Літовченко Тетяна Анатоліївна. Характер метаболічних порушень і обгрунтування принципів патогенетичної терапії при епілепсії

Краткое описание

Літовченко Тетяна Анатоліївна. Характер метаболічних порушень і обгрунтування принципів патогенетичної терапії при епілепсії: дис... д-ра мед. наук : 14.01.15 / Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика. - К., 2005

Літовченко Т.А. Характер метаболічних порушень і обгрунтування принципів патогенетичної терапії при епілепсії. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.15. нервові хвороби. Київська медична академія післядипломної освіти МОЗ України. Київ, 2005 р.
В дисертації на основі клініко-інструментальних, клініко-біохімічних і експериментально-гістологічних досліджень встановлено, що розвиток і клінічний перебіг епілепсії обумовлений рядом взаємопов’язаних ендогенних патологічних процесів: активацією вільнорадикальних процесів на фоні зниження компенсаторних резервів антиоксидантної системи і пулу вітамінів, змінами ліпідного складу клітинних мембран, гіперпродукцією окису азоту. Зниження рівню мелатоніну на фоні структурно-метаболічної дезорганізації нейронів є одним з патогенетичних механізмів епілепсії. Результатом метаболічного дефіциту при епілепсії є порушення функції та пошкодження мембран, дегенерація нейронів, некроз і апоптоз. Визначені патологічні процеси пов’язані на різних рівнях і здатні до взаємної активації та підсилення. Показано, що епілепсія представляє собою прогресуючий процес і має ряд етапів, які потребують диференційованого терапевтичного підходу. Запропонований комплекс патогенетичної терапії спрямований на відновлення структурно-функціональних пошкоджень, розроблені варіанти нейропротекторної терапії в залежності від клінічного перебігу захворювання, ефективність підтверджена експериментально, клинічними, нейрофізіологічними і біохімічними дослідженнями.

На основі комплексних досліджень клініко-функціональних, морфологічних і метаболічних змін при епілепсії запропонована структурна схема патогенезу епілепсії. Виявлений метаболічний дефіцит приводить до порушення бар’єрних і фізичних властивостей нейрональних мембран, зміни їх функцій та пошкодження структури, що веде до загибелі нейронів шляхом некрозу і апоптозу. Доведена необхідність застосування диференційованої нейропротекторної терапії на всіх етапах розвитку захворювання.
Показано, що клінічний перебіг епілепсії обумовлений стабільністю функціонування ендогенних компенсаторно-захисних механізмів, а не специфікою етіологічних факторів, вираженістю неврологічної симптоматики, статі, віку, характером пошкодження і супроводжується прогресуванням специфічних епілептиформних” і дифузних порушень біоелектричної активності головного мозку.
Порушення мозкової гемоциркуляції, залежать від перебігу епілепсії, типу, частоти, тривалості епілептичних нападів, електрофізіологічних показників. Прискорення мозкового кровоплину є адекватним компенсаторним механізмом при епілептичних нападах для забезпечення підвищеного метаболізму. Показником несприятливого перебігу епілепсії і недостатності компенсаторинх механізмів є зниження мозкового кровоплину. Порушення кровопостачання головного мозку при епілепсії розвиваються переважно на рівні мікроциркуляції і поглиблюються по мірі прогресування хвороби.
Розвиток епілепсії супроводжується підсиленням вільнорадикальних процесів, активацією перекисного окислення ліпідів. Інтенсивність перекисного окислення ліпідів пов’язана з клінічним перебігом епілепсії, збільшується по мірі прогресування хвороби. При дебюті епілепсії і сприятливому перебігу вільнорадикальна патологія частково компенсується захисними механізмами, а прогредієнтний характер хвороби і потяжчання стану хворих супроводжується недостатністю захисних антиоксидантних механізмів і розвитком незворотніх метаболічних порушень.
У хворих на епілепсію відбуваються зміни фосфоліпідного складу клітинних мембран, які свідчать про активацію фосфоліпаз і порушення метаболічних процесів у пулі мембранних фосфоліпідів. Мембранна патологія корелює з клінічним перебігом епілепсії - прогредієнтний перебіг захворювання супроводжується вираженими незворотніми змінами фосфоліпідного складу мембран, що є віддзеркаленням порушенням їх структурно-функціональних властивостей.
Прогресування епілепсії супроводжується поглибленням зниження вмісту відновленого глутатіону та SH-груп, що в кінцевому результаті призводить до активації вільнорадикальних процесів, пошкодження мембран. Значне зниження сірковміщуючих сполук (SH-груп в середньому до 54,48±0,32 мг% та глутатіону до 8,37±0,093 мг%) є свідченням зниження активності антиокислювальної системи при епілепсії і корелює з клінічним перебігом захворювання, типом і частотою нападів, тяжкістю епілептичних нападів.
Вітамінний дисбаланс при епілепсії є проявом загальної метаболічної дисфункції і поглиблюється при прогресуванні хвороби. Важкий, прогредієнтний перебіг епілепсії супроводжується гіповітамінозом по всім визначеним вітамінам (В1, В2, В6, А, Є, С, РР); у хворих зі сприятливим стабільним перебігом захворювання вірогідне зменшення виявлене для вітамінів А, Є, В1, В6,і РР, а в 3-й групі з дебютом епілепсії вірогідно знижені жиророзчинні вітаміни А і Є, а інші показники мають значні розбіжності по групі. Гіповітаміноз у хворих на епілепсію обумовлений підвищеним витрачанням антиоксидантів процесах гасіння” некомпенсованих вільнорадикальних реакцій, з одного боку, а з іншого дефіцит ряду вітамінів сприяє поглибленню дисфункції систем антиепілептичного захисту. Динаміка пулу вітамінів на різних етапах захворювання підлягає лінійній кореляційній залежності, що підтверджує наявність єдиного механізму таких порушень.
Підвищення NO-синтазної активності та продукції окису азоту тісно пов’язане з прогресуванням епілепсії і має негативний нейротоксичний ефект. На початкових стадіях розвитку захворювання ефекти підвищення окису азоту можуть мати тимчасовий захисний ефект, внаслідок стимуляції загибелі частини гіперактивних нейронів, при прогредієнтному перебігу епілепсії подальше збільшення окису азоту призводить до прогресуючої нейрональної загибелі, змін кровоплину, біоелектричної активності, активаціїї вільнорадикальної патології.
У хворих на епілепсію дисфункція гальмівних нейромедіаторних систем проявляється різноспрямованими змінами вмісту серотоніну. Підвищення рівню серотоніну при дебюті захворювання є адекватною компенсаторною реакцією антиепілептичної системи на судомну активність, а зниження на початкових стадіях захворювання є предиктором несприятливого перебігу та прогресування хвороби. При сприятливому і стабільному перебігу епілепсії спостерігається помірне зниження серотоніну, яке стає значно більшим при тяжкому перебігу (на 23,1%, Р<0,05), що є проявом недостатності ендогенних механізмів захисту нервової системи.
При епілепсії дефіцит рівню мелатоніну (в середньому на 25,6%, Р<0,001) корелює з клінічним перебігом захворювання (тяжкістю, типом і частотою нападів, добовим розподілом нападів) і електроенцефалографічними змінами та прогресує при прогредієнтному перебігу (до 35,5%, Р<0,001). Зниження продукції мелатоніну, на фоні структурно-метаболічної дезорганізації нейронів, обумовлює дисфункцію гальмівних систем, порушення нейрональної активності. Значна варіабельність показників у хворих, відсутність чіткого зв’язку з тривалістю захворювання та етіологічними факторами, наявність змін ритму добової секреції, дає змогу вважати наявність первинного нейрохімічного дефекту в системі метаболізму індоламінів одним з патогенетичних механізмів розвитку епілепсії. На ультраструктурному рівні зниження функціональної активності епіфізу проявляється дегенеративно-дистрофічними і апоптозними змінами пінеалоцитів.
Встановлена наявність декількох паралельних процесів перебудови субмікроскопічної архітектоніки нейронів: дегенеративно-деструктивні зміни, апоптоз окремих нейронів та підсилення функціональної активності частини клітин, що відбивають структурні прояви збіднення нейронального пулу і епілептизації головного мозку. Зміни нейрональної архітектоніки супроводжуються дегенеративно-дистрофічними пошкодженнями мікроциркуляторного русла.
Розвиток епілепсії представляє собою хронічний процес, що поступово поглиблюється, він має ряд етапів, які потребують диференційованого терапевтичного підходу. На початкових етапах захворювання (дебюті) наявні зворотні метаболічні зміни в основному у вигляді недостатності захисних механізмів, при сприятливому перебігу захворювання вираженість структурно-метаболічного дефіциту помірна, що обумовлює ефективне використання нейропротекторних засобів, при тяжкому прогредієнтному перебігу хвороби відбувається зрив механізмів компенсації і прогресування структурних і метаболічних змін.
Запропонований диференційований лікувальний комплекс спрямований на відновлення структурно-функціональних пошкоджень: вазоактивні препарати, препарати комплексної нейрометаболічної дії, вітамінний комплекс (з антиоксидантною, нейропротекторною і антиепілептичною дією), антагоністи кальцію, препарати мелатоніну, есенціальні фосфоліпіди. Розроблені варіанти нейропротекторної терапії в залежності від клінічного перебігу захворювання. Ефективність комплексу підтверджена експериментально, клинічними, нейрофізіологічними і біохімічними дослідженнями. Доведена необхідність та адекватність використання препаратів нейрометаболічної дії в лікуванні епілепсії на всіх етапах, та найбільш ефективно на ранніх стадіях захворювання.