Состояние шейки матки у беременных после различных методов лечения ВПЧ-ассоциированной патологии Вахабова Гюлар Асиф кызы

Краткое описание

Вахабова Гюлар Асиф кызы. Состояние шейки матки у беременных после различных методов лечения ВПЧ-ассоциированной патологии: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.01 / Вахабова Гюлар Асиф кызы;[Место защиты: ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019
Состояние шейки матки у беременных после различных методов лечения ВПЧ-ассоциированной патологии Вахабова Гюлар Асиф кызы
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Вахабова Гюлар Асиф кызы
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология, этиология, патогенез и клиническое течение папилломавирусной инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки

1.2. Методы диагностики заболеваний шейки матки, ассоциированных

с ВПЧ

1.3. Профилактика ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней цервикальных заболеваний

1.4. Методы лечения ВПЧ-индуцированной патологии шейки матки

1.5. Течение гестационного процесса и родов после лечения ВПЧ-ассоциированной цервикальной патологии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент исследуемых женщин

2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.1. Исследование микробиоценоза нижнего отдела генитального тракта

2.2.2. Цитологическое исследование

2.3. Инструментальные методы исследования

2.3.1. Кольпоскопическое исследование

2.3.2. Оптическая когерентная томография

2.3.3. Ультразвуковое исследование шейки матки

2.4. Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ПАЦИЕНТОК

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Лабораторные методы исследования у беременных, пролеченных по поводу различной ВПЧ-ассоциированной цервикальной патологии

4.1.1. Характеристика биоценоза нижнего отдела генитального тракта

4.1.2. Результаты цитологического исследования

4.2. Анализ инструментальных методов исследования у обследованных пациенток

4.2.1. Расширенная кольпоскопия

4.2.2. Оптическая когерентная томография в оценке состояния цервикального эпителия во время беременности

4.2.2.1. ОКТ-исследование шейки матки у беременных

4.2.2.2. Эффективность ОКТ-кольпоскопии в комплексном обследовании цервикального эпителия во время беременности

4.2.3. Эхографическая оценка состояния шейки матки у беременных

4.3. Течение беременности и родов после лечения ВПЧ-ассоциированной цервикальной патологии

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы

Эпидемиология, этиология, патогенез и клиническое течение папилломавирусной инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки
Одним из факторов, негативно влияющих на генеративную функцию женщины, являются воспалительные процессы репродуктивной системы, вызванные инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). Так, по данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется более 300 млн. случаев урогенитальных инфекций, которые в 60-70% случаев поражают нижний отдел полового тракта [39,96,168].
На сегодняшний день одной из самых распространенных ИППП в мире является папилломавирусная инфекция (ПВИ) [13,19,59,311,338], которой инфицировано от 20 до 60% сексуально активного населения [247,323], при этом на гинекологическую практику приходится 44,3% [161]. Так, при исследованиях, проводимых в нашей стране, вирус папилломы человека (ВПЧ) обнаружен у 40-50% молодых женщин [61].
Согласно современным эпидемиологическим исследованиям, пик распространенности ПВИ у женщин наблюдается в возрасте 18-24 лет, при этом частота выявления ПВИ у женщин в возрасте до 24 лет в 2 раза выше, чем у женщин в возрасте старше 35 лет [151,157].
ДНК ВПЧ определяется у 3-10% здоровых женщин, у 50-80% больных аногенитальными бородавками, у 12-35% женщин с доброкачественными поражениями слизистой оболочки шейки матки. Так, у женщин с эктопией шейки матки она диагностируется в 32,4% случаев, с лейкоплакией в 56,0% с другими ИППП в 64,9%; при полипах цервикального канала в 38,8%. Наличие ДНК ВПЧ у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями достигает 90-95,5%; у больных внутриэпителиальными карциномами 58-89%, преимущественно на ранних стадиях развития. [1,38,94,163,212]. Частота выявляемости ДНК ВПЧ у женщин в мире вариабельна в зависимости от региона и составляет до 22% в Африке, до 20% в Южной Америке, до 11% в Северной Америке, до 8% в Европе, до 8% в Азии [235].
Риск заражения ВПЧ сексуально-активных лиц в течение жизни составляет 20-60% [61,130]. Согласно данным зарубежных исследователей в течение 2-3 лет после сексуального дебюта 50-80% женщин являются инфицированными ВПЧ [276, 298].
По данным ВОЗ (2012), у большинства носителей папилломавирусной инфекции и происходит самостоятельная элиминация вируса, около 10% пациентов имеют клинические проявления, в том числе рак шейки матки (РШМ). Эпидемиологические исследования сообщают о 10 млн. ежегодно регистрируемых CIN/CIS в мире, тем не менее, очевидно, что в связи с ограниченными скрининговыми мероприятиями истинное количество данной патологии значительно больше [301].
Среди онкогинекологической патологии заболеваемость злокачественными опухолями шейки матки стабильно занимает второе место и составляет примерно 20% и первое место в возрасте 15-39 лет [43,66,164,290]. Ежегодно в мире выявляется около 500 тыс. новых случаев РШМ, из которых более половины заканчивается летально в течение первого года заболевания [88,105,107,139,164,212].
В развивающихся странах в структуре смертности от всех опухолей среди женщин рак шейки матки занимает 3-е место (ESMO) и 1-е место по летальности от онкологических заболеваний, что связано с недостаточностью скрининговых мероприятий и лечебных программ [45]. Смертность здесь также в 10 раз выше по сравнению с развитыми странами (ESMO) [108].
В странах Европейского союза средний показатель ежегодной заболеваемости РШМ составляет 13,2 случаев на 100 тыс. женщин, а смертности 5,9 случаев на 100 тыс. женщин в год [108,311]. Злокачественная патология шейки матки стабильно является значимой проблемой для здравоохранения Российской Федерации: частота вновь выявленных случаев РШМ составляет в год 16,2 на 100 тыс. населения, заболеваемость 25,69 на 100 тыс. населения, смертность 10,1 на 100 тыс. населения [107,212]. Показатели смертности находятся в прямой зависимости от стадии онкологического процесса: пятилетняя выживаемость при I стадии РШМ составляет в среднем 70-85%, II ст. 40-60%, III ст. 30%, IV ст. ниже 10%. Так, в России от РШМ ежегодно умирают более 6000 больных, на 100 вновь выявленных больных приходится 54 умерших [107,144].
В Нижегородской области заболеваемость РШМ в 2013 году составила 21,1, смертность 9,4 на 100 тыс. женского населения. Из зарегистрированных за 2013 г. 363 случаев РШМ на первую и вторую стадию приходилось 63,6% (231 случай), на третью стадию 26,2% (95 случаев), на четвертую стадию 10,2% (37 случаев). Следует отметить, что частота РШМ оказалась наиболее высокой в возрастной группе женщин от 50 до 59 лет [125].
В настоящее время 47% женщин с РШМ моложе 35 лет, а в возрасте 15-40 лет данная патология является одной из основных причин смерти больных от онкологических заболеваний. Отмечается увеличение частоты встречаемости рака шейки матки у пациенток моложе 30 лет [39,313], а заболеваемость РШМ на 100 тыс. женщин в возрасте до 20 лет составляет 0,26; от 20 до 24 лет 1,9; от 25 до 29 лет 6,45; от 34 лет 11,37 [23]. Тенденция «омоложения» цервикального рака, единогласно отмеченная всеми авторами, занимающимися данной проблемой, по-видимому, отражает естественную динамику его эпидемиологии и патогенеза [25,61,94,160,163,310].
Так, частота возникновения предраковой патологии шейки матки составляет 10,7-38,8%, из них 16,5% приходится на возрастную группу 18-35 лет [127]. Установлено, что прогрессирование атипии до тяжелой степени чаще всего наблюдается в возрастной группе 25-29 лет [70], а медиана возраста пациенток с ЦИН III снизилась с 40 до 28 лет, что на 10-15 лет меньше аналогичного показателя у женщин с инвазивным процессом [45].
РШМ самая частая опухоль, ассоциированная с беременностью [191,239]. Обнаружение злокачественной цервикальной эпителиальной патологии у беременных составляет 1 случай на 2205 пациенток [82,85].
Данные о распространении ВПЧ у беременных неоднородны, так, у пациенток с отсутствием изменений на экзоцервиксе вирусы выявляются в 34%, причем 20-30% из них составляют высококанцерогенные типы [133]. Обнаружено, что ВПЧ нарушает имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, способен поражать трофобласт, приводя к спонтанным абортам. Установлена возможность перинатальной передачи ВПЧ младенцам от инфицированных матерей во время родов за счет аспирации цервикального и вагинального содержимого [18,32,82,195,196].
Согласно рекомендациям Минздрава России и Росстата РФ, WHO (World Health Organization), ВПЧ подлежит строгому нозологическому учету. В частности, согласно приказу Минздрава РФ № 286 от 07.12.1993 "О совершенствовании контроля за заболеваниями, передающимися половым путем" статистическая регистрация всех ИППП является обязательной [119]. Уровень инфицированности ВПЧ, в 10 раз превышающий частоту клинических проявлений инфекции [45], отражает статистику ВПЧ-ассоциированных заболеваний, однако в нашей стране не проводились массовые исследования по оценке распространенности ПВИ, поэтому объективно оценить состояние этой проблемы и прогнозировать эпидемиологическую ситуацию среди населения РФ не представляется возможным.
Вирус папилломы человека эпителиотропный икосаэдрический вирус диаметром около 55 нм с двуспиральной молекулой ДНК, состоящей примерно из 8 тыс. пар нуклеотидов, относящийся к семейству Papillomaviridae [7]. К настоящему времени выделено и охарактеризовано более 200 типов ВПЧ, приблизительно у 120 из них полностью расшифрован геном [54,291,311]. Номера типам ВПЧ присваивают на основе последовательности их ДНК. Если последовательность ДНК генов L1, Е6 и Е7 совпадает с ДНК известных типов менее, чем на 90% вирусу присваивается новый номер.
ПВИ является высококонтагиозной, антропонозной инфекцией с преимущественно половым путем заражения [5,10,65,188,223,226,234,248]. ВПЧ относится к мукозотропным высококонтагиозным и дерматотропным вирусам, передаваемым от человека к человеку при половых контактах, а также контактно бытовым и вертикальным путями. Примерно 45 генотипов генотипов ВПЧ тропны к эпителию урогенитального тракта [7,45,54,263,291,311,336].
ВПЧ разделены на группы канцерогенного риска. К вирусам высокого онкогенного риска отнесены 15 генотипов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82), к вирусам возможно высокого онкогенного риска 3 генотипа (26, 53, 66) и к вирусам низкого онкогенного риска 12 генотипов (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и СР 6 108) [151]. По мнению ученых, до 82% случаев рака шейки матки вызывают 5 генотипов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 45), которые относят к наиболее онкогенным [30,83,151,255].
Течение гестационного процесса и родов после лечения ВПЧ-ассоциированной цервикальной патологии
Известно, что наличие ПВИ у беременных всегда сочетается с различными видами урогенитальных инфекций и сопровождается изменением местного иммунитета. Частота развития гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности при ПВИ достоверно выше при наличии клинических проявлений по сравнению с беременными без патологических изменений шейки матки. Следовательно, необходимость дифференцированного подхода к проведению предгравидарной подготовки и ведению беременности у женщин с ПВИ очевидна [32].
Обнаружено, что ВПЧ оказывает негативное влияние на процессы имплантации и плацентации, приводя к спонтанным абортам [81]. Установлен также интранатальный механизм заражения детей за счет аспирации цервикального и вагинального секретов ВПЧ-позитивных матерей с развитием папилломатозного поражения гортани [18,130].
Несмотря на то, что ВПЧ обнаруживают в амниотической жидкости, риск его перинатальной передачи оценивается как низкий. ВПЧ может передаваться трансплацентарно (от матери ребенку через плаценту во время беременности) и интранатально (во время родов, в том числе при родоразрешении путём операции кесарева сечения) [37,41,303].
По мнению некоторых авторов, беременность может являться фактором риска развития ПВИ или приводить к увеличению репликации и персистенции вируса папилломы человека [18]. Возможно, это связано с тем, что эстрогены и прогестерон увеличивают экспрессию ВПЧ в цервикальном канале, а также способствуют клеточной пролиферации и канцерогенезу, являясь кофакторами вирусного канцерогенеза.
На поверхности опухоли располагаются рецепторы к эстрогенам и прогестерону (estrogen receptor=ER, progesterone receptor=PR), которые являются белковыми молекулами [302]. Данные о роли ER в инициации карциномы шейки носят противоречивый характер. В исследованиях показаны статистически значимые тенденции снижения ESR1 с ростом злокачественности новообразования и ЦИН [258], а потеря ESR1 способствует прогрессии ЦИН и РШМ [294]. J. Monsonego [et al.] (1993), определяли концентрацию гормональных рецепторов в тканях здоровой шейки матки, а также при различной патологии: ЦИН, плоскоклеточном РШМ, ПВИ, остроконечных кондиломах. Было обнаружено, что при РШМ имеется очень мало рецепторов, при высоких степенях ЦИН, ПВИ очень высокий уровень прогестероновых рецепторов, а при кондиломах, вызванных ВПЧ 6-го и 11-го типов, определялось много эстрогеновых рецепторов. Полученные данные позволили авторам предположить, что прогестерон является кофактором ЦИН [260], так как прогестерон усиливает способность ДНК ВПЧ вызывать трансформацию клеток. Учёные полагают, что повреждения, вызванные вирусом папилломы, усугубляются во время беременности, а риск возникновения РШМ возрастает, когда содержание прогестерона достигает высокого уровня. Эстрогены, воздействуя на рецепторы прогестерона, увеличивают экспрессию вируса папилломы человека. В исследованиях показано повышение экспрессии PGR в LSIL и HSIL, и снижение у пациенток с инвазивным раком шейки матки [260].
В литературе имеются разноречивые мнения об особенностях беременности и родов после хирургического лечения шейки матки. Одни авторы считают, что оно не приводит к серьезным осложнениям [254], другие отмечают неблагоприятное влияние манипуляций на их течение [26,285].
Ряд исследований были направлены на изучение характера возникающих повреждений в тканях шейки матки и исследование ее функции после проведённого деструкционного и эксцизионного лечения. Так, данные, опубликованные как в отечественной, так и в зарубежной литературе, касающиеся течения беременности и родов после криодеструкции опухолей шейки матки, свидетельствуют о том, что криотерапевтическое воздействие на шейку матки исключает ее рубцовые изменения и не оказывает существенного влияния на течение беременности, родов и состояние плода [21]. Исследование состояния шейки матки и особенностей беременности и родов после лазерного воздействия, используемого при лечении предраковых заболеваний шейки матки, также указывают на сохранение её функции, нормальное течение беременности и родов [326].
Шипуржицкая З.И. с соавт. (1985) провели клинико-статистический анализ 537 историй родов после диатермокоагуляции и диатермоэксцизии шейки матки. По данным авторов, лечение не оказало отрицательного влияния на генеративную функцию. Однако, течение беременности осложнилось поздним токсикозом в 11,2% случаев, анемией в 4,9%, перенашиванием в 4,3%, угрозой невынашивания в 7,7%, аномалиями родовой деятельности, потребовавшими родовозбуждения у 23,1% женщин [23].
Магафуров Р.Ф. с соавт. (1988) отмечали, что нередко после лечения методом диатермокоагуляции в тканях шейки матки наступают изменения, которые способствуют появлению акушерской патологии во время беременности и родов: возрастает количество аномалий прикрепления и расположения плаценты, дистоции и ригидности шейки матки, несвоевременного излития околоплодных вод, слабой родовой деятельности, увеличивается процент перинатальной патологии, осложнений в последовом и раннем послеродовом периодах [98].
В работах, посвященных изучению влияния ампутации шейки матки на течение беременности и родов, отмечено, что последняя приводит к формированию истмико-цервикальной недостаточности. Имеют место и другие осложнения, такие как: стеноз цервикального канала, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, дистоция шейки матки в родах и т.д. [6].
Суммируя вышеизложенное, очевидно, что инвазивная диагностика должна быть сведена к минимуму в группе женщин репродуктивного возраста, так как по данным Подистова Ю.И. [138] и Ивановой М.Н. [57] более, чем у половины женщин с любыми инвазивными вмешательствами на шейке матки в анамнезе, осложняется течение беременности и родов.
Возможность сохранения фертильности является основным вопросом у пациенток репродуктивного возраста с плоскоклеточными изменениями высокой степени и микроинвазивной карциномой, когда при отсутствии рецидива беременность допускается через 2-3 года после лечения [196].
Проведение настоящего исследования продиктовано безусловной значимостью проблемы ВПЧ-ассоциированной цервикальной патологии, необходимостью выбора оптимальных способов выявления заболеваний шейки матки у беременных, и неоднозначностью мнений относительно мониторинга шейки матки во время беременности у женщин, пролеченных ранее по поводу вирус-индуцированных цервикальных состояний.