Особенности механизма действия и противоопухолевая активность алсевирона – нового ингибитора CYP17A1 Хан Ирина Игоревна

Краткое описание

Хан,ИринаИгоревна.ОсобенностимеханизмадействияипротивоопухолеваяактивностьалсевиронановогоингибитораCYP17A1: диссертация ... кандидата биологических наук : 14.01.12 ; 03.01.04 /ХанИринаИгоревна; [Место защиты: ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»]. - Москва, 2022. - 107 с. : ил.больше
Цитаты из текста:

стр. 1
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» На правах рукописиХанИринаИгоревнаОсобенностимеханизмадействияипротивоопухолеваяактивностьалсевирона новогоингибитораCYP17A103.01.04 Биохимия 14.01.12 Онкология

стр. 23
Активно ведется поиск и синтезновыхингибиторовCYP17A1, обладающих высокойпротивоопухолевойэффективностью. СовременныеингибиторыCYP17A1представлены в таблице 1. Таблица 1.ИнгибиторыCYP17A1Название формулы Химическая формула Текущее состояние Абиратерон По причине низкой биодоступности не применяется

стр. 37
демонстрирует ODM-204, его биодоступность составляла менее 30% [125]. 1.2.4.НовыестероидныеингибиторыCYP17A1С учетом вышеизложенного, дизайн и синтезновыхингибиторовCYP17A1, исследованиемеханизмовихдействия,противоопухолевойактивностии возможных токсических эффектов являются актуальными мультидисциплинарными

Оглавление диссертациикандидат наук Хан Ирина Игоревна
Оглавление
Сокращения и условные обозначения
Введение
Актуальность темы исследования
Степень разработанности темы исследования
Цель и задачи исследования
Научная новизна
Теоретическая и практическая значимость работы
Методология и методы исследования
Положения, выносимые на защиту
Апробация результатов
Структура диссертации
Публикации
Финансирование
Глава 1. Роль ингибиторов CYP17А1 в лечении рака предстательной железы. Обзор литературы
1.1. Метаболизм андрогенов — мишень для лечения рака предстательной железы
1.1.1. Современные методы лечения метастатического РПЖ
1.1.2. Основные ферменты метаболизма андрогенов
1.1.3. Изменения метаболизма андрогенов при РПЖ
1.1.4. CYP17A1
1.2. Ингибиторы СYP17А1 в лечении РПЖ
1.2.1. Нестероидные ингибиторы CYP17A1
1.2.1.1 Кетоконазол
1.2.1.2. Ортеронел
1.2.1.3. Севитеронел
1.2.1.4. ODM-204
1.2.2. Стероидные ингибиторы CYP17A1
1.2.2.1. Абиратерон
1.2.2.2. Галетерон и его производные
1.2.3. Существующие недостатки ингибиторов CYP17А1
1.2.4. Новые стероидные ингибиторы CYP17A1
1.2.4.1. Алсевирон
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Противоопухолевые агенты
2.2. Культуры клеток
2.3. Ингибирование CYP17A1
2.4. Оценка экспрессии CYP17A1 и мРНК андрогенных рецепторов
2.5. ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени
2.6. Изменение уровня тестостерона in vivo
2.7. Оценка цитотоксичности
2.8. Изучение изменения экспрессии маркеров апоптоза в клетках РПЖ
2.9. Оценка противоопухолевой активности
2.10. Статистическая обработка
Глава 3. Результаты собственных исследований: Экспериментальное изучение механизма действия алсевирона
3.1. Ингибирование CYP17A1 алсевироном
3.2. Влияние алсевирона на экспрессию CYP17A1
3.3. Влияние алсевирона на содержание тестостерона в плазме крови мышей
3.4. Влияние алсевирона на экспрессию андрогенных рецепторов и их сплайс-вариантов в клетках рака предстательной железы
3.4.1. Влияние алсевирона на экспрессию полноразмерных андрогенных рецепторов ARFL
3.4.2. Влияние алсевирона на экспрессию сплайс-варианта ARv3 андрогенных рецепторов
3.4.3. Влияние алсевирона на экспрессию сплайс-варианта ARv7 андрогенных рецепторов
Глава 4. Результаты собственных исследований: Антипролиферативное и
проапоптотическое действие алсевирона
4.1. Цитотоксическая активность алсевирона и абиратерона
4.2. Изменение маркеров апоптоза опухолевых клеток под действием алсевирона
4.2.1. Аннексин V
4.2.2. Каспазы 3/7
4.2.3. Bcl-2
4.2.4. Повреждение ДНК
Глава 5. Результаты собственных исследований: Противоопухолевый эффект алсевирона на подкожных ксенографтах рака предстательной железы человека
5.1. Противоопухолевый эффект на модели ксенографтов рака предстательной железы человека DU145
5.2. Противоопухолевый эффект на модели ксенографтов рака предстательной железы
человека 22Rv1
Глава 6. Обсуждение результатов
6.1. Алсевирон как ингибитор CYP17A1
6.2. Апоптоз
6.3. Перспективы применения алсевирона в медицине
6.4. Дальнейшее изучение алсевирона
Выводы
Список использованных источников
Сокращения и условные обозначения
АДТ андрогенная депривационная терапия
АЛТ аланинаминотрансфераза
ДГТ дигидротестостерон
ДГЭА дегидроэпиандростерон
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ДМСО диметилсульфоксид
ИПО индекс прироста опухоли
ИФА иммуноферментный анализ
КРРПЖ кастрационно-резистентный рак предстательной железы
ЛСФАС лаборатория Синтеза физиологически активных соединений
ЛТ лучевая терапия
ОПЖ общая продолжительность жизни
ОТ-ПЦР полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией
ПО программное обеспечение
ПСА простатспецифический антиген
РНК рибонуклеиновая кислота
РПЖ рак предстательной железы
ТРО торможение роста опухоли
AR androgen receptor (андрогенный рецептор)
ARVs androgen receptor splice-variants (сплайс-варианты андрогенных рецепторов)
ARFL полноразмерный вариант андрогенного рецептора
ARv3 сплайс-вариант 3 андрогенного рецептора
ARv7 сплайс-вариант 7 андрогенного рецептора
FCS сыворотка эмбриональная телячья
МТТ 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолиум бромид
PBS phosphate-buffered saline (фосфатный буфер)
Vср средний объем опухоли
Введение