Малахов Володимир Олександрович. Клітинно-мембранні аспекти патогенезу, лікування і профілактики початкових стадій хронічних церебральних ішемій

Краткое описание

Малахов Володимир Олександрович. Клітинно-мембранні аспекти патогенезу, лікування і профілактики початкових стадій хронічних церебральних ішемій: дис... д-ра мед. наук: 14.01.15 / Харківська медична академія післядипломної освіти. - Х., 2004

Малахов В.О. Клітинно-мембранні аспекти патогенезу, лікування і профілактики початкових стадій хронічних церебральних ішемій.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.15. нервові хвороби. — Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України. — Харків, 2004.
Дисертація містить дані про структурно-функціональні особливості стану мембран еритроцитів, систему циклічних нуклеотидів, гемодинаміку і мікроциркуляцію в аспекті їх причинно-наслідкового взаємозв'язку в патогенезі початкових стадій хронічних церебральних ішемій (початкових проявів недостатності кровопостачання мозку і початкової дисциркуляторної енцефалопатії).
Завдяки проведеним дослідженням були виявлені ішемічно-гіпоперфузійні порушення у мікроциркуляторному руслі, а також ендотеліальна дисфункція за даними співвідношення NO/ендотелін-1, а також прозапального цитокіну фактора некрозу пухлин альфа. Порушення клітинно-мембранного гомеостазу характеризуються змінами індексу цАМФ/цГМФ, посиленням процесів перекисного окиснення ліпідів у мембранах еритроцитів, холестеринозом мембран, порушенням транспорту біокатіонів Na+, K+, Ca2+, змінами співвідношення основних макроергів АТФ та 2,3-ДФГ, зниженням активності глутатіонвмісних ферментів, змінами у цитоархітектоніці, посиленням агрегації, зменшенням деформабельності еритроцитів. Розроблені нові діагностичні та прогностичні критерії та тести стадій та перебігу ПСХЦІ з урахуванням виявлених порушень. Запропонована диференційована медикаментозна та немедикаментозна корекція виявлених порушень із застосуванням альфа-ацетилцистеїну, енкаду, ліпіну. Запропоновано метод широкодіапазонної ендоназальної КВЧ-терапії й озонотерапії.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми: визначення ролі клітинно-мембранної дисфункції у патогенезі початкових стадій хронічних церебральних ішемій на підставі комплексного клініко-неврологічного, біохімічного та біофізичного дослідження. Розроблені нові діагностично-прогностичні та лікувально-профілактичні заходи з урахуванням отриманих даних.
Початкові стадії хронічних церебральних ішемій характеризуються мінливістю клінічних симптомів та переважно вегетативними порушеннями у разі початкових проявів неповноцінності кровопостачання головного мозку, а при прогресуванні патологічного процесу, який призводить до формування початкової дисциркуляторної енцефалопатії, - мінімальним неврологічним дефіцитом за типом розсіяної мікроорганічної симптоматики. Початкові стадії хронічних церебральних ішемій виникають унаслідок клітинно-мембранної дезорганізації, ендотеліальної дисфункції з розвитком дисгемічних явищ у мікроциркуляторному церебральному руслі з наступною гіпоксією та ішемією і явищами за типом хибного кола”.
Функціональний стан ендотелію хворих із ПСХЦІ характеризується зсувом рівноваги між синтезом оксиду азоту й ендотеліну-1 в бік останнього, який зростає із прогресуванням захворювання (у хворих із ППНКМ 2,61±0,22 пмоль/л, із ДЕ 1 ст. 5,23±0,84 пмоль/л). Прогресування захворювання супроводжується втратою контролю NO за синтезом ендотеліну-1 і збільшенням ендотеліальної дисфункції у результаті активації реакцій перекисного окиснення, що призводить до прискорення деградації ендогенного NO з 1,66±0,24 мкмоль/л при ППНКМ до 2,84±0,45 мкмоль/л при ДЕ 1 ст.
У хворих із ПСХЦІ спостерігалися прогресуючі зміни в системі циклічних нуклеотидів у вигляді зменшення вмісту сАМР і збільшення сGMP із зменшенням співвідношення сАМР/сGMP від ППНКМ (6,9) до АДЕ 1 ст. (4,38) та ГДЕ 1 ст. (1,69), що призводить до зниження мембранного транспорту й змін гормонально-рецепторних взаємовідношень у клітині.
Фактором розвитку окисного стресу й виникнення дефіциту NO при ПСХЦІ, поряд з ішемічно-гіпоперфузійними ушкодженнями церебрального мікроциркуляторного русла, є активація синтезу прозапального цитокіну ФНП-a (ППНКМ 67,9±11,2 пг/мл, ДЕ 1 ст. 86,7±12,6 пг/мл).
Комплекс патохімічних змін в еритроцитах призводить до зміни їх поверхневої цитоархітектоніки (показник морфології еритроцитів: ППНКМ 18,30±0,36 бали, АДЕ 1 ст. 19,20±0,38 бали, ГДЕ 1 ст. 20,40±0,80 бали) й обсягу, зниження здатності до деформації, що, поряд із клітинно-ендотеліальною дисфункцією, призводить до посилення їхньої агрегації, формування порушень мікроциркуляції.
При розвитку ПСХЦІ у мембранах еритроцитів спостерігається прогресивне збільшення вмісту холестерину й підвищення холестерин/фосфоліпідного індексу (ППНКМ 1,3±0,1, АДЕ 1 ст. 1,45±0,11, ГДЕ 1 ст. 1,32±0,1), більш виражене при церебральному атеросклерозі, що приводить до збільшення ригідності клітин та пригнічення функцій мембранозв‘язаних ферментів, які регулюють транспорт K+і Са2+. При цьому спостерігається зниження транспорту К+і прискорений вхід45Са2+у клітини, більш виражений при ГДЕ 1 ст. до 1,64х10-6моль/мл в хвил.
У хворих із ПСХЦІ у мембранах еритроцитів виявлено зменшення активності антиоксидантної системи, що супроводжується зниженням активності глутатіонвмісних ферментів.
Встановлено, що вже на ранніх стадіях церебральних ішемічних порушень відбувається активізація процесів ПОЛ і зміна вмісту в еритроцитах макроергів вірогідне по відношенню до контролю зниження вмісту АТР й зміна рівня 2,3-DPG (контроль 11,51±1,02 мМ/гHb, ППНКМ 11,33±0,91 мМ/гHb, АДЕ 1 ст. 11,22±1,29 мМ/гHb, ГДЕ 1 ст. 11,1±0,65 мМ/гHb), що супроводжується збільшенням пулу еритроцитів, які містять метгемоглобін, нездатний транспортувати О2в тканину головного мозку. Ці зміни наростають із прогресуванням захворювання.
Діагностичними критеріями початкової дисциркуляторної енцефалопатії слід вважати виражений індекс NO/Е-1 (від 2,03 в контролі до 0,64 в групі із ППНКМ й 0,54 в групі із ДЕ 1 ст.), високий вміст у крові ФНП-a, наявність сладж-синдрому”, VII-IX типи агрегації еритроцитів, вміст дегенеративних і деструктивних еритроцитів понад 6%, зниження фосфату в еритроцитах за даними31Р-ЯМР-спектроскопії. Несприятливими прогностичними критеріями швидкого прогредієнтного перебігу є прогресивне збільшення індексу NO/Е-1, високий вміст ФНП-a, зростання кількості дегенеративних та деструктивних форм еритроцитів, а також поява великогілчатих форм агрегації еритроцитів, наростання мікроциркуляторних порушень. Диференційно-діагностичними критеріями атеросклеротичної та гіпертонічної енцефалопатій є посилений вхід45Са2+у клітини, більш виражений при АГ (р<0,05), і холестериноз мембран, більш характерний для церебрального атеросклерозу (р<0,05).

Одним із вузлових патогенетичних механізмів ініціації та формування ПСХЦІ є клітинно-мембранна дисфункція у вигляді активізації вільнорадикального окиснення, посилення перекисного окиснення ліпідів мембран, порушення транспорту біокатіонів, зміни системи цитозольних регуляторів, зміни активності синтезу макроергів, що призводить до змін структурно-функціональних властивостей ендотелію та еритроцитів. Такого роду зміни, в свою чергу, призводять до порушень у системі мікроциркуляції з подальшим розвитком ішемії-гіпоксії.
Комплекс виявлених багаторівневих структурно-функціональних порушень став основою для розробки медикаментозної корекції патологічних процесів із використанням антиоксидантів, антагоністів Са2+, мембранопротекторів. У лікування доцільно включати також немедикаментозні методи: ендоназальну широкодіапазонну КВЧ-терапію, що має симпатолітичні і гіпотензивні властивості, й озонотерапію, що має виражений позитивний вплив на мікроциркуляторне русло і структурно-функціональні властивості еритроцитів, що значно розширює терапевтичний потенціал при лікуванні ПСХЦІ.