СИНТЕЗ, РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ І БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ОРТО-ГАЛОГЕНБЕНЗОЙНИХ АРОМАТИЧНИХ АМІНОКИСЛОТ ТА АКРИДИНУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ¢Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ІСАЄВ Сергій Григорович

УДК 542.91:543.878:57.025:547.581.2:547.112.387:547.835

СИНТЕЗ, РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ І БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ОРТО-ГАЛОГЕНБЕНЗОЙНИХ, АРОМАТИЧНИХ АМІНОКИСЛОТ ТА АКРИДИНУ

15.00.02 ФАРМАЦЕВТИЧНА ХІМІЯ ТА ФАРМАКОГНОЗІЯ

Дисертація на здобуття наукового ступеню
доктора фармацевтичних наук

Науковий консультант: Павлій Олександр Іванович,
професор, доктор фармацевтичних наук

Харків 2008

ЗМІСТ

Перелік скорочень
ВСТУП
РОЗДІЛ 1. Похідні бензойної, АРОМАТИЧНИХ АМІНОкислот, акридину: методи синтезу, фізико-хімічні властивості та біологічна активність (огляд літератури)
1.1. Синтез, хімічні властивості та біологічна активність похідних бензойної і ароматичних амінокислот
1.2. Синтез, фізико-хімічні властивості, біологічна активність похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину
1.2.1. Методи синтезу, фізико-хімічні властивості та біологічна активність N-фенілантранілових кислот та їх похідних
1.2.2. Методи синтезу, фізико-хімічні властивості та біологічна активність похідних акридину
1.3. Обґрунтування вибору об’єкта досліджень і основні задачі
РОЗДІЛ 2. Синтез, будова, властивості НІТРО- І ГАЛОГЕНЗАМІЩЕНИХ ОРТО-ХЛОР(ГІДРАЗИНО)БЕНЗОЙНИХ кислот та їх похідних
Експериментальна частина
Висновки
РОЗДІЛ 3. СИНТЕЗ, БУДОВА ТА ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ПОХІДНИХ АМІНОБЕНЗОЙНИХ КИСЛОТ
3.1. Синтез, будова та фізико-хімічні властивості похідних нітро- та хлорзаміщених антранілових кислот
3.1.1. Синтез, будова та властивості похідних N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантранілових кислот
3.1.2. Синтез, будова та властивості анілідів 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілових кислот та їх похідних
3.1.3. Синтез, будова та властивості анілідів 6-нітро- та 4,6-дихлор-2-карбоксиглутаранілових кислот
3.2. Методи синтезу, будова та властивості похідних хлорзаміщеної мета-амінобензойної кислоти
3.2.1. Синтез, будова та властивості похідних 3-карбокси-2-хлороксанілової кислоти
3.2.2. Синтез, будова та властивості похідних 3-карбокси-2-хлорсукцинанілової кислоти
3.3. Методи синтезу, фізико-хімічні властивості похідних пара-амінобензойної кислоти
Експериментальна частина
Висновки
РОЗДІЛ 4. СИНТЕЗ, БУДОВА, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ ПОХІДНИХ
4.1. Методи синтезу, фізико-хімічні властивості заміщених N-фенілантранілових кислот
4.1.1. Дослідження кислотно-основних рівноваг заміщених N-фенілантранілових кислот
4.1.2. Кількісне визначення біологічно активних заміщених 3-нітро-, 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот
4.1.3. Вивчення ліпофільних властивостей заміщених 3-нітро-, 3,5-динітро- та 3.5-дихлор-N-фенілантранілових кислот
4.2. Синтез, будова калієвих солей та металокомплексів заміщених N-фенілантранілових кислот
4.2.1. Синтез та будова калієвих солей заміщених N-фенілантранілових кислот
4.2.2. Синтез, будова металокомплексів заміщених N-фенілантранілових кислот
4.3. Синтез, властивості та реакційна здатність ефірів заміщених N-фенілантранілових кислот
4.3.1. Синтез та будова ефірів заміщених N-фенілантранілових кислот
4.3.2. Кінетика реакції лужного гідролізу метилових ефірів заміщених 3-нітро-N-фенілантранілових кислот
4.4. Синтез та властивості амідів заміщених N-фенілантранілових кислот
4.5. Синтез та властивості D-(+)-глюкозамідів 3-нітро-N-фенілантранілових кислот
4.6. Синтез, властивості гідразидів заміщених N-фенілантранілових кислот та їх похідних аренсульфогідразидів і R-іденгідразидів
4.7. Синтез та властивості солей на основі заміщених N-фенілантранілових кислот та D-(+)-глюкозаміну
Експериментальна частина
Висновки
РОЗДІЛ 5. Методи синтезу, властивості похідних нітро- та галогензаміщених акридину
5.1. Синтез, будова та фізико-хімічні властивості похідних 5-нітро-, 5,7-ди-нітро-, 5,7-дихлор-, 5,7-дибромоакридину
5.2. Синтез, будова та властивості солей на основі заміщених 9-аміноакридину та органічних карбонових кислот
5.2.1. Синтез, будова, властивості солей на основі заміщених 9-аміноакридину та деяких похідних дикарбонових, бензойної, N-ацилантранілової кислот
5.2.2. Синтез, будова, властивості N-фенілантранілатів заміщених 9-аміноакридинію
Експериментальна частина
Висновки
РОЗДІЛ 6 Обговорення фармакологічної активності похідних орто-галогенбензойної, ароматичних амінокислот та акридину
6.1. Біологічна активність похідних галоген- та нітрозаміщених орто-хлорбензойних кислот
6.2. Обговорення фармакологічнихвластивостей ароматичних амінокислот та їх похідних
6.2.1. Фармакологічні властивості похідних хлор- та нітрозаміщених антранілової кислоти
6.2.1.1. Фармакологічна активність N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантранілових кислот та їх похідних
6.2.1.2. Біологічна активність анілідів 4,6-дихлор- та 6-нітро-2-карбоксисукцин(глутар)анілових кислот та їх похідних
6.2.2. Обговорення фармакологічних властивостей похідних мета-амінобензойної кислоти
6.2.3. Обговорення фармакологічних властивостей похідних пара-амінобензойної кислоти
6.3. Структурно-фармакологічний аналіз N-фенілантранілових кислот
6.3.1. Біологічна активність нітро- та галогензаміщених N-фенілантранілових кислот та їх похідних
6.3.2. Фармакологічна активність калієвих D-(+)-глюкозиламонієвих солей металокомплексів, ефірів, амідів заміщених N-ФАК
6.3.3.Фармакологічна активність гідразидів нітро- та галогензаміщених N-ФАК та їх похідних аренсульфогідразидів та R-іденгідразидів
6.4. Структурно-фармакологічний аналіз похідних акридину
6.4.1. Фармакологічні властивості нітро- та галогензаміщених акридину
6.4.2. Фармакологічнч властивості солей на основі заміщених 9-аміноакридину та деяких дикарбонових бензойних та N-R-антранілових кислот
Висновки
Загальні висновки
Список використаних джерел

ПЕРЕЛІК скорочень
Alk алкіл
Ar арил
D оптична густина
J константа спін-спінової взаємодії
R радикал
δ - хімічний зсув відносно тетраметилсилана (δТМС=0)
АК антранілова кислота
АлАТ аланінамінотрансфераза
АсАТ аспартатамінотрансфераза
АФКМП алкогольно-фуразолідонова кардіоміопатія
АцГА ацетилглюкозамін
БАР біологічно активні речовини
БСФ бромсульфалеїн
БША бомбардування швидкими атомами
ВКГМ ваговий коефіцієнт головного мозку
ВКЛ ваговий коефіцієнт легенів
ВКС ваговий коефіцієнт серця
ГА∙НСl глюкозаміну гідрохлорид
ГАГ глюкозаміноглікани
ГДК - гранично допустима концентрація
ГПЛ гідроперекиси ліпідів
ГРХ газорідинна хроматографія
д дублет
дд дублет дублетів
ДЕ доза ефективна
ДК дієнові кон’югати
ДМСО диметилсульфоксид
ДМФА диметилформамід
ДФУ Державна фармакопея України
ЕКГ електрокардіограма
ЕН електронегативні
ЕУ електронний удар
ІЧ- інфрачервоний
КССВ константа спін-спінової взаємодії
ЛВЕ лінійність вільних енергій
м мультиплет
м.д. мільйонні долі
МАО мітохондріальна моноамінооксидаза
МДА малоновий діальдегід
МОЗ Міністерство охорони здоров’я
НДР науково-дослідна робота
нм нанометр
НМАС неповна мікросомальна активуюча суміш
НПЗС нестероїдні протизапальні засоби
ОГА оксаглюкамін
ОДГА оксадиглюкамін
ОКС оксикортикостероїди
ПАБК пара-амінобензойна кислота
ПМАС повна мікросомальна активуюча суміш
ПМР протонний магнітний резонанс
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
с синглет
СМП середньомолекулярні пептиди
СПЗ смуга переносу заряду
т триплет
ТБК тіобарбітурова кислота
ТГКЗ температурна гранична концентрація займання
ТІ терапевтичний індекс
ТП технологічний процес
ТШХ тонкошарова хроматографія
УФ ультрафіолетовий
ФАК фенілантранілова кислота
ФК Фармакологічний комітет
ФС фармакопейна стаття
ЦНС центральна нервова система

ЧСС частота серцевих скорочень

ВСТУП

Актуальність теми. Важливим аспектом оптимізації пошуку нових лікарських субстанцій є розробка нових оригінальних економічно вигідних методів синтезу, встановлення закономірностей зв’язку між хімічною будовою та біологічною дією, що складає теоретичний фундамент для розвитку цілеспрямованого синтезу і дозволяє уникнути тотального фармакологічного скринінгу всіх синтезованих речовин.
Аналіз наукової та патентної літератури свідчить про перспективність пошуку біологічно активних сполук (БАР) серед похідних орто-галогенбензойних, антранілової, мета-, пара-амінобензойних, N-фенілантранілових кислот та продуктів їх циклізації бензоксазинів, акридинів. Потенційними можливостями володіють речовини, які поєднують у своїй структурі декілька фармакофорів, що зумовило необхідність здійснити синтез нових субстанцій, в структуру яких включені фрагменти дикарбонових кислот та D-глюкозаміну. Дикарбонові кислоти та глюкозамін є природними метаболітами, які в структурі речовин значно зменшують їх токсичність і розширюють діапазон біологічної дії.
Наведені обставини зумовили необхідність здійснити синтез нових похідних орто-галогенбензойних, антранілової, мета-, пара-амінобензойних, N-феніл-антранілової кислот, акридину, які містять у структурі D-глюкозамін, біометали (мідь, кобальт, нікель, алюміній), фрагменти щавлевої, бурштинової, малонової, глутарової кислот та інші фармакофори алкільної, арильної, сульфамідної, сульфогідразидної, гетерильної природи.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом НДР Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів” (№ держреєстрації 0198U007011). Частина дослідів виконана згідно Всесоюзної цільової комплексної програми Розробка препаратів на основі хітину, хітазону і глюкозаміну” та держдоговірної теми Оксаглюкамін коректор метаболізму сполучної тканини” (№ГР 01890025098).
Мета і завдання дослідження. Метою роботи є цілеспрямований синтез неописаних у літературі похідних орто-галогенбензойних, антранілової, мета-, пара-амінобензойних, N-фенілантранілової кислот та акридину, пошук серед них фармакологічно ефективних і малотоксичних субстанцій, як потенційних лікарських засобів. Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні завдання:
1. Проаналізувати й узагальнути світовий досвід у галузі синтезу, фізико-хімічних, біологічних властивостей похідних бензойної, ароматичних амінокислот та акридину.
2. Здійснити синтез ефірів, алкіл-, ариламідів, глюкозамідів, гідразидів, R-іденгідразидів, аренсульфогідразидів, b-N-(о-толілсукцинамідо)гідразидів та D-(+)-глюкозиламонієвих солей заміщених орто-галогенбензойних кислот:
· дослідити реакцію гідразинолізу метилових ефірів та хлорангідридів нітро-, галогензаміщених орто-хлорбензойної кислоти при різних температурних режимах і вивчити умови циклодегідратації 2-гідразино-3-нітробензойної кислоти термогравіметричним методом;
· провести порівняльний аналіз альтернативних методів одержання b-N-(о-толілсукцинамідо)гідразидів заміщених орто-хлорбензойної кислоти.
3. Запропонувати найбільш ефективні способи синтезу ацильних похідних орто-, мета-, пара-амінобензойних кислот N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантранілових, анілідів 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілових, 6-нітро- і 4,6-дихлор-2-карбоксиглутаранілових, 3-карбокси-2-хлорокс(сукцин)анілових, 4-карбокси-(карбетокси)оксанілових (малонанілових) кислот та їх похідних (ефірів, N-імідів, амідів, гідразидів, аренсульфогідразидів, ацилгідразидів, R-іденгідра-зидів, металокомплексів, калієвих і D-(+)-глюкозиламонієвих солей).
4. Провести порівняльний аналіз відомих способів синтезу нітро- і галогензаміщених N-фенілантранілових кислот і на основі власних досліджень запропонувати модифіковані методи їх одержання та на їх основі синтезувати ефіри, аміди, гідразиди, аренсульфогідразиди, ацилгідразиди, R-іденгідразиди, металокомплекси, калієві і D-(+)-глюкозиламонієві солі.
5. Шляхом циклізації N-фенілантранілових кислот одержати 9-хлоракридини з подальшим їх перетворенням у відповідні 9-фенокси-, 9-аміно-, 9-гідразино-, 9-ариламіноакридини, 9-акридинтіони, акридони-9 та їх похідні.
6. Встановити будову, індивідуальність синтезованих речовин сучасними інструментальними методами, вивчити їх фізико-хімічні властивості та реакційну здатність:
· вивчити кислотно-основні властивості N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантрані-лових, анілідів 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілових, N-фенілантранілових кислот, 9-хлор-, 9-гідразиноакридинів та 9-тіоакридонів і здійснити кореляційний аналіз залежності рКа від їх стрктури;
· визначити коефіцієнти розподілу нітро- і галогензаміщених N-феніл-антранілових кислот у системі октанол-вода, розрахувати константи гідрофобності;
· вивчити кінетику реакції лужного гідролізу метилових ефірів 3-нітро-N-фенілантранілових кислот, які є вихідними речовинами для одержання амідів та гідразидів.
7. Дослідити біологічну активність синтезованих похідних орто-галогенбензойних, антранілової, мета-, пара-амінобензойних, N-фенілантра-нілових кислот, акридину і зробити висновки щодо залежності фармакологічних властивостей цих сполук від будови та виявити перспективні субстанції для доклінічних досліджень.
8. Розробити економічну вигідну промислову технологію синтезу етилового ефіру 4-карбетоксиоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти („Бензодіокс”) та проект АНД.
Об’єкти досліджень орто-галогенбензойні, амінобензойні, N-фенілантра-нілові кислоти, акридин та продукти їх хімічних перетворень.
Предмет дослідження методи синтезу, реакційна здатність, фізико-хімічні та біологічні властивості функціональних похідних орто-галогенбензойних, антранілової, мета-, пара-амінобензойних, N-фенілантранілових кислот і акридину.
Методи дослідження методи органічного синтезу, кінетичні дослідження реакцій, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (елементний, термогравіметричний, титриметричний аналіз, ІЧ-, УФ-, ПМР-спектральні методи, мас-спектроскопія, хроматографія у тонкому шарі сорбенту), стандартні методики біологічних досліджень, аналіз одержаних результатів та їх узагальнення.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовані нові групи БАР, що виявляють протизапальну, анальгетичну, репаративну, місцевоанестезуючу, антиаритмічну, жовчогінну, гепатозахисну, мембраностабілізуючу, хондро- та кардіопротекторну, гіпоглікемічну, росторегулюючу, протимікробну та протигрибкову активність. В процесі хімічного експерименту одержано близько 900 неописаних в літературі сполук, будова та індивідуальність яких підтверджена сучасними фізико-хімічними методами.
Розроблені препаративні способи одержання похідних орто-галогенбензойних, антранілової, мета-, пара-амінобензойної, N-фенілантраніло-вої кислот та акридину, які захищено патентом України та опубліковано в 4 ін-формаційних листах за проблемою „Фармація”.
Запропоновано лабораторний і промисловий одностадійний метод синтезу гідразиду 4-карбетоксиоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти, що дозволяє значно підвищити вихід цільового продукту, та скоротити тривалість, матеріало-, енергомісткість технологічного процесу в декілька разів.
Запатентовано спосіб синтезу нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот за реакцією Ульмана у твердій фазі, що дозволило спростити, інтенсифікувати, скоротити реакційний процес та підвищити вихід до 97%. Також запропоновані методики синтезу N-фенілантранілових кислот у водному середовищі з використанням гетерогенного каталізатору та каталізаторів фазового переносу. Зазначені методи мають препаративне значення при одержанні похідних дифеніламіну, N-фенілантранілових кислот, які є вихідними речовинами у синтезі похідних акридину, фенотіазину.
Шляхом вивчення кислотно-основних властивостей N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантранілових, анілідів 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілових, N-феніл-антранілових кислот (56 сполук) доведено, що передача електронних ефектів замісників в антраніловому фрагменті у 2-3 рази вища, ніж у неантраніловому. На основі одержаних значень рКа розраховано параметри об’єднаного рівняння Гаммета. Найбільш вірогідною причиною ослаблення ефекту замісника в неантраніловому фрагменті молекули кислоти є наявність міцного внутрішньомолекулярного та міжмолекулярного водневого зв’язку, що також підтверджується даними ІЧ- та УФ-спектроскопії. Для моделювання залежності біологічної активності від фізико-хімічних параметрів досліджено процес розподілу заміщених N-фенілантранілових кислот у системі октанол-вода, визначені коефіцієнти розподілу, показана їх адитивність. Вивчено кінетику реакції лужного гідролізу метилових ефірів 3-нітро-N-фенілантранілових кислот при різних температурах, встановлено її другий порядок. Визначені константи швидкості і виявлено їх зростання зі збільшенням електрофільності атому карбону реакційного центру. На основі принципу ЛВЕ здійснена кореляція кінетичних параметрів з σ-константами Гаммета. Численними тестами доведено ізокінетичність реакції з ентальпійним типом контролю та підтверджено її ВАС2 механізм з утворенням високометричного інтермедіату.
Досліджені кислотно-основні рівноваги у розчинах заміщених 5-нітро-9-хлоракридинів та їх похідних 9-гідразиноакридинів, 9-тіоакридонів. Показано, що кислотно-основні властивості 5-нітропохідних акридину залежать від природи та положення замісників в акридиновій системі. На основі принципу ЛВЕ встановлена кореляція констант дисоціації з s-константами Гаммета, розраховано величини реакційних параметрів r для кожної рівноваги та показана їх незначна чутливість до впливу замісників.
Про наукову новизну та пріоритет дослідження свідчить 9 патентів України на біологічно активні речовини. Показано переваги пошуку БАР катіонно-аніонної будови, де катіоном є D-глюкозамін або 9-аміноакридин.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методики синтезу похідних (ефіри, N-іміди, аміди, глюкозаміди, гідразиди, аренсульфогідразиди, ацилгідразиди, R-іденгідразиди, металокомплекси, солі та ін.) орто-галогенбензойних, орто-, аміно-, пара-амінобензойних, N-фенілантранілових кислот, акридину мають практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також науковців у галузі органічного синтезу та аналізу.
Методики синтезу нових речовин, результати фармакологічного скринінгу, закономірності зв’язку структура-активність” та експериментально-теоретичні висновки використовуються у наукових дослідженнях та навчальному процесі медичних та фармацевтичних закладів України. За результатами хімічних та біологічних випробувань опубліковано 8 інформаційних листів за проблемою Фармація” МОЗ України.
Розроблена промислова

Список литературы

Загальні Висновки
1. Створено методологічні основи для пошуку БАР в ряду похідних орто-галогенбензойних, антранілової, мета-, пара-амінобензойних, N-фенілантраніло-вих кислот, акридину з включенням в їх структуру фармакофорів різного характеру D-(+)-глюкозаміну (179 сполук), біометалів (148), залишків щавлевої (97), бурштинової (52), глутарової (18), малонової (11), коричної (18), галової (5) кислот, фрагменту левоміцетину (8), сірковмісних ароматичних і гетероциклічних речовин та фрагментів алкільної і арильної природи (одержано близько 900 нових речовин). Експериментальними дослідженнями встановлено переваги конструювання БАР, які поєднують у своїй структурі декілька фармакофорів, мають катіонно-аніонну будову, що призводить до поліпшення фармакологічних та хіміко-технологічних властивостей.
2. З метою пошуку біологічно активних речовин вперше здійснено синтез ефірів, алкіл-, арил-, глюкозамідів, гідразидів, R-іденгідразидів, арилсульфоногідразидів, b-N-(о-толілсукцинамідо)гідразидів та D-(+)-глюкозиламонієвих солей заміщених орто-хлорбензойної кислоти:
- досліджено реакцію гідразинолізу метилових ефірів і хлорангідридів орто-хлорбензойних кислот і встановлено, що в залежності від природи, положення замісників в ароматичній системі і температурних умов синтезу утворюються відповідний гідразид або 3-оксо-1,2-дигідроіндазол. Термогравіметричним методом вивчені умови циклодегідратації 2-гідразино-3-нітробензойної кислоти в 7-нітро-3-оксо-1,2-дигідроіндазол;
- запропоновані одностадійні препаративні методики одержання алкіл-, ариламідів заміщених орто-хлорбензойної кислоти та 3-оксо-1,2-дигідроіндазолів, які знайшли відображення в інформаційному листі за проблемою „Фармація”.
3. Розроблені, в тому числі і одностадійні, або удосконалені препаративні методики синтезу N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантранілових, анілідів 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілових, 6-нітро- і 4,6-дихлор-2-карбоксиглутаранілових, 3-карбокси-2-хлороксанілових, 3-карбокси-2-хлорсукцинанілових, 4-карбокси(карб-етокси)оксанілових (малонанілових) кислот та їх похідних ефірів, амідів, гідразидів, R-іденгідразидів, арилсульфоногідразидів, ацилгідразидів, металокомплексів, калієвих і D-(+)-глюкозиламонієвих солей:
- розроблено методику алкаліметричного кількісного визначення N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантранілових кислот в етанолі;
- досліджено кислотно-основні властивості N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантранілових та анілідів 4,6-дихлорсукцинанілових кислот і встановлено, що значення величин рКа істотно не залежить від природи та положення замісника в неантраніловому фрагменті молекули внаслідок внутрішньо- та міжмолекулярного водневого зв’язку, що підтверджується даними ІЧ-спектроскопії;
- встановлено, що шляхом внутрішньомолекулярної циклодегідратації N-(R-бензоїл)-3,5-дихлорантранілових кислот оцтовим ангідридом утворюються 2-(R-феніл)-6,8-дихлор-3,1-бензоксазин-4(Н)-они;
- відмічено, що при гідразинолізу метилових ефірів або хлорангідридів амідів, R-іденгідразидів 3-карбокси-2-хлороксанілової кислоти утворюються відповідні продукти циклізації 7-оксамоїлзаміщені 3-оксо-1,2-дигідроіндазоли, що узгоджується з теоретичними квантово-хімічними розрахунками;
- запропоновано і експериментально перевірено в промислових умовах одностадійний метод синтезу гідразиду 4-карбетоксіоксанілової кислоти (проміжний продукт синтезу бензодіоксу та оксаглюкаміну), що дозволяє значно скоротити тривалість, матеріало-, енергомісткість технологічного процесу в декілька разів та підвищити вихід до 85%;
- методом потенціометричного титрування встановлено наявність в етилового ефіру 4-карбетоксиоксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти двох кислотних центрів і здатність його до утворення моно- та диглюкозиламонієвих солей.
4. Розроблені оригінільні методи одержання нітро- і галогензаміщених N-фенілантранілових кислот і на їх основі синтезовані ефіри, алкіл-, ариламіди, гідразиди, R-іденгідразиди, аренсульфогідразиди, металокомплекси, глюкозиламіди, калієві солі та D-(+)-глюкозиламонієві солі. Удосконалені способи синтезу та аналізу N-фенілантранілових кислот захищені патентом України і опубліковані у формі 4 інформаційних листів за проблемою „Фармація”:
· запатентовано технологію синтезу нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот за реакцією Ульмана у твердій фазі, що дозволило інтенсифікувати реакційний процес та підвищити вихід цільового продукту до 97%;
· розроблена препаративна методика синтезу нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот у водному середовищі з використанням гетерогенного каталізатору;
· запропоновано альтернативний синтез N-фенілантранілових кислот шляхом конденсації N-ацетилантранілових кислот з заміщеними галогенбензолів з використанням каталізаторів фазового переносу;
· досліджені кислотно-основні властивості N-фенілантранілових кислот (49 сполук) і на основі отриманих значень рКа розраховано параметри об’єднаного рівняння Гаммета. Показано, що величини констант іонізації практично не залежать від електронної природи замісника у неантраніловому фрагменті молекули кислоти, що пояснюється наявністю міцного внутрішньо- та міжмолекулярного водневого зв’язку і підтверджується ІЧ- і УФ-спектроскопією;
· розроблена експресна методика кількісного визначення 3-нітро-, 3,5-динітро-, 3,5-дихлор-N-фенілантранілових та мефенамової кислот методом двофазного титрування у системі октанол-вода;
· досліджено ліпофільні властивості N-фенілантранілових кислот (50 сполук) у системі октанол-вода, визначені коефіцієнти розподілу, показана їх адитивність і одержані величини використані для молекулярного дизайну БАР у даному ряді похідних;
· вивчено кінетику лужного гідролізу метилових ефірів 3-нітро-N-фенілантранілових кислот у широкому інтервалі температур у розчиннику діоксан-вода та проаналізовано вплив замісників у неантраніловому фрагменті молекул на різні кінетичні параметри реакції. Доведено ізокінетичність реакції з ентальпійним типом контролю та підтверджено її ВАС2 механізм з утворенням високосиметричного інтермедіату. На основі принципу ЛВЕ здійснена кореляція кінетичних параметрів з σ-константами Гаммета, доведено, що ρ невеликі через віддаленість замісників від реакційного центру і зменшується зі зростанням температури.
5. Циклізацією нітро-, хлор-, бромзаміщених N-фенілантранілових кислот надлишком POCl3 синтезовано 9-хлоракридини. На напрямок циклізації істотно впливає природа замісника в 3'-положенні N-фенілантранілових кислот з утворенням суміші 1- та 3-ізомерів 9-хлоракридинів з різним виходом. Експериментальні дослідження узгоджуються з теоретичними кванто-хімічними розрахунками умовних зарядів на атомах в молекулі хлорангідриду 3-нітро-N-фенілантранілової кислоти. На основі 9-хлоракридинів одержані відповідні: 9-феноксі-, 9-аміно-, 9-гідразино-, 9-ариламіноакридини, 9-акридинтіони та акридони-9 і їх похідні. Систематичне дослідження реакційної здатності 5-нітрозаміщених 9-хлор-, 9-гідразиноакридинів та 9-тіоакридонів виявило вплив природи та положення замісників в акридиновій системі на кислотно-основні властивості. На основі принципу ЛВЕ встановлена кореляція констант дисоціації з σ-константами Гаммета, розраховано величини реакційних параметрів ρ для кожної рівноваги та показана невелика їх чутливість до впливу замісників.
6. У плані пошуку водорозчинних, малотоксичних антимікробних субстанцій цілеспрямовано синтезовані солі органічних кислот та заміщених 9-аміноакридинів (153 сполуки).
7. Будову та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено за допомогою комплексу сучасних методів дослідження елементного аналізу, ІЧ-, ПМР-, УФ-, мас-спектрів, ТШХ, потенціометрії, а деяких груп речовин зустрічним синтезом, якісними реакціями.
8. Фармакологічні дослідження неописаних в літературі похідних орто-галогенбензойних, антранілової, мета-, пара-амінобензойних, N-фенілантраніло-вих кислот та акридину за 24 тестами показали наявність у них широкого спектру біологічної активності: при цьому встановлено, що синтезовані сполуки відносяться до класу малотоксичних та практично нетоксичних речовин, що проявляють високу протизапальну дію 57 із 584, анальгетичну 26 (222), діуретичну 35 (129), жовчогінну 9 (92), нейролептичну 16 (57), гіпоглікемічну 23 (8), антиоксидантну 6 (26), антигіпоксичну 15 (10), бактеріостатичну 148 (708), потенціюють дію антибіотиків 11 (11), росторегулюючу відносно рослин 7 (20), кардіопротекторну 4 (19), мембраностабілізуючу 4 (9), хондропротекторну 3 (13) та інші види біологічної (репаративну, гастропротекторну, протишокову, антиаритмічну, гепатозахисну, антиліпазну, фунгістатичну) активності. Для всіх вперше синтезованих груп сполук виявлені деякі закономірності зв’язку структура-біологічна дія-токсичність, що знайшло відображення в 3 інформаційних листах за проблемою „Фармація”:
· показано переваги пошуку субстанцій з протизапальною, анальгетичною активністю серед речовин катіонно-аніонної будови, де катіоном є D-(+)-глюкозамін, а протимікробних засобів серед солей одержаних на основі ароматичних карбонових кислот і заміщених 9-аміноакридину;
· створено математичну модель залежності протизапальної дії 3,5-дихлор-N-фенілантранілових кислот від їх фізико-хімічних параметрів, що дозволяє здійснити комп’ютерний дизайн ефективних протизапальних і діуретичних засобів;
· запропоновано метод використання солей 9-аміноакридинію в суббактеріостатичних дозах для підвищення дії антибіотиків.

9. На різних етапах доклінічного і клінічного дослідження знаходяться 4 субстанції та лікарська форма таблетки „Оксаглюкамін” 0,025 г (протизапальна, анальгетична, ранозагоюча, хондро- і гастропротекторна, хелебактеріальна активність). Для субстанції „Бензодіокс” (етиловий ефір 4-карбетоксіоксанілоїл-гідразид щавлевої кислоти), яка знаходиться на завершальній стадії доклінічних досліджень розроблено промислову технологію виробництва, яку впроваджено на ДП „Завод хімічних реактивів” НТК „Інститут монокристалів” НАН України та проект АНД.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Справочник Видаль Лекарственные препараты в России: справочник. М.: АстраФармСервис, 1995. 1168 с.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб, испр., доп. М.: ООО Изд-во "Новая Волна", 2005. 1200 с.
3. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms / M. Negwer: in III volumes 6-th revised enlarged edition. Berlin: Academie-Verlag, 1987. 2470 p.
4. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Щендрик. М.: Химия, 2001. 192с.
5. Смирнов В.А. Синтезы на основе 3-сульфамоил-4-хлорбензоилазида. Диуретическая активность аминов 3-сульфамоил-4-хлорбензойной кислоты / В.А. Смирнов, Л.В. Симерзина // Хим.-фармац. журн. 1997. - № 11. С. 24-26.
6. Electrochemical degradation of chlorophenoxy and chlorobenzoic herbicides in acidic aqueous medium by the peroxi-coagulation method / E.Brillas, B.Boye, M.A.Banos et al.// Chemosphere. 2003. Vol. 51, № 4. P. 227-235.
7. Галстян Г.А. Реакции озона с алкилбензолами в жидкой фазе / Г.А. Галстян // Журн. физической химии. 1992. Т.66, №4. С. 875-878.
8. Галстян Г.А. Особливості реакції озону з метилбензолами / Г.А.Галстян // Вісн. фармації. 2001 - №3 (27). С. 30.
9. Clegg B.S. Development of anenzyme-linked immunosorbent assay for the detection of dicamba / B.S. Clegg, G.R. Stephenson, J.C. Hall // J. Agric Food Chem. 2001. Vol.49, № 5. P. 2168-2174.
10. Пассет Б.В. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ / Б.В. Пассет. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 376 с.
11. Пат. 2155184, Россия, МПК7 С07С63/06. Способ получения бензойной кислоты / Л.И. Кутянин и др. (RU); ОАО «Химпром» (RU). - № 99109303/04; заявл. 27.04.1996; опубл. 27.08.2000, Бюл. № 22. 4 с.
12. Матье Ж. Курс теоретических основ органической химии / Ж. Матье, Р. Панико. М.: Мир, 1975. 556 с.
13. Вейганд-Хильгетак К. Методы эксперимента в органической химии / К. Вейганд-Хильгетак; [пер. с 3-го нем. изд. Л.В. Коваленко, А.А. Заликина]; под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968. 944 с.
14. Пат. 1369226 А1, Россия, МПК6 С07С63/06. Способ получения бензойной кислоты / М.М. Грожан и др. (RU); Институт горючих ископаемых (RU). - № 3641348/04; заявл. 26.07.1994; опубл. 09.08.1995, Бюл. № 21. 4 с.
15. Бризицький О.А. Синтез, фізико-хімічні властивості, реакційна здатність та біологічна активність похідних нітробензойної та аміно- і нітро-N-фенілантранілової кислот: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / О.А. Бризицький. Х., 2005. 209 с.
16. Окисление о-хлортолуола в растворе уксусной кислоты, катализируемое ацетатом кобальта и бромидом натрия / Н.П. Белоус, Д.Н. Тменов, Т.П. Беспалова и др. // Журн. органич. химии. 1983. Т. 19, № 2. С. 353-357.
17. Ковтуненко В.О. Лікарські засоби з дією на центральну нервову систему / В.О. Ковтуненко. К., 1997 С. 152.
18. Enzymatic synthesis of 4-OH-benzoic acid from phenol and CO2: The first example of a biotechnological application of a carboxylase enzyme / M.Aresta, E.Quakanta, R.Liberio et al. / // Tetrahedon. 1998. Vol. 54, № 30. P. 8841-8846.
19. Синтез и противосудорожная активность алкиловых эфиров 5-замещенных 2-сульфамоилбензойных кислот / В.А. Шкулев, Л.С. Авонян, И.А. Джагацпанян и др. // Хим.-фармац. журн. 1980. Т.14, № 1. С. 20-25.
20. Пат. 5233085 США, МКИ5 С 07 С 51/377, 63/10. Preparation of 2,4,5,- benzoic acid duorboxylation of 3,4,6-tritrifluorphthalic acid / O'Reilly Neil, J. Ocruin Milliams. - № 896869; заявл. 12.06.82; опубл. 03.08.83, Бюл. № 10. 3 с.
21. Реутов О.А. Органическая химия: в 4-х ч. / О.А. Реутов, А.Л Курц, К.П. Бутин. М.: БИОНОМ. Лаборатория знаний, 2004. Ч.3. 544 с.
22. Швайка О. Основи синтезу лікарських речовин / О. Швайка. Донецьк; «Східний видавничий дім», 2002. 304 с.
23. Дослідження реакційної здатності і похідних сульфамоїлбензойної кислоти як перспективних нестероїдних протизапальних засобів / О.М. Гайдукевич, О.М. Свєчнікова, М.Ю. Голік та ін. // Вісн. фармації. 1995. - № 1. С. 49-52.
24. Колесник С.В. Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность сульфамоильных производных фенилантраниловой кислоты и акридина: дис. канд. хим. наук: 15.00.02 / С.В. Колесник. Х., 1992. 148 с.
25. An efficient larqescade synthesis of methyl 5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-hydraxybenzoate / A. Kucerovy, T. Li, K. Prasad et al. // Org. process research and development 1997. Vol. 1, № 4. P. 287-293.
26. Синтез та біологічна активність N-гетериламідів заміщених бензойних кислот. / Є.Я. Левітін, В.І. Кабачний, Л.В. Яковлева та ін. // Фармац. журн. 1995. № 3. С. 75-80.
27. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса; [пер. с англ. под ред. Н.К. Кочеткова и др.]. Т. 2. Кислород-содержащие соединения / под ред. Дж.Ф. Стоддарта М.: Химия, 1982. 856 с.
28. Заявка 03546023 ФРГ, МКИ4 С 07 С 102/04. Способ получения амидов карбоновых кислот / Weber Jurgen, Dipl. Chem. Dr.; Опубл. 25.06.87. - № 26 // ИСМ. 1988. - № 4 (4 ІІ). С. 83.
29. Свєчнікова О.М. Реакційна здатність гідразидів похідних 2-хлорбензойної кислоти / О.М. Свєчнікова // Вісн. фармації. 1997. № 1 (15). С. 9-11.
30. Левитин Е.Я. Синтез и биологическая активность производных галоген-бензойных кислот и акридинов, созданных на их основе: дис. д-ра фармац. наук: 15.00.02 / Е.Я. Левитин. М., 2004. 315 с.
31. Gaidukevich A.N. Reactivity of Derivatives of Phenylanthranilic Acid. VII. Kinetics of Acylation Reaction of Hydrazides, Derivatives of Ortho-Chlorobenzoic Acid with Benzoyl Chloride in Chloroform / A.N. Gaidukevich, E.N. Svechnicova, E.E. Mikitenko // Organic Reactivity. 1987. Vol. 24, № 4(88). P. 500-507.
32. Свєчнікова О.М. Реакційна здатність, зв’язок структура біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину: дис. ... д-ра хім. наук: 02.00.03 / О.М. Свєчнікова. Х., 1999. 295 с.
33. Голік М.Ю. Синтез, реакційна здатність та біологічна активність сульфамоїльних заміщених бензойної і фенілантранілової кислот: дис. ... канд. хім. наук: 15.00.02. / М.Ю. Голік. Х., 1994. 170 с.
34. Костіна Т.А. Синтез, реакційна здатність та біологічна активність похідних о-галогенбензойної та фенілантранілової кислот: дис. ... канд. хім. наук: 15.00.07 / Т.А. Костіна. Х., 1996. 153 с.
35. N-Arachidylanthranilic acid, a new derivative from Ononis natrix / Al-Khalil Suleiman, Masalmel Amneh, Addalla Shfaywy et al. // J. Natur. Prod. 1995. Vol. 58, № 5. Р. 760-763.
36. Титце Л. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / Л. Титце, Т. Айхер. М.: Мир, 1999. 704 с.
37. Сайкс П. Механизмы реакций в органической химии / П. Сайкс; пер. с англ. под ред. В.Ф. Травеня. М.: Химия, 1991. 540 с.
38. Антраниловая кислота и ее ацильные производные. Синтез, свойства и химические превращения / П.А. Безуглый, И.В. Украинец, В.И. Трескач и др. Харьк. гос. фармац. ин-т. Х., 1989. 49 с. Библиогр.: 173 назв. Рус. Деп. в УкрНИИНТИ 21.09.89, № 2066-Ук89.
39. Левітін Є.Я. Синтез, будова та біологічна активність похідних N-карбоксіалкілантранілових кислот / Є.Я. Левітін // Фізіологічно активні речовини. 2000. № 1(27). С. 45-50.
40. Коркодинова Л.М. Поиск анальгетических и противовоспалительных средств в ряду амидов N-ацилантраниловой кислоты / Л.М. Коркодинова, Л.Г. Марданова, С.А. Шеленкова // Тез. докл. 6 съезда фармакологов Укр. ССР. Х., 1990. С. 156-157.
41. Errede L.A. Acylanthranils. 10: Influence of hydrogen bonding on hydrolysis of acetylanthranil in organic solvents / L.A. Errede, J.J. McBredy, G.V.D. Tiers // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45, № 19. Р. 3868-3875.
42. Broxton T.J. Hydrolysis of 4-nitro-2-(trifluoro-acetylamino)benzoic acid: buffer catalysis, micellar catalysis and intramolecular general catalysis / T.J. Broxton // Austral. J. Chem. 1984. Vol. 37, № 5. Р. 977-983.
43. Rabilloud G. № 501. Reactions de condensation de 1'o-phenyllenediamine avec les benzoxazin-3,1-ones-4-substituees en position 2 / G. Rabilloud, B. Sillion // Bull. Soc. Chim. France. 1975. Vol. 30, № 11/12. Pt. 2. P. 2682-2686.
44. Конструювання та синтез біологічно активних речовин з фармакофорами дикарбоксильної природи / В.П. Черних, С.М. Коваленко, І.С. Гриценко та ін. // Вісн. фармації. 1996. № 1-2. С. 54-60.
45. Украинец И.В. Синтез, химические превращения и биологические свойства производных алкил(арил)амидов малоновой кислоты: автореф. дис. д-ра хим. наук: спец. 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия» / И.В. Украинец. Х., 1992. 50 с.
46. Чувурин А.В. Синтез, реакционная способность и биологическая активность ариламидов янтарной кислоты: автореф. дис. д-ра хим. наук: спец. 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия» / А.В. Чувурин. Х., 1992. 48 с.
47. Перспективи пошуку біологічно активних речовин в ряду похідних дикарбонових кислот / В.П. Черних, І.А. Зупанець, Л.М. Шемчук та ін. // Вісн. фармації. 1994. № 3-4. С. 110-114.
48. Шемчук Л.А. Синтез та хімічні перетворення похідних глутарамінових кислот і гетероциклічних сполук на їх основі: дис. ... д-ра хім. наук: 02.00.03 / Л.А. Шемчук. Х., 1999. 312 с.
49. Криськів О.С. Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі амідів та гідразидів 2-N-ацилантранілової кислоти, їх хімічні та біологічні властивості: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / О.С. Криськів. Х., 2007. 143 с.
50. Черных В.П. Драг-дизайн и создание новых лекарственных препаратов в ряду ациклических и гетероциклических производных дикарбоновых кислот / В.П. Черных // Наукові основи розробки лікарських препаратів: матеріали наук. сес. від-ня хім. НАН України. м. Харків, 9-11 черв. 1998 р. Х.: Основа, 1998. С. 53-70.
51. Андрюков К.В. Синтез, свойства и биологическая активность моно(ди)бромзамещенных производных антраниловой кислоты, изучение связи строения с действием с использованием констант ионизации и квантово-химических расчетов: автореф. дис. канд. фармац. наук: спец. 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия» / К.В. Андрюков. Пермь, 2006. 17 с.
52. Георгіянц В.А. Цілеспрямований синтез проти судомних засобів в ряду арил(алкіл)амідів малонової кислоти: автореф. дис. д-ра фармац. наук: спец. 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия» / В.А. Георгіянц. Х., 2004. - 38 с.
53. Джарадат Нідаль Амін. Синтез потенційних протитуберкульозних засобів на основі гідразидів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот: автореф. дис. ... канд. фармац. наук: спец. 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия» / А.Н. Джарадат. Х., 2000. 19 с.
54. Таран С.Г. Синтез та дослідження біологічно активних похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну: автореф. дис. д-ра фармац. наук: спец. 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия» / С.Г. Таран. Х., 2004. 38 с.
55. Синтез N-алкілантранілових кислот / С.Г. Таран, Джарадат Нідаль., Н.В. Ліханова та ін. // Наукові основи розробки лікарських препаратів: матеріали наук. сес. від-ня хім. НАН України. м. Харків, 9-11 черв. 1998 р. Х.: Основа, 1998. С. 255-263.
56. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.: Химия, 1985. Т. 9. 800 с.
57. Пат. 4140303 ФРГ, МКИ С 07 D 265/22. Способ получения 4Н-3,1-бензоксазин-4-онов / Р. Мюллер, А. Оттинг; BASF AG (ФРГ). - № 41403037; заявл. 06.12.91; опубл. 09.06.93, Бюл. № 2.
58. Rabilloud G. Synthesis of 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and their derivatives by use of triphenyl phosphite and pyridine / G. Rabilloud, B. Sillion // J. Heterocycl. Chem. 1980. Vol. 17, № 5. Р. 1065-1068.
59. Koedjikov A.H. One-pot synthesis of 2-alkylamino-4-oxo-4H-3,1-benzoxazines from anthranilic acids and alkylisocyanates / A.H. Koedjikov, I.B. Blagoeva, I.G. Pojarlieff // Докл. Болг. АН. 1984. Т. 37, № 6. С. 765-766.
60. Пат. 5973145 США, МПК6 С 07 D 265/18/. Process for producing isatoic anhydrides / Michli Shinji, Komatsu Masashi, Ueda Hiroshi et al. - № 9/92088; заявл. 05.06.98; опубл. 26.10.99, Бюл. № 12. 3 с.
61. 1,3,4,-Benzotriazepines. Formation and rearrangement / P. Schneiner, L. Frank, I. Giusti et al. // J. Heterocycl. Chem. 1984. Vol. 21, № 6. Р. 1817-1824.
62. Синтез хиназолоновых производных на основе ариламидов и гидразидов N-R-антраниловых кислот. VII. Получение 2-алкил(арил)-3-илиден(ацил)амино-4(3Н)-хиназолинония на основе 3,1-бензоксазин-4-онов / Н.И. Чернобровин, О.Н. Дворская, О.В. Бобровская, А.В. Жданов; Перм. фармац. ин-т. Пермь, 1994. 12 с. Библиограф.: 9 назв. Рус. Деп. в ВИНИТИ 14.11.94, № 2557-В 94.
63. Таран С.Г. Синтез 3-заміщених 4-гідрокси-2-оксохінолінів / С.Г. Таран // Наукові основи розробки лікарських препаратів: матеріали наук. сес. від-ня хім. НАН України. м. Харків, 9-11 черв. 1998 р. Х.: Основа, 1998. С. 127-134.
64. Синтез хиназолоновых производных на основе ариламидов и гидразидов N-R-антраниловых кислот. IV. Синтез и свойства 1-R-2-гидразино-4(1Н)-хиназолинонов / Н.И. Чернобровин. О.Н. Дворская, О.В. Бобровская, Т.А. Чернобровина; Перм. фармац. ин-т. Пермь, 1993. 8 с. Библиогр.: 1 назв. Рус. Деп. в ВИНИТИ 16.11.93, № 2849-В 93.
65. Synthesis and fungistatic activity 2-(4-aryl-2-pyrazolin-3-yl)-3-arylquinazolin-4(3H)-ones / A. Molla Reddy, R. Raja Reddy, V. Molla Reddy et al. // Indian J. Pharm. sci. 1991. Vol. 50, № 6. Р. 229-232.
66. El-Naser Ossman A.R. Synthesis and anticonvulsant activity of some new 3-(p-sulfamoylphenyl)-4(3H)-quinazolinones / A.R. El-Naser Ossman, J. El-Sayed Burakat // Arzneim.-Forsch. 1994. Vol. 44, № 8. Р. 915-919.
67. Lakhan R.Comfortable preparation 2-thiooxo-4(3H)-quinazolinones / R. Lakhan, M. Srivastava // Proc. Indian Acad. Sci. Chem. Sci. 1993. Vol. 105, № 1. Р. 11-17.
68. Lakham R. Synthesis of some new 4-(3H)-quinazolinones as potential CNS active / R. Lakhan, O.P. Singh // Arch. Pharm. 1985. Bd. 318, № 3. Р. 228-238.
69. Синтез и биологическая активность новых производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинона-4 / О.Е. Саттарова, Ю.В. Кожевников, В.С. Залесов, С.Н. Никулина // Хим.-фармац. журн. 1984. Т. 18, № 10. С. 1208-1210.
70. Синтез хиназолоновых производных на основе амидов и гидразидов N-R-антраниловых кислот. V. Синтез и свойства тризамещенных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4 / Н.И. Чернобровин, О.Н. Дворская, А.В. Жданов; Перм. фармац. ин-т. Пермь, 1994. 12 с. Библиогр.: 7 назв. Рус. Деп. в ВИНИТИ 14.11.94., № 2556-В-94.
71. Пат. 5922905 США, МПК6 С 07 С 65/00. 5-Bromo-2-menthoxy-6-alkyl benzoic acids. / Curtze Juergeu, Simon Werner. - № 08/953048; заявл. 17.10.97; опубл. 13.07.99, НПК 562/474, Бюл. № 3.
72. Кудрявцева І.Г. Сучасний стан пошуку і вивчення ФАР з протипухлинною дією серед похідних кислоти фосфору. Огляд літератури (частина 3) / І.Г. Кудрявцева, Н.І. Шарикіна // Ліки. 2004. - № 5/6. С. 19-23.
73. Заявка 55-34629 Япония, МКИ3 С 07 Н, А 61 К 31/70. Препараты для лечения атеросклероза на основе аминобензойной кислоты / Есукуми Тикао, Хиросэ Фумио, Омура Есио (Япония); Курэха кагаку когэ к.к. (Япония). - № 54-110985; заявл. 30.08.79; опубл. 06.04.81, Бюл. № 10.
74. Яковлєва Л.В. Порівняльна характеристика фармакологічної дії в ряду похідних бензойної кислоти / Л.В. Яковлєва, О.М. Шаповал, Є.Я. Левітін // Вісн. фармації. 2001. - № 3(27). С. 172-173.
75. Алкил-, арил-, и гетериламиды бензойной кислоты перспективный класс анальгетиков нового поколения / Е. Левитин, О. Антоненко, В. Кабачный и др. // Провизор. 1999. - № 13. С. 38-39.
76. Левітін Є.Я. Медико-біологічні аспекти використання похідних бензойної кислоти / Є.Я. Левітін, В.І. Кабачний, Т.В. Зінченко // Фармац. журн. 1994. - № 4. С. 54-59.
77. Синтез та біологічна активність N-гетериламідів заміщених бензойних кислот / Є.Я. Левітін, В.І. Кабачний. Л.В. Яковлева та ін. // Фармац. журн. 1995. - № 3. С. 75-80.
78. Пат. 2101011 Российская Федерация, МКИ6 А 61 К 31/19, 9/20. Средство, обладающее анальгетическим действием. / Е.Я. Левитин, В.И. Кабачный, Л.В. Яковлева, В.П. Черних; заяв. и патентообл. УкрФА. № 94004615/4; заявл. 11.02.94; опубл. 10.01.98, Бюл. №1. 4 с.
79. Антоненко О.В. Синтез, властивості та застосування пероксидних похідних заміщених бензойних кислот у фармацевтичному аналізі: дис. ... канд. фармац. наук. 15.00.02. / О.В. Антоненко. Х., 2002. 126 с.
80. Левітін Є.Я. Гідразони заміщеної о-хлорбензойної кислоти перспективні антивірусні сполуки / Є.Я. Левітін // Вісн. фармації 1997. -№ 1(15). &ndash