28; р<0,05). По данным хемилюминесценции уровень оксидантных реакций возрастает, а антиоксидантной защиты снижается при нарастании степени тяжести ишемического инсульта, что является одним из узловых патогенетических звеньев заболевания, приводящих к эндотелиальной дисфункции.
6. С помощью иммуноцитохимического метода исследования у больных с ишемическим инсультом в 1-е сутки заболевания выявлено увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов в крови (І группа 8,74±0,25, ІІ группа 8,81±0,27), что коррелирует со степенью тяжести заболевания, содержанием в сыворотке крови оснований Шиффа и карбонилированных белков.
7. Диагностическими критериями церебрального ишемического инсульта следует считать снижение уровня нитрита и нарастание концентрации эндотелина-1 в крови; повышение уровня карбонилированных белков и оснований Шиффа в крови, уровней спонтанной и Н2О2-индуцированной хемилюминесценции и показателя амплитуды «быстрой» вспышки, а также количества десквамированных эндотелиоцитов, что зависит от степени тяжести заболевания.
8. При сравнении эффективности применяемых методов лечения в группах больных с ишемическим инсультом выявлено, что дополнительное назначение комплекса препаратов L-лизина эсцинат и тиотриазолин приводит к достоверному регрессу неврологического дефицита по среднему баллу оригинальной шкалы Гусева Е.И., Скворцовой В.И., более значимым изменениям в системе оксида азота (уровень нитрита после лечения составляет в І группе 3,46±0,13 мкмоль/л, во ІІ группе 3,72±0,11 мкмоль/л), эндотелина-1 (на 10-е сутки лечения этот показатель составляет в І группе 0,66±0,01 пмоль/л, во ІІ группе 0,56±0,01 пмоль/л), более выраженной динамике уровней показателей карбонилированных белков (на 10-е сутки лечения в І группе 1,47±0,05 ЕД/мл, во ІІ группе 1,14±0,03 ЕД/мл), оснований Шиффа (в І группе 2,56±0,14 ЕД/мл, во ІІ группе 2,05±0,13 ЕД/мл), хемилюминесценции, десквамированных эндотелиоцитов, что свидетельствует о коррекции эндотелиальной функции у этих больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ишемическом инсульте рекомендуется исследование в периферической крови уровня нитрита; снижение его уровня до 3,47±0,20 мкмоль/л свидетельствует об изменении вазорегулирующей функции эндотелия, уровень нитрита от 3,17±0,29 мкмоль/л до 3,33±0,30 мкмоль/л свидетельствует о крайней степени сосудистых расстройств.
2. У больных церебральным ишемическим инсультом рекомендуется исследование в крови концентрации эндотелина-1, повышение его уровня до 0,68±0,01 пмоль/л 0,70±0,02 пмоль/л является признаком эндотелиальной дисфункции, а уровень эндотелина-1 0,76±0,04 пмоль/л 0,77±0,06 пмоль/л признаком крайне тяжелых сосудистых нарушений.
3. С целью выявления интенсивности свободнорадикального окисления у больных ишемическим инсультом целесообразным является изучение в крови уровня карбонилированных белков (в 1-е сутки заболевания достигают 1,43±0,04 ЕД/мл 1,52±0,05 ЕД/мл) и оснований Шиффа (в 1-е сутки инсульта достигают 3,29±0,37 ЕД/мл 3,33±0,17 ЕД/мл).
4. Чувствительным методом определения структурного повреждения эндотелия при ишемическом инсульте является определение числа десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови иммуноцитохимическим методом (в 1-е сутки инсульта достигает значений 8,74±0,25 8,81±0,27).
5. Больным церебральным ишемическим инсультом в комплексе медикаментозного лечения с целью улучшения клинико-неврологического статуса, коррекции структурно-функционального состояния эндотелия рекомендовано дополнительное назначение комплекса препаратов: 0,1% раствора L-лизина эсцината по 10,0 мл в/в капельно 5 дней и 2,5% раствора тиотриазолина по 2,0 мл в/в 10 дней.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Амосова К.М., Гула І.М., Губський Ю.І. та ін. Стан NO-системи в еритроцитах крові хворих з первинною легеневою гіпертензією та його зміни під час лікування дилтіаземом // Серце і судини. 2004. №2. С.76-83.
2. Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии. М., 2004. 432 с.
3. Белоусов Ю.В. Тромбозы в клинической практике: профилактика, диагностика и лечение // Здоров’я України. 2004. №10(95). С.10.
4. Беридзе М.З., Урушадзе И.Т., Шакаришвили Р.Р. Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение). 2001. №3. С.35-40.
5. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 7, №4. С.21-28.
6. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром. Киев: Четверта хвиля, 2004. 576 с.
7. Бурчинський С.Г. Ішемія головного мозку: можливості комплексної фармакологічної корекції // Укр. вісник психоневрології. 2006. Т. 14, вип. 1(46). С.15-18.
8. Варакин Ю.Я. Гиполипидемическая терапия в профилактике ишемического инсульта // Атмосфера. Нервные болезни. 2006. №3. С.2-6.
9. Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиций клинициста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Инсульт (приложение). 2003. №9. С.8-9.
10. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности // Укр. мед. часопис. 2003. №3(35). С.5-16.
11. Виничук С.М., Ильяш Т.И., Прокопив М.М. Лечение и исход острых ишемических нарушений мозгового кровообращения в вертебрально-базилярном бассейне // Международный неврологический журнал. 2005. №3. С.22-26.
12. Виничук С.М., Черенько Т.М. Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения Киев: Изд-во ООО «Комполис», 2003. 120 с.
13. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. №7. С.43-51.
14. Волков В.И., Запровальная О.Е. Тромбоцитарный гемостаз и атерогенез: патогенетические и терапевтические аспекты // Кровообіг та гемостаз. 2003. №1. С.18-24.
15. Волошин П.В., Малахов В.О. Клітинно-мембранна дисфункція вузловий патогенетичний механізм початкових стадій хронічних церебральних ішемій // Укр. вісник психоневрології. 2003. Т. 11, вип. 3(36). С.5-8.
16. Волошин П.В., Тайцлин В.И. Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга. М.: Медпресс-информ, 2005. 687 с.
17. Волошин П.В., Яворская В.А., Фломин Ю.В. и др. Современная организация инсультной помощи: образовательные программы, активная тактика в остром периоде и полноценная реабилитация // Сосудистые заболевания головного мозга. 2006. №5. С.19-41.
18. Галкина О.В., Путилина Ф.Е., Ещенко Н.Д., Блюхин Ю.А. Интенсивность перекисного окисления липидов головного мозга крыс разного возраста // Нейрохимия. 2002. Т. 19, вып.4. С.278-283.
19. Гельцер Б.И., Котельников В.Н. Нитроксидпродуцирующая и вазомоторная функция сосудистого эндотелия и их взаимосвязь с показателями кардиогемодинамики при артериальной гипертензии климактерического периода // Кардиология. 2003. №1. С.76-77.
20. Готто А.М. Развитие концепции дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний // Российский мед. журнал. 2006. Т.14, №7. С.18-23.
21. Григлевски Р.Е. Участие свободных радикалов в преобразованиях эндотелиального простациклина и окиси азота // Новости фармации и медицины. 1997. Т. 31, №1-2. С.2-8.
22. Григорова І.А. Стан оксидантно-антиоксидантної системи у хворих на гострий ішемічний інсульт // Укр. радіологічний журнал. 1997. Т.5. С.178-180.
23. Григорова И.А., Браславец А.Я. Современные принципы дифференцированного лечения острого периода ишемического и геморрагического инсультов в блоке интенсивной терапии // Медицина сегодня и завтра. 2004. №3. С.16-19.
24. Григорова И.А. Церебральные осложнения артериальной гипертензии // Doctor. 2005. №2(28). С.19-21.
25. Грицай Н.Н., Мищенко В.П., Пинчук В.А. Система гемостаза при нарушении мозгового кровообращения // Международный неврологический журнал. 2006. №5(9). С.53-56.
26. Грицай Н.Н., Мищенко В.П., Мищенко Е.В. Роль сосудистой стенки в регуляции перекисного окисления липидов, физиологической антиоксидантной системы и микроциркуляторного гемостаза у больных с ишемической болезнью мозга // Експериментальна і клінічна медицина. 2003. №1. С.47-49.
27. Гунько И.Н. Роль процессов свободно-радикального окисления в развитии эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у больных с острым коронарным синдромом // Укр. мед. часопис. 2002. №5. С.138-141.
28. Гусев Е.И. Проблема инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003. №9. С.3-6.
29. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.:Медицина, 2001. 328с.
30. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Комплексные лечебные мероприятия при церебральном инсульте // Доктор. 2003. №3. С.11-13.
31. Де Фритас Г.Р., Богусславский Дж. Первичная профилактика инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Инсульт (приложение). 2001. №1, вып. 1. С.7-17.
32. Дзяк Л.А., Голик В.А. Эффективность тиоцетама в лечении дисциркуляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротического поражения церебральных артерий // Новости медицины и фармации. 2004. №10-11. С.3.
33. Дзяк Л.А., Голик В.А., Рожкова И.В., Мизякина Е.В. Эффективность применения кавинтона в лечении церебральных ишемий, обусловленных патологией магистральных артерий головы // Международный невр. журнал. 2006. №2(6). С.105-111.
34. Дзяк Л.А., Зорин Н.А., Анин Е.А. и др. Результаты клинического применения тиотриазолина в комплексном лечении больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой // Медицина неотложных состояний. 2007. №1(8). С.87-89.
35. Дубенко О.Е., Жмуро А.И., Лозик Т.И. Уровень эндотелина у больных кардиоэмболическим инсультом с хронической недостаточностью кровобращения // Український терапевтичний журнал, Республіканська науково-практична конференція Нове в патогенезі, діагностиці та лікуванні хронічної недостатності кровообігу”, Харків, 1999. №1(1). С.52-53.
36. Дубініна О.Ю. Окиснювальний стрес і окиснювальна модифікація білків // Мед. хімія. 2001. Т. 3, №2. С.5-18.
37. Дубініна О.Ю. Роль окисного стресу при патологічних станах нервової системи (психічних розладах) // Мед. хімія. 2002. Т. 4, №2. С.5-12.
38. Дунаев В.В., Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Стец В.Р. Фармакобиохимические аспекты противоишемического действия препарата «Тиотриазолин» в условиях эксперимента // «Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики»: Зб. наук. ст. Запоріжжя, 2002. вип. 8. С.73-81.
39. Европейские методические рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Укр. кардіол. журнал. 2004. додаток 1. С.10-21.
40. Жулев Н.М., Пустозеров В.Г., Жулев С.Н. Цереброваскулярные заболевания. Профилактика и лечение инсультов. СПб.: «Невский диалект», 2002. 384 с.
41. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1996. №2. С.111-114.
42. Западнюк Б.В. Дифференциальная диагностика и лечение мозговых инсультов // Doctor. 2003. №3. С.16-20.
43. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. №9. С.68-80.
44. Зозуля І.С., Боброва В.І. Гостре порушення кровообігу як критичний стан // Перший національний конгрес Інсульт та судинно-мозкові захворювання”: Матеріали конгресу. Київ (14-15 вересня). 2006. С.16-17.
45. Зозуля І.С., Боброва В.І., Костовецький О.В. Особливості перебігу атипових форм мозкових інсультів ішемічного характеру. Київ, 2005. 157 с.
46. Зозуля І.С., Боброва В.І., Зозуля А.І. Надання невідкладної медичної допомоги при гострій цереброваскулярній недостатності // Международный невр. журнал. 2005. №1. С.60-63.
47. Зозуля Ю.П., Волошин П.В., Міщенко Т.С. та ін. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу (Методичні рекомендації). Київ, 2005. 82 с.
48. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. 2002. №4. С.58-67.
49. Инсульт. Справочник практического врача (под ред. Т.С. Мищенко). К.: Издатель Д.В. Гуляев, 2006. 220 с.
50. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н. Патогенез и лечение тромбоцитарных нарушений в кардиологии. Харьков: Торнадо, 2003. 80 с.
51. Коваленко В.М. Серцево-судинні захворювання у жінок: підводна частина айсбергу // Нова медицина. 2005. №4(21). С.12-13.
52. Козёлкин А.А., Дарий В.И., Шевченко Л.А. и др. Диагностика, лечение и профилактика мозговых инсультов: Методическое пособие для врачей-неврологов. Запорожье: Керамист, 2006. 152 с.
53. Козёлкин А.А., Нерянова Ю.Н., Никулина Р.П. Динамика нейрофункциональных и гемодинамических показателей у больных с острыми церебральными ишемическими событиями под влиянием комплексной терапии с использованием препарата актовегин // Сосудистые заболевания головного мозга. 2007. №4. С.49-52.
54. Козёлкин А.А., Нерянова Ю.Н., Никулина Р.П., Коханенко О.Н. Изменение церебральной гемодинамики и биоэлектрической активности головного мозга у больных с транзиторными ишемическими атаками на фоне комплексной терапии с применением препаратов «Актовегин» и «Инстенон» // Укр. вісник психоневрології. 2006. Т. 14, вип.1(46). С.30-33.
55. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учебное пособие. Н. Новгород, 2000. 24 с.
56. Корж А.Н. Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы // Международный медицинский журнал. 2003. №3. С.10-14.
57. Кужелова М., Эделштайнова С., Ядронева О. и др. Современные сведения и функции сосудистого эндотелия // Словакофарма ревю. 1994. Т. 4, №2-3. С.55-59.
58. Кузнецов В.В. Половые особенности церебральной гемодинамики у больных пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт // Укр. вісник психоневрології. 2006. Т. 14, вип.1(46). С.34-36.
59. Кузнецова С.М. Этиопатогенез инсульта. Клинические варианты // Doctor. 2003. №3. С.16-20.
60. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Воробей М.В. Влияние тиоцетама на функциональное состояние ЦНС у больных, перенесших ишемический инсульт // Международный невр. журнал. 2005. №1. С.45-51.
61. Курако Ю.Л., Герцев Н.Ф., Стоянов А.Н., Ганчо В.П. Цереброваскулярная патология и возможности медицинской реабилитации в условиях южного региона Украины // Укр. вісник психоневрології. 2001. Т. 9, вип. (26). С.36-38.
62. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. №7. С.48-61.
63. Лишневская В.Ю. Эндотелиальная функция и возраст // Врачебная практика. 2003. №4. С.5-10.
64. Лук’янчук В.Д., Савченкова Л.В., Бібік О.Ю. Окисний гомеостаз мозку при ішемії і досвід експериментальної фармакотерапії // Журнал АМН України. 2001. Т. 7, №4. С.647-659.
65. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез // Укр. кардіологічний журнал. 2003. №1. С.12-16.
66. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. Запорожье, Львов: «НАУТІЛУС», 2005. 156 с.
67. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И., Самойленко В.В. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни // Кардиология. 2003. №5. С.60-67.
68. Малахов В.А., Белоус А.М., Пасюра И.Н., Дорошенко Г.И. Клеточно-мембранные аспекты патогенеза, лечения и профилактики хронических церебральных ишемий и нейродегенеративных процессов. Харьков: Ранок, 1999. 172 с.
69. Малахов В.О. Початкові стадії хронічних церебральних ішемій (патогенез, клініка, лікування, профілактика), Харків. 2004. 228 с.
70. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Х.: Торсинг, 2000. 432 с.
71. Маньковский Н.Б. Инсульты у больных сахарным диабетом // Сосудистые заболевания головного мозга. 2006. №3. С.33-36.
72. Маньковский Н.Б., Бачинская Н.Ю. Современные подходы к терапии когнитивных нарушений. Нейрометаболическая терапия. Киев: Библиотечка практикующего врача, 2005. 72 с.
73. Мещишен І.Ф., Польовий В.П. Механізм окиснювальної модифікації білків // Буковин. мед. вісник. 2001. Т. 3, №2. С.18-25.
74. Міжнародна статистична класифікація хвороб МКХ-10. Київ, 1998. 307 с.
75. Миронов А.А., Миронов В.А., Рехтер М.Д. Регенерация эндотелия крупных кровеносных сосудов // Успехи совр. биологии. 1986. Т. 101, вып.2. С.275-290.
76. Мищенко Т.С. Антитромботическая терапия у больных с мозговым инсультом // Укр. мед. часопис. 2000. №6 (20). С.38-42.
77. Мищенко Т.С. Вторичная профилактика ишемического мозгового инсульта, Харьков: Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, 2003. 20 с.
78. Міщенко Т.С. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні // Судинні захворювання головного мозку. 2006. №1. С.3-7.
79. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф., Крыженко Т.В. и др. Клинико-патогенетические особенности хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения и программа реабилитации // Укр. вісник психоневрології. 2002. Т. 10, вип.2(31). С.63-65.
80. Никонов В.В., Савицкая И.Б., Павленко А.Ю. Клинические аспекты лечения отека мозга // Медицина неотложных состояний. 2007. №4(11). С.28-36.
81. Одинак М.М., Холин А.В., Литвиненко И.В., Дыскин Д.Е. Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. №11. С.64-68.
82. Пашковський В.М., Філіпець О.О. Фактори ризику мозкових інсультів у місті Чернівці // Укр. вісник психоневрології. 2007. Т. 15, вип.1(50), додаток. С.99.
83. Передерий В.Г., Швец Н.И., Безюк Н.Н. Первичная профилактика ишемического инсульта. Современные подходы к профилактике первого инсульта // Укр. мед. часопис. 2001. №2(22). С.5-15.
84. Песоцкая Е.В. Особенности клинического течения и факторы риска атеротромботического инсульта // Укр. вісник психоневрології. 2006. Т. 14, вип.3(48). С.28-31.
85. Петрищев Н.Е., Власов Т.Д. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (Обзор литературы) // Рос. физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 2000. Т. 86, №2. С.148-163.
86. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клин. лаб. диагностика. 2001. №1. С.50-52.
87. Поливода С.Е., Черепок А.А. Роль оксидативного стресса в нарушении метаболизма азота оксида при гипертонической болезни // Серце і судини. 2004. №1. С.39-44.
88. Поливода С.Н., Черепок А.А. Взаимодействие между потоком крови и стенкой системных артерий у больных гипертонической болезнью и его влияние на функциональное состояние сосудистого эндотелия // Серце і судини. 2005. №3. С.65-69.
89. Полищук Н.Е., Трещинский А.И. Интенсивная терапия при остром ишемическом инсульте // Doctor. 2003. №3. С.20-23.
90. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: Методические рекомендации (основные положения) // Международный невр. журнал. 2005. №1. С.64-66.
91. Прокопов В.А., Жуков В.И., Мясоедов В.В. и др. Методы люминесцентного анализа в оценке структурно-функционального состояния биологических мембран при воздействии ксенобиотиков // Экспериментальная и клиническая медицина. 2003. №2. С.167-171.
92. Пулик А.Р., Тимченко Н.Д., Изай Н.И. и др. Опыт применения L-лизина эсцината при острой сосудистой патологии головного мозга // Новости медицины и фармации. 2005. №14(174). С.10.
93. Путилина М., Солдатов М. Церебральные инсульты в старческом возрасте. Особенности клинической картины, течение, лечение // Международный неврологический журнал. 2006. №6(10). С.91-94.
94. Руденко А.Ю., Башкірова Л.М., Корженевський Л.В. До питання про класифікацію, клініку та перебіг ранніх форм цереброваскулярних захворювань // Укр. мед. часопис. 2003. №3(35). С.54-60.
95. Сторожков Г.И., Червыкова Ю.Б., Верещагин Г.С., Федотова Н.М. Оценка толщины комплекса интима-медиа при сердечно-сосудистых заболеваниях // Лечебное дело. 2005. №1. С.46-48.
96. Серебровська З.О., Бєлікова М.В., Данилов М.М., Плиска О.І. Ендотеліни та серцево-судинна патологія // Укр. мед. часопис. 2000. №1(15). С.102-106.
97. Серкова В., Домбровская Ю. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности // Ліки України. 2005. №9(98). С.117-120.
98. Серцево-судинні захворювання / за ред. чл.-кор. АМН України, проф. В.М. Коваленка та проф. М.І. Лутая. К.:ТОВ ГІРА, Здоров’я України”, 2005. 542 с.
99. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения // Consilium Medicum. 2005. Т. 7. №2. С.5-11.
100. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония, сосудистая патология головного мозга и антигипертензивное лечение. М., 2006. 200 с.
101. Суслина З.А., Зорилова И.В., Иллариошкин С.Н., Кистенев Б.А. Наследственно обусловленная гипергомоцистеинемия в патогенезе ишемического инсульта у лиц молодого возраста // Международный невр. журнал. 2006. №2(6). С.53-56.
102. Сучасна діагностика, лікування та профілактика кардіоемболічного інсульту // Методичні рекомендації. О.Є. Дубенко, Харків, 2004. 20 с.
103. Ткаченко М.М. Оксид азоту та судинна регуляція // Теоретична медицина. 1997. Т. 3, №2. С.241-254.
104. Томах Н.В. Роль ендотеліальної дисфункції у формуванні ішемічного ураження головного мозку // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. 2002. №11, к.3. С.350-353.
105. Трещинская М.А., Головченко Ю.И. Базисная терапия церебрального инсульта как основа его лечения // Медицина неотложных состояний. 2007. №3(10). С.75-78.
106. Трещинская М.А., Ключникова О.А., Головченко Ю.И. Особенности физиологии и патологии эндотелия сосудов головного мозга. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // Судинні захворювання головного мозку. 2007. №4. С.25-40.
107. Усенко Л.В., Слива В.И., Площенко Ю.А. и др. Отечный синдром: современные возможности интенсивной терапии // Международный неврологический журнал. 2006. №2(6). С.57-62.
108. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. М.: Медицина, 2004. 460 с.
109. Фонякин А.В. Антигипертензивная терапия на фоне цереброваскулярной патологии // Практична ангіологія. 2006. №1(2). С.32-35.
110. Черний В.И., Кардаш А.М., Страфун С.С. и др. Применение препарата L-лизина эсцинат в нейрохирургии, неврологии, травматологии и ортопедии // Методические рекомендации, Киев. 2004. 40 с.
111. Черенько Т.М. Специфічні нейроаутоімунні реакції та відновлення неврологічних функцій у хворих із гострим інфарктом мозку // Международный неврологический журнал. 2006. №5(9). С.86-89.
112. Шевченко О.С., Немцова В.Д. Ендотелін і його роль при артеріальній гіпертонії//Медицина сегодня и завтра. 1998. №1(4). С.105-108.
113. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // Рос. мед. журнал. 2001. Т. 9, №2. С.88-92.
114. Шилов А.М., Мельник М.В., Сиротина И.Л. Профилактика тромбозов и тромбоэмболий при терапевтических и хирургических заболеваниях // Русский мед. журнал. 2004. Т. 12, №9. С.519-522.
115. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А., Волкова Е.В., Лапотников В.А. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах её коррекции при атеросклерозе // Международный медицинский журнал. 2002. №3. С.9-13.
116. Шмырев В.И., Шышкина М.В. Антигиперлипидемическая и антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте // Неврологический журнал. 1996. №3. С. 21-24.
117. Яворська В.О. Судинні захворювання головного мозку: Посібник для сімейних лікарів. Х.:Прапор, 2003. 336 с.
118. Яворська В.О. Роль системи гемостазу при порушенні мозкового кровообігу / В.О. Яворська, Н.М. Грицай, А.М. Мохамед. К.: КНИГА, 2004. 192 с.
119. Яворская В.А., Фломин Ю.В., Дьолог Н.В., Гребенюк А.В. Профилактика инсульта с позиций доказательной медицины: АВС // Укр. мед. часопис. 2004. №4(42). С.49-59.
120. Яворська В.А. Артериальная гипертензия и цереброваскулярные заболевания // Судинні захворювання головного мозку. 2006. №3. С.2-7.
121. Яковлева О.О., Савченко Н.П., Стопінчук О.В. Антиоксидантна корекція ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця // Новости медицины и фармации. 2004. №4(144). С.6.
122. Яхно Н.Н., Виленский Б.С. Инсульт как медико-социальная проблема // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13, №12. С.807-815.
123. Antonio M. Gotto. Evolving Concepts of Dyslipidemia, Atherosclerosis, and Cardiovascular Disease // Journal of the American College of Cardiology. 2005. Vol. 46, №7. P.1104-1109.