Молекулярное моделирование мембрано-связанных участков белков и пептидов Ефремов, Роман Гербертович

Краткое описание

Ефремов,РоманГербертович.Молекулярноемоделированиемембрано-связанныхучастковбелковипептидов: диссертация ... доктора физико-математических наук : 03.00.02. - Москва, 1999. - 352 с. : ил.больше
Цитаты из текста:

стр. 1
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. М.М. Ш Е М Я К И Н А И Ю.А. О В Ч И Н Н И К О В А Н а правах рукописиЕФРЕМОВРОМАНГЕРБЕРТОВИЧМОЛЕКУЛЯРНОЕМОДЕЛИРОВАНИЕМЕМБРАНО-СВЯЗАННЫХБЕЛКОВИ ПЕНТИДОВУЧАСТКОВг-- 03.00.02 - Б и о ф и з и к а Д и с с е р т а ц и я на соискание ученой

стр. 19
подходов, используемых в М Ммембрано-связанныхпептидовибелков; 4) Педосгатки и ограничения существующих концепций и алгоритмов М М ; К основным направлениям применения методов М Ммембрано-связанныхпептидовибелковотносятся: - детальный анализ пространственных структур мембранныхбелков, известных

стр. 19
структуры оценка вероятного построение их качества а трехмерных такжемолекулярныхдинамического поведения,моделированиефункционирования м е м б р а н н ы хпептидовибелков; использование опытамолекулярногомоделированияглобулярныхбелков(например, эмпирические силовые поля с коррекцией на разницу в

Оглавление диссертациидоктор физико-математических наук Ефремов, Роман Гербертович
Глава I. Введение.
Глава II. Современное состояние проблемы.
II. 1. Обзор пространственных структур мембранных белков, полученных с помощью экспериментальных методов исследования.
11.2. Физико-химические закономерности, определяющие структуру и стабильность мембрано-связанных доменов.
И.2.1. Фотосинтетические реакционные центры R. viridis и R. sphaeroides.
11.2.2. Бактериородопсин.
11.2.3. Светособирающий комплекс LH И.
11.2.4. Светособирающий комплекс LH 2 R. acidophila.
И.2.5. Простагландин Н2 синтаза-1.
11.2.6. Цитохром с оксидаза.
11.2.7. Порины.
11.3. Выявление мембранных сегментов в аминокислотной последовательности и установление трансмембранной организации белков.
11.3.1. Выявление трансмембранных а-спиральных сегментов.
11.3.2. Уточнение границ трансмембранных ос-спиралей.
11.3.3. Учет асимметрии в распределении остатков в трансмембранных сегментах.
11.3.4. Предсказание трансмембранных спиралей с помощью сети Internet.
11.3.5. Выявление трансмембранных ß-структурных сегментов.
11.4. Методы предсказания вторичной структуры мембрано-связанных участков.
11.4.1. Алгоритмы, основанные на преобразовании Фурье.
11.4.2. Другие подходы.
11.5. Оценка вероятного микроокружения аминокислотных остатков в мембранных фрагментах белков.
11.5.1. Методы "профиля окружения".
11.5.2. Метод момента вариабельности.
И.5.3. Анализ частот аминокислотных замен на границе белок-липиды.
II.5.4. Детальное картирование полярных/неполярных свойств поверхности мембранных участков.
11.6. Взаимодействия спираль-спираль в мембране.
И.7. Моделирование пространственной структуры мембранных белков с помощью методов, основанных на использовании эмпирических силовых полей.
11.7.1. Расчеты в вакууме и модели однородного диэлектрика.
11.7.2. Моделирование внешнего электрического поля в ионных каналах.
11.7.3. Модели с использованием эмпирических потенциалов, имитирующих влияние мембраны.
11.7.4. Упрощенные микроскопические модели бислоя.
11.7.5. Модели с явно заданным липидным бислоем.
11.7.5.1. Расчеты гидратированных липидных бислоев.
11.7.5.2. Расчеты пептидов и белков в явно заданных модельных мембранах.
11.7.6. Резюме.
II.8. Примеры молекулярного моделирования мембранных белков.
II. 8.1. Димер гликофорина А.
II.8.2. Рецепторы, чье действие опосредуется G-белками.
Глава III. Результаты и обсуждение.
III. 1. Разработка методов расчета гидрофобных свойств и взаимной ориентации трансмембранных а-спиралей в мембрано-связанных доменах белков.
III. 1.1. Расчет пространственных липофильных характеристик индивидуальных а-спиралей.
III. 1.1.1. Метод молекулярного гидрофобного (липофильного) потенциала. 88 III. 1.1.2. Оценка сольватации а-спиралей в растворителях различной полярности методом Монте-Карло.
III. 1.1.3. Резюме.
III. 1.2. Моделирование взаимодействий спираль-спираль в трансмембранных доменах белков.:.:.
III. 1.2.1. Моделирование структуры а-спиральных "шпилек".
III. 1.2.2. Моделирование структуры гомо-димеров спираль-спираль.
III. 1.2.3. Ограничения предложенных методов расчета.
III. 1.3. Гидрофобная организация мембранного участка бактериородопсина.
III. 1.3.1. Гидрофобные свойства индивидуальных трансмембранных сегментов.
III.1.3.2. Особенности гидрофобной организации мембранного домена ВКЬ: Совмещение МГП-карт индивидуальных сегментов с пространственной структурой.
III.1.3.3. Характеризация гидрофобных/гидрофильных контактов в белках. 120 III. 1.3.4. Анализ гидрофобных/гидрофильных контактов в мембранном домене BRh.
III. 1.3.5. Резюме.
III. 1.4. Моделирование пространственной структуры мембрано-связанного участка Ма+,К+-АТФазы.
III. 1.4.1. Трансмембранные сегменты Na+,K+-ATOa3bi и их гидрофобные характеристики.
III. 1.4.2. Моделирование межспиральных взаимодействий в парах Н1-Н2,
НЗ-Н4 и Н7-Н8.
III. 1.4.3. Построение 3-мерных моделей Na ,К -АТФазы.
III. 1.4.5. Резюме.,.
111.2. Оценка микроокружения аминокислотных остатков в трансмембранных а-спиральных сегментах белков.
111.2.1. Принцип метода "профиля окружения".
111.2.2. Разработка параметров для аминокислотных остатков в трансмембранных а-спиралях.
111.2.3. Проверка метода путем скрининга с помощью профилей окружения базы данных последовательностей, содержащей фрагмнты BRh и ФЦ.
111.2.4. Проверка метода на белках с известной структурой.
111.2.5. Применение к белкам с неизвестной структурой (АТФаза Proteus mirabilis, Ка+,К+-АТФаза).
111.2.6. Резюме.
111.3. Метод "гидрофобного шаблона" для трансмембранных а-спиралей.
111.3.1. Гидрофобные свойства порообразующих комплексов а-спиралей.
111.3.2. Гидрофобный шаблон для 5-СП.
111.3.3. Сравнение гидрофобных свойств а-спиралей в 5-СП со свойствами трансмембранных а-спиралей.
III. 3.4. Электростатические свойства порообразующих а-спиралей.
III.3.5. Поиск в базах данных последовательностей и методы "протягивания".
III.3.6. Резюме.
III.4. Моделирование пептидов и белков в мембранном окружении с использованием моделей сольватации с неявно заданным растворителем.
111.4.1. Модели однородного растворителя.
111.4.1.1. Разработка атомных параметров сольватации.
111.4.1.2. Тестирование параметров.
111.4.1.3. Моделирование 20-членных гомо-полипептидов Leu, Val, lie, Gly методом Монте-Карло.
111.4.1.4. Исследование конформационного пространства мембраносвязанных пептидов в исходной a-спиральной конформации.
111.4.1.4.1. Трансмембранный сегмент А бактериородопсина.
111.4.1.4.2. Трансмембранный сегмент В бактериородопсина.
111.4.1.4.3. Гидрофобный сегмент легочного сурфактанта (SP-C).
111.4.1.4.4. Магаинин2.
111.4.1.5. Моделирование мембрано-связанных пептидов в исходной неупорядоченной конформации.
111.4.1.5.1. Трансмембранный сегмент А бактериородопсина.
111.4.1.5.2. Трансмембранный сегмент М2 5-субъединицы ацетилхолинового рецептора.
111.4.2. Гетерогенная модель мембраны.
111.4.2.1. Гидрофобный пептид в неупорядоченной стартовой конформации: 20-членный полилейцин.
111.4.2.2. Гидрофобный пептид с полярными концами: пептид LA.
111.4.2.3. Амфифильный пептид: пептид LK.
111.4.2.4. Структурные и энергетические аспекты поведения гликофорина А в бислое.
111.4.2.4.1. Исследование конформационного пространства с ограничениями, стабилизирующими а-спиральную конформацию.
111.4.2.4.2. Исследование конформационного пространства без ограничений.
111.4.3. Моделирование взаимодействия фузионного пептида НА и его аналогов с мембраной.
111.4.3.1. Фузионный пептид гемагглютинина вируса гриппа и его аналоги.
111.4.3.2. Расчет гидрофобных/гидрофильных свойств пептидов на основании анализа аминокислотных последовательностей.
111.4.3.3. Расчет гидрофобных/гидрофильных свойств пептидов методом МГП.
111.4.3.4. Моделирование взаимодействия пептидов с мембраной с использованием двухфазной модели среды.
III.4.4. Резюме.
III.5. Молекулярное моделирование рецептора хемокинов CCR5.
111.5.1. Рецепторы хемокинов как ко-факторы проникновения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в клетку.
111.5.2. Построение модели рецептора CCR5.
111.5.3. Исследование конформационного пространства внемембранных участков рецептора методом молекулярной динамики.
111.5.4. Молекулярные детерминанты CCR5. ответственные за взаимодействие рецептор-вирус.
111.5.5. Выявление новых рецепторов - кофакторов проникновения ВИЧ-1 в клетку.
111.5.6. Экспериментальная проверка результатов моделирования.
111.5.7. Резюме.
Глава IV. Заключение.
IV. 1. Обзор проведенных исследований и полученных результатов.
IV.2. Научно-практическое значение работы.
IV.3. Перспективы.
Глава V. Методы.
V.l. Расчет полярных/неполярных свойств индивидуальных трансмембранных а-спиралей.
V. 1.1. Метод молекулярного гидрофобного потенциала (МГП).
V.l.2. Моделирование сольватации а-спиралей в растворителях различной полярности методом Монте-Карло.
V.2. Расчет взаимодействия спираль-спираль в мембранных доменах белков.
V.3. Характеристика гидрофобных свойств мембрано-связанного участка бактериородопсина.
V.4. Расчет вариабельности трансмембранных сегментов.
У.5. Распознавание трансмембранных а-спиралей и характеризация их гидрофобных свойств с помощью "профилей окружения".
У.5.1. Параметры, характеризующие окружение остатков.
У.5.2. Применение "профилей окружения" для скрининга баз данных аминокислотных последовательностей.
У.6. Метод "гидрофобного шаблона" для трансмембранных а-спиралей.
У.6.1. Оценка гидрофобных характеристик комплексов а-спиралей.
У.6.2. Корреляция между одномерными профилями и двумерными картами гидрофобного и электростатического потенциалов.
У.6.3. Поиск в базах данных последовательностей и методы "протягивания".
У.7. Моделирование структуры рецептора хемокинов ССЫ5.
У.8. Распознавание вирус-связывающих молекулярных детерминант в последовательностях рецепторов хемокинов и других рецепторов, чье действие опосредовано О-белками.
У.8.1. Создание баз данных внеклеточных фрагментов (ВФ).
У.8.2. Поиск соответствия "последовательность-профиль окружения" для ВФ.
У.8.3. Выявление консенсусного профиля для первой внеклеточной петли.
У.9. Моделирование мембранных белков и пептидов с использованием моделей сольватации с неявно заданным растворителем.
У.9.1. Модель однородного растворителя.
У.9.1.1. Расчет атомных параметров сольватации (АПС).
У.9.1.2. Объекты исследования.
У.9.1.3. Исследование конформационного пространства методом
Монте-Карло.
У.9.1.4. Гомо-полипептиды (случайная стартовая конформация).
V.9.1.5. Короткие пептиды.
У.9.1.6. Трансмембранные а-спирали.
У.9.1.7. Моделирование трансмембранных сегментов ВШг-А и М28 в исходной неупорядоченной конформации.
У.9.1.8. Расчет молекулярной динамики в присутствии растворителя.
У.9.2. Гетерогенная модель мембраны.
У.9.2.1. Характеристика модели.
V.9.2.2. Объекты исследования.
V.9.2.3. Исследование конформационного пространства методом
Монте-Карло.
Глава VI. Выводы. 323А