ГУЦУЛ РОМАН МИРОСЛАВОВИЧ. СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 3-АМІНОІЗОХІНОЛІН-1(2Н)-ОНУ ТА 5,13-ДИГІДРО-11Н-ІЗОХІНО [3,2-b]ХІНАЗОЛІН-11-ОНУ

Краткое описание

ГУЦУЛ РОМАН МИРОСЛАВОВИЧ. Назва дисертаційної роботи: "СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 3-АМІНОІЗОХІНОЛІН-1(2Н)-ОНУ ТА 5,13-ДИГІДРО-11Н-ІЗОХІНО [3,2-b]ХІНАЗОЛІН-11-ОНУ"

КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА
На правах рукопису
ГУЦУЛ
РОМАН МИРОСЛАВОВИЧ
УДК 547.833.6 + 547.856.1
СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ
3-АМІНОІЗОХІНОЛІН-1(2Н)-ОНУ ТА 5,13-ДИГІДРО-11НІЗОХІНО[3,2-b]ХІНАЗОЛІН-11-ОНУ
02.00.03 – органічна хімія
дисертація на здобуття наукового
ступеня кандидата хімічних наук
Науковий керівник
Ковтуненко В.О., д.х.н., проф.
КИЇВ – 2015
2
ЗМІСТ
Перелік умовних скорочень………………………………………………… 4
ВСТУП…………………………………………………………………......... 5
РОЗДІЛ 1 ПОХІДНІ 3-АМІНОІЗОКАРБОСТИРИЛУ В
ОРГАНІЧНОМУ СИНТЕЗІ. МЕТОДИ СИНТЕЗУ ТА
ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ…………………………………. 7
1. 1. Методи отримання похідних 3-аміноізокарбостирилу……….. 7
1. Синтези на основі похідних гомофталевої кислоти…………. 8
2. Синтези на основі о-ціанометилбензойної кислоти…………. 14
3. Циклізації типу Бішлера-Напиральського……………………. 19
4. Синтези з утворенням зв’язків С1-N2…………………………. 20
5. Синтези на основі похідних 2-галогенбензойних кислот…… 23
6. Синтези з утворенням зв’язків С4-С4а
і С3-С4……………… 24
7. Реакції амінування…………………………………………… 26
8. Синтези на основі 1,3(2H,4H)-ізохіноліндіону………………. 28
9. Синтези на основі 1,3,4(2H)-ізохінолінтріону……………… 29
10. Гідроксилювання похідних 3-аміноізохіноліну…………….. 31
1. 2. Хімічні властивості похідних 3-аміноізокарбостирилу 33
1. Нуклеофільні реакції………………………………………… 33
2. Електрофільні реакції………………………………………... 35
3. Реакції окиснення та відновлення…………………………… 46
РОЗДІЛ 2 СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-АМІНОІЗОКАРБОСТИРИЛУ 49
2. 1. Синтез 3-R-аміноізокарбостирилів…………………….…….. 49
2. 2. Синтез 5,13-дигідро-11Н-ізохіно[3,2-b] хіназолін-11-ону та
вивчення його реакцій окиснення …………………………… 60
2. 3. Експериментальна частина………………………………………. 67
РОЗДІЛ 3 ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ 3-АМІНОІЗОХІНОЛІНОНУ………………………………………….. 83
3. 1. Вивчення реакцій ацилювання в ряду неконденсованих
похідних аміноізокарбостирилу………………………………. 84
2. Вивчення реакцій ацилювання 5,13-дигідро-11Нізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону………………………………….. 95
3
3. Вивчення реакцій алкілування неконденсованих похідних
3-аміноізокарбостирилу………………………………………….. 100
4. Вивчення реакцій алкілування 5,13-дигідро-11Нізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону…………………………………… 105
5 Гетероциклізації в ряду похідних 3-аміноізокарбостирилу…. 107
1. Добудова пірольного циклу до системи
3-аміноізокарбостирилу………………………………………. 107
2. Гетероциклізації з утворенням спіро(піролопіридинів) 109
3. Гетероциклізації з ароматичними альдегідами………………. 114
6. Експериментальна частина……………………………………. 125
ВИСНОВКИ………………………………………………………………… 166
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ…………………………........... 169

4
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ТА ПОЗНАЧЕНЬ
ДМСО Диметилсульфоксид
ДМФА Диметилформамід
д Дублет
ІЧ Інфрачервоний
к Квартет
КССВ Константи спін-спінової взаємодції
м Мультиплет
м. ч. Мільйонна частка
с Синглет
т
ТГФ
Триплет
Тетрагідрофуран
ЯМР Ядерний магнітний резонанс
HMBC Гетероядерна багатозв’язкова кореляція (Heteronuclear
Multiple Bond Correlation)

5
ВСТУП
Ізохінолінова система широко розповсюджена в природі, а її похідні знайшли
стале застосування в клінічній практиці. В останнє десятиріччя інтерес до похідних
ізохінолін-1(2Н)-ону (ізокарбостирилу) значно зріс у зв’язку із відкриттям серед них
ряду сполук з високим рівнем біологічної активності, які виявляють властивості
регуляторів роботи імунної та нервової системи.
Вивчення гетероциклічних сполук – традиційна тема наукових досліджень
хіміків кафедри органічної хімії Київського національного університету імені Тараса
Шевченка. З часів С. М. Реформатського, А. І. Кіпріанова, Л. К. Мушкало та
Ф. С. Бабичева кафедра органічної хімії займає провідні позиції у вивченні
хімії гетероциклічних сполук на Україні. Одним з напрямів цих досліджень є
вивчення гетероциклізацій на основі синтетичних еквівалентів 1,4- та
1,5-диелектрофільних синтонів, які проводили і проводять співробітники кафедри
під керівництвом академіка Ф. С. Бабичева, професорів Ю. М. Воловенка та
В. О. Ковтуненка.
Дана дисертаційна робота присвячена дослідженню властивостей
3-амінопохідних ізокарбостирилу – 3-[(R)-аміно]ізохінолін-1(2Н)-ону та
конденсованого представника ряду 5,13-дигідро-11H-ізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону,
хімічні перетворення яких до цього часу систематично не вивчалися. Особливістю їх
будови є присутність доступного для подальших модифікацій структурного
фрагменту вторинного енаміну, що a priori передбачає амбідентність та можливість
регіоселективного проведення електрофільних реакцій. Наявність в їх структурі
реакційноздатного фрагменту лактаму та (гет)арильного залишку при 3-аміногрупі в
свою чергу збільшують невизначеність для передбачення напрямку реакцій з
електрофілами. Такі трансформації є актуальними, оскільки надають можливість не
лише функціоналізації стартового гетероциклу, а також проведення добудови нових
циклів на їх основі. Переважна більшість вивчених властивостей 3-аміноізокабостирилів – це реакції конденсованих систем. Тоді як дані щодо найпростіших
представників ряду обмежуються декількома прикладами реакцій ацилювання не
заміщених по 3-аміногрупі похідних, які в певній мірі протирічать одне одному.
6
Суперечливий характер мають і дані щодо перетворень 5,13-дигідро-11Hізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону (ціанетилювання та реакції окиснення), структура
якого не була остаточно визначена. Таким чином найбільш характерні реакції
енамінів – алкілування та ацилювання для 3-[(R)-аміно]ізохінолін-1(2Н)-ону та
5,13-дигідро-11H-ізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону практично не вивчалися, що
свідчить про актуальність цього напрямку досліджень.
В першому розділі представленої дисертації зроблено аналіз методів синтезу,
хімічних перетворень та напрямків практичного застосування похідних 3-[(R)-
аміно]ізохінолін-1(2Н)-ону. Як висновок такого аналізу може бути твердження про
недостатню вивченість таких похідних та значний потенціал в дизайні
нових гетероциклічних сполук.
Другий розділ дисертації висвітлює дослідження нами методів одержання
різноманітних похідних 3-[(R)-аміно]ізохінолін-1(2Н)-ону та 5,13-дигідро-11Нізохіно[3,2-b] хіназолін-11-ону на основі взаємодії о-ціанометилбензойної кислоти з
різноманітними амінами.
В третьому розділі дисертації описано результати одержані при вивченні
реакцій ацилювання, алкілування та конденсацій похідних 3-[(R)-аміно]ізохінолін1(2Н)-ону та 5,13-дигідро-11Н-ізохіно[3,2-b] хіназолін-11-ону, досліджено
можливість утворення нових гетероциклічних систем на їх основі.
Виконанню роботи сприяли співробітники кафедри органічної хімії Київського
національного університету імені Тараса Шевченкав, проте особливу подяку
складаємо д.х.н. О. В. Турову, який вагомо допоміг нам в дослідженні методом ЯМР
структур синтезованих сполук.
Ми вдячні фірмі «Енамін» за матеріальну підтримку наших досліджень (м.Київ,
очолює підприємство д.х.н., професор А. О. Толмачов).

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. Досліджено взаємодію о-ціанометилбензойної кислоти з гетариламінами і
(гет)арилметиламінами та розроблено препаративно зручну методику синтезу нових
похідних 3-аміноізохінолін-1(2Н)-ону, заміщених по 3-аміногрупі.
2. Результат реакції о-ціанометилбензойної кислоти з гетариламінами і
(гет)арилметиламінами в 1,2-дихлоробензені залежить від будови аміну: при
взаємодії з (гет)арилметиламінами утворюються суміші з трьох типів продуктів,
основним в яких є похідна 3-[(гет)арилметиламіно]ізохінолін-1(2Н)-ону; з меншим
виходом одержано 2-[(гет)арилметил]ізохінолін-1,3(2Н,4Н)-діони; реакції з
бензиламінами приводять до утворення незначних кількостей 3-аміно-2-бензилізохінолін-1(2Н)-онів; взаємодія з гетариламінами приводить виключно до
утворення похідних 3-[гетариламіно]ізохінолін-1(2Н)-ону; при взаємодії з
(2-амінобензил)аміном утворюється 5,13-дигідро-11H-ізохіно[3,2-b]хіназолін-11-он.
3. На прикладі вивчення реакцій алкілування та ацилювання показано, що похідні
3-[(R)аміно]ізохінолін-1(2Н)-ону виявляють властивості гетероциклічних вторинних
енамінів з реакційними центрами 3-N, C(4) та циклічних лактамів з реакційними
центрами 1-О, N(2). Результат реакцій визначається умовами їх проведення та
будовою реагентів:
- Встановлено, що при проведенні ацилювання за відсутності основи
утворюються два типи продуктів – 3-N-ацил- або С(4)-ацилпохідні: 3-N-ацилпохідні
утворюються при нагріванні в діоксані 3-аміноізохінолін-1(2Н)-ону, незалежно від
природи ацилюючого реагенту та при кип’ятінні 3-(гетариламіно)ізохінолін-1(2Н)-
онів в оцтовому ангідриді; похідні 3-[(гет)арилметиламіно]ізохінолін-1(2Н)-ону та
3-(ариламіно)ізохінолін-1(2Н)-ону в тих же умовах перетворюються в
С(4)-ацилпохідні.
- Взаємодія похідних 3-[(гет)ариламіно]ізохінолін-1(2Н)-ону з ацилхлоридами у
присутності основи приводить до трьох типів продуктів – 1-О-ацил-, 3-N-ацил- і
С(4)-ацилпохідних: О-ацилювання відбувається у присутності NaH в ДМФА за
кімнатної температури, або при нетривалому нагріванні в діоксані у присутності
167
Et3N, або в піридині; при збільшенні часу нагрівання в діоксані у присутності
Et3N, або піридині утворюються 3-N-ацилпохідні у випадку 3-(ариламіно)ізохінолін1(2Н)-онів, або С(4)-ацилпохідні – у випадку 3-(гетариламіно)ізохінолін-1(2Н)-онів.
- Знайдено, що у присутності NaH в ДМФА похідні 3-(арилметиламіно)-
ізохінолін-1(2Н)-ону та 3-(ариламіно)ізохінолін-1(2Н)-ону реагують з
алкіл галогенідами по 3-аміногрупі і перетворюються на 3-(R,R’-аміно)ізохінолін1(2Н)-они. Повторне алкілування, або ацилювання в тих же умовах відбувається по
атому Оксигену 1-О з утворенням О,N,N-тризаміщених 3-аміноізохінолін-1-олів, або
атому Нітрогену N(2) з утворенням N,N,N’-тризаміщених 3-аміноізохінолін-1(2Н)-
онів.
4. Встановлено, що алкілування та ацилювання 5,13-дигідро-11Hізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону відбувається за атомом Карбону С(5) та/або
Нітрогену N(6) в залежності від умов реакції: при нагріванні з ароматичними ацил
хлоридами в піридині одержано С(5)-ацил-похідні; нагрівання з ароматичними ацил
хлоридами, або алкіл галогенідами в ДМФА у присутності NaH приводить до
N(6)-заміщених похідних; в тих же умовах одержано продукти повторного
ацилювання та алкілування по атому Нітрогену N(6).
5. Показано, що при взаємодії похідних 3-(ариламіно)ізохінолін-1(2Н)-ону та
5,13-дигідро-11H-ізохіно[3,2-b]хіназолін-11-ону з біелектрофільними реагентами
або їх аналогами утворюються продукти біелектрофільного заміщення за атомами
Нітрогену та β-Карбону енамінного фрагменту молекули. Одержані
похідні гетероциклічних систем: 1H-піроло[2,3-c]ізохінолін-1,5-діону, 7H,8H-2a,7aдіазациклопента-[fg]нафтацен-8-ону та нових гетеросистем - 1H-спіро[піридин4,2'-піроло[2,3-c]ізохінолін]-1',5'(3'H,4'H)-діону та 1H,1'H,7H,8H-спіро[2a,7aдіазацикло-пента[fg]нафтацен-2,4'-піридин]-1,8-діону.
6. Встановлено, що конденсація похідних 3-[(гет)ариламіно]ізохінолін-1(2Н)-ону з
ароматичними альдегідами в оцтовій кислоті, або в ДМФА у присутності Me3SiCl
приводить до С(4)-ариліденпохідних, які в даних умовах утворюють продукти
168
внутрішньомолекулярної циклізації, або приєднання за Міхаелем і наступної
внутрішньомолекулярної циклізації. Одержано похідні гетеросистем:
дибензо[b,f][1,8]нафтиридин-5(6H)-ону і бензо[f]ізохіно[3,4-b][1,8]нафтиридин5,9(6H,7H)-діону в реакціях з похідними 3-(ариламіно)ізохінолін-1(2Н)-ону;
5H-піридо[1',2':1,2]піримідо[4,5-c]ізохінолін-5-ону, бензо[f]ізохіно[3,4-b][1,8] нафтиридин-5,9(6H,7H)-діону, і нових гетеросистем – 5H-піразино-[1',2':1,2]піримідо-
[4,5-c]ізохінолі-5-ону, 5H-[1,3]тіазоло[3',2':1,2]піримідо[4,5-c]ізохіолін-5-ону,
5H-бензо[f]піразоло[3,4-b][1,8]нафтиридин-5-ону та ізохіно[3,4-b][1,5]нафтиридин5(6H)-ону в реакціях з похідними 3-(гетариламіно)ізохінолін-1(2Н)-ону.