Волков Игорь Эдуардович. Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочных желез в комплексной терапии сахарного диабета 1-го типа (СД 1) у детей

Краткое описание

Волков Игорь Эдуардович. Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочных желез в комплексной терапии сахарного диабета 1-го типа (СД 1) у детей : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.09 / Волков Игорь Эдуардович; [Место защиты: ФГУ "Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии"].- Москва, 2005.- 183 с.: ил.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ
И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
НАУЧНО - ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ
На правах рукописи.
0520.0 600226 -
волков Игорь Эдуардович
КСЕНОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КУЛЬТУР ОСТРОВКОВЫХ КЛЕТОК
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НОВОРОЖДЕННЫХ КРОЛИКОВ ДЕТЯМ С
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 типа
14.00.09 - педиатрия
Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2005

Список сокращений 7
Введение 9
Глава 1 20
Обзор литературы 20
Современные представления о сахарном диабете у детей 20
Определение 22
Критерии диагноза 22
Эпидемиология сахарного диабета 25
Классификация сахарного диабета 26
Этиология и патогенез сахарного диабета 29
Современные подходы к терапии сахарного диабета и его осложнений у
детей 39
Терапия сахарного диабета 40
Инсулинотерапия 40
Диетотерапия 45
Физическая нагрузка 46
Метаболический контроль 47
Осложнения сахарного диабета и их терапия 50
Эпидемиология диабетической нефропатии 53
Классификация диабетической нефропатии 56
Клинико-лабораторная характеристика 57
Патогенез диабетической нефропатии 58
Диагностика диабетической нефропатии 60
Профилактика и лечение диабетической нефропатии 62
Ингибиторы АПФ 62
2

Низкомолекулярный гепарин (Сулодексид) 63
Антагонисты рецепторов ангиотензина II 64
Органная трансплантация 65
Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы плодов и
новорожденных 66
Ксенотрансплантация культур островковых клеток 69
Синдром Мориака 72
Трансплантационные методы лечения сахарного диабета 74
Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы 75
Трансплантация островков, выделенных из поджелудочной железы
взрослых доноров 77
Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы плодов и
новорожденных 80
Клиническая аллотрансплантация культур островковых клеток плодной
поджелудочной железы 84
Клиническая ксенотрансплантация культур островковых клеток
поджелудочной железы плодов и новорожденных 93
Глава 2 102
Материалы, методы, протокол исследования 102
Протокол ксенотрансплантации культуры островковых клеток
поджелудочных желез 103
Информация для пациента с формой информированного согласия на
участие в эксперименте 104
Обучение реципиентов и их родителей основам
самоконтроля 110
3

Обеспечение реципиентов средствами самоконтроля 111
Предоперационная подготовка 111
, Тактика ведения больных эндокринологом во время операции 111
Методика получения культур островковых клеток и дозировка
трансплантата 113
Получение культур островковых клеток 113
Дозировка трансплантата 114
Методы трансплантации культур островковых клеток 114
Методика внутримышечного введения культур 114
Методика введения культур в пульпу селезенки 115
Методика введения культур в паренхиму печени 115
Методика введения культур в печеночную артерию 115
Тактика послеоперационного ведения больных после
ксенотрансплантации 116
Катамнестическое наблюдение за реципиентами 116
Этапы наблюдения 117
Объем обследования реципиентов 117
Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза 118
Сбор, обработка и анализ информации 118
Структура протокола наблюдения за больными из контрольной группы. 119
Стационарное обследование детей группы сравнения 119
Отбор кандидатов в контрольную группу наблюдения 120
Подготовка реципиентов к участию в исследовании 121
Обучение пациентов и их родителей основам самоконтроля 121
Обеспечение пациентов средствами самоконтроля 121
4

Катамнестическое наблюдение за пациентами группы сравнения 122
Этапы наблюдения 122
Объем обследования реципиентов 122
Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза 123
Сбор, обработка и анализ информации 123
Материалы и методы исследования 124
Жалобы 124
Клиническое обследование 124
Антропометрическое исследование 125
Оценка полового развития 125
Исследование состояния углеводного обмена 125
Определение показателей обмена липидов 126
Холестерин плазмы крови 126
Триглицериды плазмы крови 126
Кетоновые тела 126
Биохимические показатели в плазме крови 126
Экскреция альбуминов с мочой 126
Офтальмологическое обследование 127
Рентгенография кистей рук 127
Иммунологический статус 127
Титр ІСА 127
С-пепдид 127
.Антитела к а-Глутаматдекарбоксилазе 127
Методы 128
Глава 3 129
5

Результаты собственных исследований 129
Зависимость уровня НвА1с от метода трансплантации 140
Изменение потребности в инсулине 142
Глава 4 159
Отдаленные результаты ксенотрансплантаций., 159
Глава 5 169
Обсуждение полученных результатов 169
Выводы 175
Практические рекомендации 179
Список литературы 186
6

Список литературы

Выводы
1. Разработанный метод ксенотрансплантации культур островковых клеток детям с тяжелым течением сахарного диабета 1 типа является важным компонентом комплексной терапии основного заболевания и его ослож-нений.
2. Ксеногенная трансплантация культур островковых клеток детям с сахар-ным диабетом 1 типа способствует лучшей компенсации основного забо-левания, чем традиционные способы, о чем свидетельствует динамика среднесуточной гликемии, гликированного гемоглобина в послеопераци-онном периоде. Так уже через 3 мес. после проведения ксенотрансплан-тации уровень среднесуточной гликемии снижается с 10,78±0,55 ммоль/л до 8,6±0,4 ммоль/л против 9,15±0,72 ммоль/л в группе сравнения (изна-чально 10,65±0,79 ммоль/л). Через 1 год после ксенотрансплантации эти различия стали более значимыми: в группе наблюдения среднесуточная гликемия 8,5±0,39 ммоль/л против 10,14±0,6 ммоль/л - в контрольной. Различия статистически значимы (р<0,001). Через 3, 6, 12 мес. после про-ведения ксенотрансплантации хорошее качество компенсации (НвА1с<8%) достигнуто соответственно 10, 12 и 13% детей из группы на¬блюдения, удовлетворительное (7,1<НвА1с<9%)) - 20% и 10% соответст¬венно. В группе сравнения исходно ни один пациент не имел гликирован- ный гемоглобин менее 9%, через 3 и б мес. после первичного обследова¬ния улучшений данного показателя компенсации углеводного обмена не зафиксировано. Через 1 год - гликированный гемоглобин ниже 9% имел лишь 1 ребенок. Достоверность различий статистически значима
(р=0.0001).
175

3. Ксенотрансплантация культур островковых клеток положительным обра¬зом влияет на потребность в инсулине. Так у реципиентов потребность в инсулине сократилась по сравнению с исходной уже к 3 мес. после прове-дения трансплантации. К 1 г. - 43% имели меньшую потребность в инсу-лине. В группе сравнения данные тенденции не прослеживаются. Разли¬чия между группами статистически значимы (р=0,04).
4. Ксеногенная трансплантация культур островковых клеток улучшает тече-ние диабетической ретинопатии, нефропатии, способствует ускорению темпов роста при его задержке у реципиентов в большей степени, чем традиционные способы терапии данных осложнений. После проведения ксенотрансплантации у пациентов зафиксировано снижение частоты диа-бетической ретинопатии с 25% до 11% к 1 г. наблюдения (в группе срав-нения увеличение данного показателя с 23 до 25%). Различия между группами статистически значимы (р<0,001). После проведения ксе-нотрансплантации значительно снижается потеря альбуминов с мочой в среднем с 207,4 до 78,7 мг/сутки к 1 г. после операции, тогда, как в группе сравнения этот показатель нарастает с 120,67 до173,1 мг/сутки. Различия между группами статистически значимы (р=0,04). Как следствие этого прослеживается снижение частоты диабетической ретинопатии в группе после ксеногенной трансплантации с 43% до 22% к 1 г. после операции. В группе сравнения - нарастание с 47 до 50% в эти же сроки. Различия ме¬жду группами статистически значимы (р<0,001). После применения данно¬го вида терапии доля пациентов, имеющих рост ниже 5 процентили (ис¬тинный нанизм) снизилась с 18 до 14% в течение года наблюдения. При 5-летнем катамнезе - пациентов ниже 5 процентили среди детей основ¬
176

ной группы наблюдения выявлено не было. В группе сравнения доля низ-корослых детей возросла с 20 до 22% за первый год наблюдения. При пя-тилетием наблюдении доля пациентов ниже 5 процентили сократилась до 10%. Различия между группами статистически значимы (р=0,004).
5. После ксеногенной трансплантации культур островковых клеток происхо¬дит кратковременное увеличения уровня аутоантител к поверхностным антигенам островковых клеток поджелудочной железы (через 3 нед. после операции) с последующим спонтанным снижением титра антител ниже исходного уровня.
6. Отдаленные результаты (5-летний катамнез) ксенотрансплантаций пока-зывают их эффективность для замедления прогрессии диабетической нефропатии, ретинопатии, синдрома Мориака, не влияют на качество компенсации углеводного обмена, потребность в инсулине, прогрессию диабетической ретинопатии. Доля детей с диабетической ретинопатией в группе пациентов после проведения ксенотрансплантаций составила 10% против 25% - в контрольной (р=0,009), нефропатией - 15 против 35% (р=0,002), низкорослостью 0 против 10% (р=0,004).
7. Незначительная частота (2%) аллергических реакций по типу крапивницы и отсутствие отдаленных побочных эффектов ксенотрансплантаций в ви¬де зоонозов подтверждает безопасность данного метода терапии.
8. Проведение ксенотрансплантаций показано для улучшения качества ком-пенсации сахарного диабета 1 типа, профилактики и лечения сосудистых осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия, отставания в росте у больных с синдромом Мориака. Наиболее простым и эффективным в дос¬
177

таточной мере следует признать внутримышечную трансплантацию для лечения осложнений сахарного диабета 1 типа. Для снижения потребно¬сти в инсулине и значимого улучшения качества компенсации углеводного обмена следует использовать трансплантацию ксеногенного материала в пульпу селезенки или паренхиму печени; дозы трансплантата требуют увеличения минимум до 5 млн. (3-клеток.