Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота базується на результатах обстеження 105 пацієнтів з кардіомегалією та систолічною ХСН ІІ А-Б стадії, які проходили лікування у відділенні некоронарогенних захворювань серця та клінічної ревматології Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України у 2004-2008 рр. Критеріями включення у дослідження були: наявність кардіомегалії (іКДО ЛШ>76 мл/м²) та ХСН, що були діагностовані не менше ніж за 4 місяці до початку|розпочала,зачала| дослідження; величина фракції викиду (ФВ) ЛШ| ≤ 45%, II-III ФК за NYHA.

У дослідження не включали пацієнтів з рестриктивними ураженнями серця, набутими та вродженими вадами серця, в тому числі з відносною мітральною регургітацією, що перевищувала ІІ стадію, ендокринними захворюваннями, в тому числі  з цукровим діабетом та декомпенсованими порушеннями з боку щитовидної залози, з хронічними обструктивними захворюваннями легень та наявністю легеневого серця, з синдромом слабкості синусового вузла, хворих з наявністю брадикардії (ЧСС менше 60 за хвилину) та атріовентрикулярних (АВ) блокад ІІ-ІІІ ступенів, з неконтрольованою артеріальною гіпертензією (АГ) (САТ >180 мм рт.ст., ДАТ > 110 мм рт. ст.) або гіпотензією (САТ менше 85 мм рт.ст.), важким облітеруючим ендартеріїтом нижніх кінцівок, гострим інфарктом міокарду або нестабільною стенокардією, гострим порушенням мозкового кровообігу, що мало місце останні півроку, злоякісними новоутвореннями, алкогольною залежністю, жінок з вагітністю або лактацією, позитивними маркерами гострого ураження міокарду та активної вірусної інфекції у крові.

Всього в дослідження було включено 105 пацієнтів віком від 19 до 70 (в середньому 46,61±1,28) років: 96 (91,4%) з них – чоловіки та 9 (8,6%) – жінки. Середні початкові значення склали: ФВ ЛШ - 34,47±0,46 %, ФК пацієнтів - 2,64±0,05 умов.од., тривалість проявів ХСН - 24,99±3,47 місяців. У 70 (66,7%) хворих було діагностовано ІІ А, а у 35 (33,3%) - ІІ Б стадію ХСН. Стадію ХСН та ФК визначали згідно Рекомендацій Української Асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики серцевої недостатності у дорослих (2006).

Всі хворі були розподілені на групи залежно від етіології ХСН. Групу КОР склали 23 пацієнти з кардіомегалією та ХСН коронарогенного ґенезу: 21 чоловік (91,3%) та 2 жінки (8,7%), середній вік - 56,91±1,90 років, середній ФК - 2,57±0,11 умов.од.. 19 пацієнтів (82,6%) мали в анамнезі перенесений інфаркт міокарду з наявністю патологічного зубця Q, в 11 з них (47,8%) в анамнезі була присутня АГ, а ще 4 хворих мали багатосудинне ураження коронарних артерій за даними коронаровентрикулографії (КВГ) і/або мультиспіральної комп\'ютерної томографії (МСКТ) з внутрішньовенним контрастуванням коронарних судин. 10 пацієнтів (43,5%) мали ІІ ФК, а 13 (56,5 %) –  ІІІ ФК. У 9 (39,1%) пацієнтів даної групи було діагностовано фібриляцію передсердь (ФП). Пацієнтів, яким в ході дослідження було проведене хірургічне лікування (в тому числі ендоваскулярне), із подальшого аналізу виключали.

Групу НЕКОР склали 82 пацієнти з кардіомегалією та ХСН некоронарогенного ґенезу: 75 чоловіків (91,5%) та 7 жінок (8,5%), середній вік - 43,72±1,39 роки, середній ФК - 2,67±0,05 умов.од.. У 31 (37,8%) пацієнта на момент включення в дослідження було діагностовано ІІ ФК, у 51 (62,2 %) - ІІІ ФК. Пацієнти з групи НЕКОР в свою чергу були розділені в залежності від діагнозу. 28 (34,1%) хворих на дилатаційну кардіоміопатію (ДКМП) (24 (85,7%) чоловіки, 4 (14,3%) - жінки) склали групу ДКМП. Середній вік пацієнтів - 41,82±2,22 рік, середній ФК - 2,71±0,09 умов.од. У 8 (28,6%) пацієнтів було діагностовано ІІ ФК, у 20 (71,4%) - ІІІ ФК. ФП в групі ДКМП мали 6 (21,4%) пацієнтів. Діагноз ДКМП встановлювали згідно рекомендацій ВООЗ, Європейського та Українського товариства кардіологів (2007).

54 пацієнти (51 (94,4%) чоловік і 3 (5,6%) жінки) з клінічним діагнозом «хронічний дифузний міокардит» (ХМ) склали групу ХМ. Середній вік пацієнтів - 44,70±1,69 роки, середній ФК - 2,65±0,07 умов.од.. У 19 (35,2%) пацієнтів був ІІ ФК, у 35 (64,8%) - ІІІ ФК. ФП в групі ХМ мали 26 (48,2%) пацієнтів. Клінічний діагноз ХМ встановлювали на підставі присутності в анамнезі у хворих фізікальних, інструментальних та лабораторних ознак ураження міокарда (кардіомегалії, ХСН тощо), що були  пов’язані з перенесеною інфекцією згідно рекомендацій асоціації кардіологів України з класифікацій, стандартів діагностики та лікування серцево-судинних захворювань (2007). В нашому дослідженні діагнози ДКМП та ХМ обов’язково уточнювались ретроспективно за результатами проведеного лікування. Враховували індивідуальну динаміку абсолютних та індексованих показників, що характеризують порожнину ЛШ, та динаміку його ФВ. Беручи до уваги той факт, що при ДКМП консервативна терапія не призводить до нормалізації порожнини ЛШ та його ФВ, ми ретроспективно уточнили діагнози у 15 (18,3%) хворих з групи НЕКОР. У 7 з них діагноз ДКМП було замінено на ХМ. Контрольну групу (група ЗД) склали 18 практично здорових осіб віком від 40 до 51 (в середньому 44,78±0,91) років.

Дослідження складалося з декількох етапів: скринінг – відбір хворих, які відповідають критеріям включення в дослідження. На етапі скринінгу хворим оцінювали активність кардіоспецифічних ферментів (КФК-МВ, ЛДГ), рівень тропоніну Т або І, проводили вірусологічні дослідження (досліджували рівні специфічних імуноглобулінів класів G та M та полімеразну ланцюгову реакцію в крові).  36 хворим (34,3%) з ФП було проведено обстеження структури та функції щитовидної залози, а 35 хворим (33,3%) було проведено селективну багатопроекційну КВГ за методом M.Judkins (1967) і/або МСКТ з внутрішньовенним контрастуванням коронарних судин.

Пацієнтам, перед включенням в дослідження, проводили стабілізацію клінічного стану іАПФ, діуретиками, дігоксином (у частини хворих аміодароном), підбирали підтримуючу дозу варфарину. Перед початком І етапу всім хворим призначався еналаприл в добовій дозі 5-10 мг.

І етап – первинне обстеження хворих та попередній розподіл пацієнтів на групи в залежності від діагнозу. До терапії іАПФ та діуретиком всім пацієнтам призначали неселективний БАБ карведилол. Початкова доза препарату становила 3,125 або 6,25 мг х 2 р./день. Подальше титрування доз препаратів проводили за індивідуально підібраною схемою під контролем загального стану, рівня АТ та ЧСС, лабораторних та інструментальних показників. Швидкість збільшення дози карведилолу становила 6,25 (а в деяких випадках 3,125мг) на тиждень, а еналаприлу - 2,5 мг на тиждень. Титрування препаратів проводили до цільових або максимально переносних доз. На всіх етапах дослідження пріоритет у титруванні доз був наданий карведилолу.

ІІ етап – повторне обстеження хворих при досягненні добової дози карведилолу 50 мг та подальше титрування доз препаратів.

ІІІ етап – повторне обстеження хворих при досягненні добової дози карведилолу 100 мг (або максимально переносної).

IV етап – обстеження хворих не раніше ніж 5 місяців після досягнення попереднього етапу.

Вибір цільових доз був зумовлений тим, що згідно Рекомендацій Європейської (Swedberg K., 2005), Української (Воронков Л.Г., 2006) та Російської (Мареев В.Ю., 2006) асоціацій кардіологів для лікування дорослих хворих з ХСН рекомендована добова доза карведилолу становить 50 мг. В той же час, в Рекомендаціях Американської Асоціації серця (ACC/AHA Guideline, 2005), а з 2008 року і в рекомендаціях Європейської Асоціації кардіологів (Vaganian A., 2008), зазначено, що при лікуванні ХСН добова доза карведилолу може дорівнювати 100 мг.

На всіх етапах дослідження пацієнтам проводили оцінку клінічного стану, визначали ФК згідно класифікації NYHA, вимірювали масу тіла та зріст, рівень САТ, ДАТ та ЧСС, визначали тижневу дозу фуросеміду, проводили лабораторні аналізи крові, реєстрацію ЕКГ. Комплексну трансторакальну ЕхоКГ проводили на апараті ”SONOLINE  Omnia Ultrasound Imaging System“ (\"Siemens\", Німеччина) фазованим датчиком  Р4-2 із змінною частотою в одномірному (М) і двомірному (2D) режимах, та в режимі постійнохвильової і імпульснохвильової допплерографії. Для визначення кінцево-систолічного (КСО) та кінцево-діастолічного об’ємів (КДО) ЛШ та ЛП, та їх ФВ використовували метод суми дисків Сімпсона. Обчислювали індексовані показники об’ємів лівих камер серця як відношення їх абсолютних значень до площі поверхні тіла. В чотирьохкамерній проекції серця проводили ручне окреслення кінцево-діастолічного і кінцево-систолічного контурів ЛП та ЛШ, приймаючи апаратно обчислені дані відповідно за площу в діастолу (Sд) і систолу (Sс). В період систоли (с) і діастоли (д) в 2D-режимі вимірювали подовжні розміри ЛШ і ЛП відповідно їх довгим осям (L) і поперечні розміри відповідно їх коротким осям (Н). Ступінь змін значень показників ЛШ та ЛП визначали, виходячи з нормативів для дорослих пацієнтів, що наведені в рекомендаціях з кількісного визначення  порожнин серця (Lang R.M., 2006; Рыбакова М.К., 2008).

Вивчення виживання та ФРС пацієнтів проводили за результатами проспективного спостереження хворих, які постійно приймали лікування іАПФ та БАБ. Базу даних було створено на ПК в системі Microsoft Access. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакету комп’ютерних програм Statistica 6.0 («StatSoft», США). Для визначення виду розподілу даних використовували тести Шапіро-Уїлкса і Колмогорова-Смирнова. Для опису вибіркового нормального розподілу кількісних ознак використовували середнє значення ознаки (М), стандартну похибку М (m), коефіцієнт достовірності (р). Відмінності вважали достовірними при р<0,05. Кореляційний аналіз залежно від нормальності розподілу проводили за допомогою методів Пірсона або Спірмена, а для оцінки зв’язку показників застосовували множинний регресійний аналіз. Для оцінки часу виживання використовували метод Каплан-Мейєра (Kaplan-Meier).

Результати дослідження та їх обговорення.   Виявлено, що добову дозу карведилола 50 мг вдалося досягти у 92,5% хворих (середня доза 51,14±1,07 мг/добу), а високої терапевтичної дози карведилолу 100 мг/добу - у 76,7% хворих із загальної групи ХСН (середня доза 92,57±2,45 мг/добу). Наприкінці дослідження добову дозу препарату 100 мг продовжували приймати 74,4% хворих (середня доза 92,32±3,18 мг/добу). Було виявлено, що найчастіше спробам підвищення доз карведилолу перешкоджало погіршення клінічного стану хворих, зниження артеріального тиску, тимчасова брадикардія. Частина хворих (13%) не змогла досягти цільових доз внаслідок інших (найчастіше фінансових) причин. Водночас цільових рекомендованих доз еналаприлу (20 мг/добу) вдалося досягти у 75,8% хворих із загальної групи ХСН. Середні дози еналаприлу в цій групі на ІІ, ІІІ та IV етапах дорівнювали 14,31±0,75 мг/добу, 15,77±0,67 мг/добу та 18,28±0,58 мг/добу відповідно.

Обчислення показали, що тривалість періоду титрування карведилолу| до добової дози 50 мг (II етап) склала в середньому 6,48±0,63 міс., до дози 100 мг/добу (III етап) - 12,08±0,99 міс., а тривалість лікування між ІІІ та IV етапами - в середньому 9,22±1,13 міс. Загальний термін терапії в середньому дорівнював 19,51±1,60 міс.

Висока терапевтична доза карведилолу 100 мг/добу та добова доза еналаприлу 20 мг добре переносились пацієнтами. Ми не виявили будь-яких серйозних алергічних проявів чи побічних ефектів з боку серцево-судинної (брадикардія, гіпотензія, ортостатичні реакції, синкопе, блокади),  бронхолегеневої, центральної нервової, травної та інших систем. В ході спостереження лише у трьох пацієнтів було зменшено добову дозу карведилолу, при цьому у двох з них (обидва з ДКМП) внаслідок втручання місцевих лікарів.

Матеріали і методи дослідження. Клінічне дослідження носить ретроспективний характер на підставі аналізу історій хвороб та протоколів клінічного обстеження тематичних хворих відділу гіпертонічної хвороби ННЦ “Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска” АМН України. Воно охопило пацієнтів чисельністю 145 осіб з ессенціальною гіпертензією (ЕГ) І –ІІ стадії у віці від 21 до 56 років, які пройшли клінічне та лабораторне обстеження у відділі гіпертонічної хвороби Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України 15-20 років тому згідно наукової тематики відділу. З них чоловіків було 119 осіб, а жінок – 26. Особи, у яких АГ носила симптоматичний характер, з супутньою ішемічною хворобою серця (ІХС), в т.ч. з інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі, серцевою недостатністю (СН), цукровим діабетом (ЦД), з проявами ниркової недостатності, порушеннями мозкового кровообігу в анамнезі, ураженнями клапанного апарату серця, хронічними хворобами легень та шлунково-кишкового тракту дослідженням не охоплювали. З метою виключення ІХС, в тому числі і безбольової її форми, всім хворим проводили велоергометрію до первинного обстеження. За даними первинної ЕхоКГ у 44,1% хворих ГЛШ не було, у решта пацієнтів вона була помірною (37,5%) та значною (18,4%). За типами ремоделювання ЛШ хворі розподілилися наступним чином: з НГЛШ 29,2% хворих, з КРЛШ – 11,7%, з КГЛШ – 23,4%, з ЕГЛШ – 35,8%.

Повторне обстеження цієї когорти хворих проводили через 15-20 років в таких самих умовах. Воно було здійснене у 102 пацієнтів, які на цей момент залишилися живими. Повторно проводили визначення рівня офісного АТ, ЧСС, антропометричні виміри, ЕхоКГ, біохімічний аналіз крові, ліпідний спектр крові. Додатково використали ДМАТ, визначення вмісту катехоламінів (адреналіну і норадреналіну) та білка в сечі.

Встановити зв’язок з рештою пацієнтів (n=43) не вдалося, оскільки зі слів їх родичів вони померли внаслідок ССУ. Причини смерті вказували на підставі свідоцтв про смерть. Серед основних причин смерті були: ІМ (11,74 %), гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК) (21,93 %), раптова коронарна смерть (11,63%), ІХС (40,6 %), решта: гостра розшаровуюча аневризма аорти, СН, тромбоз склали 4,7%, по одному випадку кожної нозологічної одиниці. Серед них було 41 (95,3%) чоловік і 2 (4,7%) жінки, середній вік на момент первинного обстеження склав – 41,67±1,11 років. За даними ЕхоКГ ГЛШ була діагностована на момент первинного обстеження у 73,2% пацієнтів даної групи осіб, в той час як серед групи живих вона на той час склала 50,5%.

Для ідентифікації типу ремоделювання, виявлення ГЛШ та оцінки стану систолічної функції проводили ЕхоКГ в М- та секторальному режимах на апаратах “Sonoline-SL-1”, “Sonoline-Omnia” (фірми Siemens, Німеччина) за загальноприйнятими методиками в стані спокою. Масу міокарда ЛШ (ММЛШ) розраховували за формулою Penn Convention. За ГЛШ вважали збільшення індексу ММЛШ (ІММЛШ) понад 125 г/м² для чоловіків та 110 г/м² для жінок. Типи ремоделювання ЛШ оцінювали згідно класифікації A.Ganau (1992). ДМАТ здійснювали за допомогою апарата АBPM-2 (фірми “Meditech”, Угорщина) з вимірюванням АТ кожні 15 хвилин в денний період і кожні 30 хвилин в період сну.

Біохімічне та радіоімунне дослідження показників гуморальних систем в крові з визначенням АРП, КАП, активності АПФ плазми, концентрації кортизолу проводили у відповідних лабораторіях. Базисне обстеження хворих проводили на 7-14 день безмедикаментозного періоду. Біохімічні дослідження крові та сечі проводили у відділі біохімії та в централізованій біохімічній лабораторії ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України (керівник – д-р мед. наук, проф. Л.С. Мхітарян), яка акредитована (атестат акредитації №ПТ-0174/04 та №ПТ-0172/04  від 09.06.2004 р., чинний до 09.06.2009 р.), за загальноприйнятими методиками. Крім того використовували ретроспективні дані біохімічних аналізів крові проведені хворим 15-20 років тому в тій самій лабораторії.

Статистична обробка результатів дослідження здійснена на персональному комп’ютері з використанням пакета прикладних програм SPSS 10.0 for Windows та MS Excel XP. Залежно від характеру розподілу даних застосовували процедури параметричного та непараметричного аналізу. Дані наведені у вигляді середніх значень та стандартної похибки середньої величини. Різниця між сукупностями даних визначалася вірогідною при рівні статистичної значущості (р) меншому за 0,05. Кореляційний аналіз проводили шляхом визначення лінійного параметричного коефіцієнта кореляції Пірсона.

Матеріал і методи дослідження. Результати дослідження ґрунтуються на даних комплексного обстеження і динамічного спостереження за 129 хворими на ГХ, а також 32 практично здоровими особами. Розподіл хворих на ГХ на групи проводили у відповідності з такими класифікаційними критеріями: стать, вік, ступінь АГ, тип ремоделювання лівого шлуночка, наявність гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, наявність гіпертрофії артеріальних судин, стан систолічної функції лівого шлуночка.

Всім обстеженим, крім загальноклінічного обстеження, оцінювали структурно-функціональний стан міокарда лівого шлуночка, артеріальних судин, а також стан венозної гемодинаміки. Пацієнтам проводили венозну оклюзійну плетизмографію на автоматичному плетизмографі \"ЭМПА-2-01\" з визначенням об\'ємної швидкості кровотоку в стані спокою (ОШКс) і після прийому 0,5 мг нітрогліцерину (ОШКнг) і розрахунком регіонарного судинного опору в стані спокою (РСОс), після прийому нітрогліцерину (РСОнг) і ступеня зміни регіонарного судинного опору (DРСО) як показників розвитку процесів гіпертрофії в артеріальних судинах; крім того, визначали такі параметри венозної гемодинаміки для верхніх і нижніх кінцівок: додатковий венозний об\'єм при рівні субдіастолічної венозної оклюзії 20 мм рт. ст (ДВО20вк, ДВО20 нк) і 60 мм рт. ст (ДВО60вк, ДВО60нк), показник венозного тонусу (ПВТвк, ПВТнк), венозний тонус (ВТвк, ВТнк), пікову швидкість спорожнювання вен (ПШСВ).

Для оцінки структурно-функціональних змін міокарда лівого шлуночка обстеженим проводили ехокардіоскопію на ультразвуковому сканері \"Radmir\", розраховуючи такі показники: кінцево-систолічний розмір (КСР) і об\'єм (КСО) лівого шлуночка, кінцево-діастолічний розмір (КДР) і об\'єм (КДО) лівого шлуночка, товщина задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ) і міжшлуночкової перегородки (ТМШП), відносна товщина стінок (ВТС), ударний об\'єм (УО) і фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка, хвилинний об\'єм крові (ХОК) і систолічний індекс (СІ), маса міокарда (ММЛШ) і індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ). Оцінювали скорочувальну активність міокарда лівого шлуночка шляхом побудови кінцево-систолічних кривих \"об\'єм-тиск\" і розрахунку індексів скоротності (tgj, Pmax, SVmax, Amax).

Оцінювали функціональний стан судинного ендотелію, визначаючи активність фактора Віллебранда в периферичній крові методом ристоміцин-індукованої агрегації формалінізованих тромбоцитів, мікрометодом, розробленим на кафедрі госпітальної терапії №2 Запорізького державного медичного університету.

Вивчали метаболізм натрійуретичних пептидів, визначаючи у плазмі крові імуноферментним методом вміст пропептиду передсердного натрійуретичного пептиду - proANP (набір фірми \"Biomedica\"), N-кінцевої послідовності попередника мозкового натрійуретичного пептиду – Nt-proBNP (набір фірми \"Biomedica\"), натрійуретичного пептиду типу С – СНП (набір фірми \"Peninsula Inc.\"). 

Обстежено 107 хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії з артеріальною гіпертензією першого - третього ступеня згідно з рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії, Європейського товариства кардіологів (2007р.) та Українського товариства кардіологів (2008р.), у віці 31-73 років (середній вік – 53,89±0,88). Середня тривалість гіпертонічної хвороби склала 9,17±1,11 років. Серед пацієнтів було 65 жінок (60,75%) і 42 чоловіки (39,25%). Середній систолічний АТ у групі спостереження склав 160,80±1,70 мм рт.ст., діастолічний - 98,37±0,77 мм рт.ст., середній - 119,18±1,03 мм рт.ст., пульсовий - 62,43±1,17 мм рт.ст. Контрольна група складалася із 31 практично здорової особи (17 жінок, 14 чоловіків), середній вік становив 51,26±1,58 років.

Програма клініко-інструментального обстеження складалася із загальноклінічних обстежень: збір скарг та анамнезу, клінічний огляд, вимірювання АТ на обох руках, вимірювання АТ на нижніх кінцівках аускультативним методом (при вперше виявленому підвищенні АТ в осіб, молодших за 45 років), вимірювання маси тіла та окружності талії, лабораторне обстеження (загальні аналізи крові та сечі, аналіз сечі за Нечипоренком, креатинін, холестерин, тригліцериди, глюкоза, калій, натрій крові), ЕКГ у 12 стандартних відведеннях, ехокардіографія, огляд очного дна. При наявності відповідних показань додатково проводили визначення мікроальбумінурії, добовий моніторинг АТ, визначення добової протеїнурії, аналіз сечі за Зімницьким, проводили дослідження функціонального стану нирок і ендокринної системи. Для оцінки вираженості процесів ремоделювання судин проводили визначення товщини інтимо-медіального сегмента та лінійних швидкостей кровотоку загальної сонної артерії ультразвуковим методом. Для вивчення ендотеліальної функції проводили визначення ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВД) плечової артерії (ПА) (відсоток гіперемії) і ендотелійнезалежної вазодилатації ПА (ЕНЗВД) (відсоток вазодилатації) з використанням ехолокації правої плечової артерії. Для визначення активності імуно-запальних процесів проводили дослідження рівнів С-реактивного протеїну (СРП), α-фактора некрозу пухлини (α-ФНП) і розчинної молекули міжклітинної адгезії-1 (sICAM-1) у сироватці крові імуноферментним методом. Дослідження стану судинного ремоделювання та імуно-запальної активації проводилося до і після 12 тижнів лікування.

До моменту включення хворі на ГХ отримували епізодичну антигіпертензивну терапію. Антагоніст рецепторів ангіотензину II кандесартан («Кандесар», Ranbaxy) призначали пацієнтам у якості монотерапії. Обстеження пацієнтів проводилося через 4 і 12 тижнів від початку лікування. Дані терміни обстежень обрані виходячи з гіпотези, що до кінця першого місяця терапії у пацієнтів буде закінчена титрація дози препарату та досягнуто адекватний протигіпертензивний ефект, тоді як через 12 тижнів терапії можливо буде оцінити безпосередньо структурно-функціональний стан артеріальних судин і зміни активності запальної активації.

Кандесартан призначали в стартовій дозі 4-8 мг на добу одноразово вранці. Якщо через 4 тижні від початку терапії зберігалося підвищення рівня АТ вище цільового, пацієнтам підвищували дозу кандесартану до 8-16 мг на добу одноразово або додатково призначали гідрохлоротіазид у добовій дозі 25 мг одноразово. Загальний курс лікування складав 12 тижнів.

Усі статистичні процедури проводили з використанням пакетів прикладних програм «STATISTICA® 6.0 for Windows» (StatSoft Inc.) (№ ліцензії AXXR712D833214FAN5), «Microsoft® Excel 2007» (Microsoft®). Результати представлені у вигляді середнього значення (М) та стандартної помилки середньої (m). Для оцінки вірогідності різниці при наявності парних змін показників використовували критерій t Стьюдента. У випадку відхилення від розподілу за Гаусом перевірка статистичної значущості розходжень проводилася за допомогою критерію Манна-Уїтні. При порівнянні трьох та більше груп використовували дисперсійний аналіз. При аналізі статистичної значущості показників до та після лікування застосовували критерій Wilcoxon. Статистично значущими при порівнянні однієї пари показників вважали розходження при значеннях p<0,05. Оцінка ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, здійснювалася за допомогою коефіцієнта кореляції Пірсона або Спірмена. Для визначення взаємозв’язку між сукупністю незалежних перемінних (факторів) та залежною перемінною використовували метод простої регресії та процедуру множинного покрокового регресійного аналізу.

Результати власних досліджень та їх обговорення

При аналізі показників, що характеризують процеси ремоделювання артеріальних судин, було встановлено, що ТІМС у хворих на ГХ була вище на 43,1% (p<0,05), а діаметр сонної артерії в діастолу та максимальна лінійна швидкість кровотоку (ЛШКмакс.) виявилися меншими на 4,6% (p<0,05) та 9,0% (p<0,05) відповідно у порівнянні з контрольною групою.

У пацієнтів з різним ступенем АГ параметри процесів ремоделювання істотно розрізнялися у порівнянні з групою контролю. Так, у хворих на ГХ із 1 ступенем АГ величина ТІМС була вище на 29,23% (p<0,05), у пацієнтів з АГ 2 ступеня перевищувала відповідний показник на 56,92% (p<0,05), тоді як у пацієнтів з АГ 3 ступеня – на 60,0% (p<0,05).

При аналізі показників кровотоку по ЗСА були відмічені однонаправлені зміни ЛШКмакс., яка зменшувалася в міру прогресування ступеня АГ. Порівняно зі здоровими особами, у хворих на ГХ з 1 ступенем АГ цей показник був нижче на 2,94%, з АГ 2 ступеня –на 9,52% (p<0,05), а у пацієнтів з тяжкою АГ – на 29,76% (p<0,05).

Підгрупи хворих з різним ступенем тяжкості АГ відрізнялися вірогідними розходженнями показників, що характеризують процеси ремоделювання артерій та кінетичні параметри кровотоку по ЗСА. Так, у хворих із 2 та 3 ступенями артеріальної гіпертензії ТІМС була вірогідно вища на 21,43%(p<0,05) і 23,81% (p<0,05) у порівнянні з пацієнтами з АГ 1 ступеня відповідно, тоді як максимальна швидкість кровотоку у хворих на ГХ з 3 ступенем АГ була вірогідно нижче, ніж у хворих з 2 ступенем АГ, на 18,48% (p<0,05), і з 1 ступенем АГ - на 26,30% (p<0,05) відповідно.

При аналізі впливу віку на параметри структурно-функціональної перебудови артеріальних судин у хворих на ГХ було встановлено, що найменш виражені зміни процесів ремоделювання артеріальних судин спостерігалися у хворих на ГХ у віці до 45 років. У хворих на ГХ найстаршої вікової категорії розходження між показниками судинного ремоделювання у порівнянні з групою контролю набули максимального значення.

Найбільш виражені зміни процесів ремоделювання артеріальних судин відмічені у хворих з тривалістю ГХ 10 і більше років, причому за всіма показниками, крім RI, були зареєстровані статистично значущі розходження у порівнянні з групою контролю.

Отримані результати узгоджуються з літературними даними. Зокрема, у роботах A.V. Heagerty і співавт. (2003) було відзначене зменшення просвіту загальної сонної артерії та збільшення відношення інтима / просвіт у осіб з АГ, у дослідженнях M.L. Muiesan і співавт. (2008) було встановлене збільшення ТІМС у хворих на ГХ.

У групі хворих на ГХ, на відміну від контрольної групи, спостерігаються істотні порушення функції ендотелію. У цілому по групі хворих на ГХ, у порівнянні зі здоровими особами, було відзначено достовірне зниження діаметра ПА в стані спокою, після тимчасової компресії та після прийому нітрогліцерину на 7,51% (p<0,05), 10,72% (p<0,05) і 9,30% (p<0,05) відповідно. Також було відзначено достовірне зниження відсотка гіперемії і відсотка вазодилатації ПА у хворих на ГХ, у порівнянні з групою контролю, в 3,4 рази (p<0,05) і на 76,37% (p<0,05) відповідно.

Показники, що характеризують ендотеліальну дисфункцію, істотно змінювалися в залежності від ступеня АГ. Так, у пацієнтів із 2 ступенем АГ відсоток гіперемії був в 2,15 рази (p<0,05) вірогідно меншим, ніж у групі хворих на ГХ із м’якою АГ, а у пацієнтів із 3 ступенем АГ відсоток гіперемії - в 4,3 рази (p<0,05) меншим, ніж у групі хворих на ГХ із 1 ступенем АГ. Статистично значущі розходження за зазначеними параметрами були зареєстровані також між пацієнтами з тяжкою та помірною АГ (на 100,0%, p<0,05). Аналогічна тенденція спостерігалася і з ендотелійнезалежною вазодилатацією плечової артерії після прийому нітрогліцерину: у пацієнтів із 2 ступенем АГ відсоток вазодилатації виявився вірогідно меншим на 32,91% (p<0,05), ніж у групі хворих на ГХ із 1 ступенем АГ, а у пацієнтів із 3 ступенем АГ - на 57,43% (p<0,05) меншим, ніж у групі хворих на ГХ із помірною АГ.

Таким чином, ступінь АГ у хворих на ГХ негативно впливає на параметри функції ендотеліальних клітин, причому вираженість цих порушень прямо пропорційна ступеню тяжкості артеріальної гіпертензії.

При аналізі показників, що характеризують стан ендотеліальної функції, у хворих на ГХ різних вікових підгруп було встановлено, що у підгрупі пацієнтів більш молодого віку (до 45 років) спостерігалося вірогідне зменшення таких показників як відсоток гіперемії й відсоток вазодилатації, в порівнянні з групою контролю, в 1,95 разів (p<0,05) і на 31,24% (p<0,05) відповідно. Поряд з цим, у пацієнтів у віці 45-59 років різниця між вищевказаними параметрами збільшилася і становила 250,40% (p<0,05) і 76,69% (p<0,05) відповідно. У пацієнтів у віці 60 років і старше ендотелійзалежна та ендотелійнезалежна вазодилатація плечової артерії, в порівнянні із контрольною групою, набула найменших значень (нижчих у 7,97 (p<0,05) і 2,34 разів (p<0,05) відповідно). У міру збільшення віку хворих відмічалося вірогідне прогресуюче зменшення діаметра ПА після тимчасової компресії і прийому нітрогліцерину. Так, середні значення діаметра ПА після реактивної гіперемії та нітрогліцеринової проби у пацієнтів до 45 років становили 4,65 мм і 4,82 мм, у віці 45-59 років – 4,58 мм і 4,74 мм, у хворих старшої вікової категорії – 4,51 мм і 4,67 мм відповідно. Відмінності діаметра ПА в стані спокою в залежності від віку носили статистично незначущий характер.

Аналіз отриманих даних продемонстрував, що тривалість ГХ впливала на параметри ендотеліальної функції, супроводжуючись зниженням ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилатації плечової артерії. Так, у підгрупі пацієнтів з найменшою тривалістю ГХ (до 3-х років) показники стану ендотеліальної функції мали вірогідні розходження, в порівнянні з групою контролю, за такими показниками як відсоток гіперемії й відсоток вазодилатації на 32,44% (p<0,05) і 17,00% (p<0,05) відповідно. У пацієнтів з тривалістю ГХ від 3-х до 10 років різниця величин вищезазначених параметрів становила 95,10% (p<0,05) і 52,87% (p<0,05) відповідно. У підгрупі хворих з найбільшою тривалістю ГХ ендотелійзалежна та ендотелійнезалежна вазодилатація плечової артерії, в порівнянні із контрольною групою, були ще меншими – у 5,25 (p<0,05) і 1,41 разів (p<0,05) відповідно.

Збільшення тривалості перебігу захворювання негативно впливало на величину діаметра ПА у спокої, після тимчасової компресії і прийому нітрогліцерину. Так, середні значення діаметрів ПА у стані спокою, після реактивної гіперемії та нітрогліцеринової проби у пацієнтів з найменшою тривалістю ГХ становили 4,55 мм, 4,74 мм і 4,98 мм, з анамнезом АГ від 3-х до 10 років – 4,47 мм, 4,63 мм і 4,78 мм, а більше 10 років – 4,42 мм, 4,49 мм і 4,65 мм відповідно. У міру збільшення тривалості ГХ відзначається вірогідне зменшення ендотелійзалежної й ендотелійнезалежної вазодилатації. Так, у пацієнтів із тривалістю ГХ від 3-х до 10 років вищевказані показники були відповідно на 47,32% (p<0,05) і 30,66% (p<0,05) менше, ніж у групі хворих з ГХ давністю до 3-х років. У пацієнтів з тривалістю ГХ 10 років і більше ендотелійзалежна й ендотелійнезалежна вазодилатації були відповідно в 4,71 (p<0,05) і 2,06 рази (p<0,05) менше, ніж у групі хворих з найменшим анамнезом ГХ. Наведені результати узгоджуються з даними S. Laurent і співавт. (2000), які довели, що при АГ спостерігається вірогідне зменшення потікзалежної вазодилатації, яка погіршується при підвищенні АТ.

Кореляційний аналіз підтвердив той факт, що як гемодинамічні (рівень систолічного, діастолічного, пульсового і середнього АТ), так і віковий фактори негативно впливають на структурно-функціональну перебудову артеріальних судин у хворих на гіпертонічну хворобу, продемонструвавши нерівнозначний ступінь впливу рівня АТ і віку пацієнтів на різні показники процесів судиннного ремоделювання. Аналізуючи взаємозв\'язок ТІМС, як показника ремоделювання артерій, з гемодинамічними і віковим факторами, було зареєстровано статистично значущі позитивні кореляційні взаємозв\'язки між цим показником та діастолічним АТ (r=0,31, p<0,05), середнім АТ (r=0,34, p<0,05), тривалістю ГХ (r=0,41, p<0,05) і віком (r=0,43, p<0,05). Більш сильні статистично значущі позитивні кореляційні взаємозв\'язки були виявлені між показником ТІМС і систолічним АТ (r=0,66, p<0,05) та пульсовим АТ (r=0,54, p<0,05).

Аналізуючи взаємозв\'язок відсотка гіперемії, як маркера ендотеліальної дисфункції, з гемодинамічними і віковим факторами, зареєстровано статистично значущий негативний кореляційний взаємозв\'язок. Зокрема, кореляція найбільшої сили виявлена із систолічним АТ (r=-0,70, p<0,05). Подібна структура кореляційних взаємозв\'язків, що характеризувалася меншою силою у порівнянні з величиною систолічного АТ, була виявлена для рівня діастолічного артеріального тиску (r=-0,37, p<0,05), пульсового (r=-0,49, p<0,05) та середнього АТ (r=-0,51, p<0,05), а також для віку (r=-0,44, p<0,05) і тривалості ГХ (r=-0,42, p<0,05) та відсотку гіперемії.

Водночас було зареєстровано статистично значущий негативний кореляційний взаємозв\'язок середньої сили між показником відсотка вазодилатації та рівнем середнього АТ (r=-0,36, p<0,05), віком (r=-0,40, p<0,05), тривалістю ГХ (r=-0,41, p<0,05), рівнем діастолічного АТ (r=-0,42, p<0,05) та пульсового АТ (r=-0,45, p<0,05). Найбільш сильні статистично значущі кореляційні взаємозв\'язки були виявлені між відсотком вазодилатації і рівнем систолічного АТ (r=-0,66, p<0,05).

При проведенні регресійного аналізу було встановлено, що найбільш значущими факторами, які впливали на величину ТІМС, відсоток гіперемії і вазодилатації, виявилися рівні систолічного і пульсового АТ та, меншою мірою, вік пацієнтів. Значущість кожного з факторів в отриманих моделях була неоднаковою. Так, на величину ТІМС найбільше впливав пульсовий АТ, тоді як відсоток гіперемії і відсоток вазодилатаціїї більшою мірою визначалися рівнем систолічного АТ. Величина коефіцієнту детермінації в регресійній моделі для ТІМС склала 0,76, тоді як для відсотка гіперемії – 0,68, і для відсотка вазодилатації – 0,68 відповідно. Отже, розвиток ремоделювання артеріальних судин та вираженість дисфункції ендотелію найбільшою мірою залежать від рівнів систолічного і пульсового АТ.

При дослідженні показників імуно-запальної активації у всіх хворих на ГХ відзначалося вірогідне підвищення вмісту в сироватці крові С-реактивного протеїну в 5,18 разів (p<0,05), рівня α-фактора некрозу пухлини - на 39,04% (p<0,05) та s-ICAM-1 - на 41,87% (p<0,05) у порівнянні з особами групи контролю.

У міру збільшення рівнів АТ відзначалося прогресивне підвищення вмісту в сироватці крові маркерів запалення. При цьому динаміка змін показників була досить вираженою. Так, у хворих з 2 ступенем АГ рівні С-реактивного протеїну, α-ФНП та s-ICAM-1 були в 2,24 рази (p<0,05), на 21,14% (p<0,05) та 8,55% (p<0,05) відповідно вищими у порівнянні з пацієнтами з м’якою АГ. В осіб з тяжкою АГ вміст у сироватці крові СРП, α-фактора некрозу пухлини та s-ICAM-1 виявився відповідно на 24,19% (p<0,05), 15,14% (p<0,05) та 7,45% (p<0,05) більшим, ніж у хворих із 2 ступенем АГ. Найбільш значними були відмінності між досліджуваними показниками у пацієнтів з 1 і 3 ступенем АГ для вмісту СРП – в 2,78 разів (p<0,05), α-фактора некрозу пухлини - 39,48% (p<0,05), а для розчинної форми молекули міжклітинної адгезії-1 - 15,36 % (p<0,05) (табл. 1).

Аналіз отриманих результатів продемонстрував, що найменш виражені прояви імуно-запальної активації були зареєстровані у хворих на ГХ у віці молодше 45 років.

Матеріали та методи дослідження. У відкрите рандомізоване дослідження було включено 165 хворих (105 хворих на ІХС та 60 хворих на ГХ), віком від 23 до 65 років. Середній вік 48,7±2,19 років. Групу контролю склали 30 практично здорових осіб, співставлених за віком та статтю. До групи хворих на ГХ ввійшли 30 хворих з І та 30 хворих з ІІ стадією ГХ. В групу хворих на ІХС було включено 60 хворих зі стабільною стенокардією напруги ІІ та ІІІ ФК за Канадською класифікацією (1976) в модифікації ВКНЦ РАМН, (30 і 30 хворих відповідно), 30 хворих з перенесеним ІМ і постінфарктним кардіосклерозом (ПІКС), з яких 15 – з ПІКС більше 6 місяців, але менше 1 року і 15 з ПІКС більше 1 року на момент дослідження, та 15 хворих на прогресуючу стенокардію (ПС). Діагноз ГХ встановлювався на підставі даних анамнезу, клінічного обстеження, відповідних змін ЕКГ, ультразвукового дослідження серця, ДМ АТ, дослідження очного дна, після попереднього виключення симптоматичних гіпертензій. Діагноз ІХС базувався на наявності типових приступів стенокардії, перенесеного та документованого ІМ, відповідних змін ЕКГ у спокої та при фізичному навантаженні (ВЕМ). У дослідження не включали хворих з синдромом слабкості синусового вузла, значимими порушеннями ритму серця, хворих з гемодинамічно значимими клапанними вадами серця, активними запальними захворюваннями, гострим порушенням мозкового кровообігу, а також із захворюваннями, що впливають на стан АНС: вегето-судинною дистонією, виразковою хворобою шлунку та дванадцятипалої кишки, цукровим діабетом, тиреотоксикозом. Критеріями виключення хворих з дослідження були вік хворих більше 65 років, наявність СН більше, ніж І ст. за класифікацією М.Д. Стражеска, В.Х. Василенка (1935), перенесений ІМ давністю менш ніж півроку, наявність вираженої патології з боку легень, нирок, печінки.

Всім пацієнтам проводилося в динаміці комплексне клінічне, лабораторне та гемодинамічне обстеження. Дані, отримані у хворих на ГХ та ІХС були співставленні з даними в групі контролю, які були взяті нами за нормативи. Для дослідження вегетативного впливу на гомеостатичні можливості організму хворим проводилось визначення вегетативного індексу (ВІ). Для дослідження показників ВРС в стані спокою хворим проводилась 5-хвилинна реєстрація пульсограми: з метою вивчення показників ВРС в реальних життєвих умовах – добове моніторування ЕКГ. Показники ВСР аналізували за рекомендаціями Європейського товариства кардіологів і Північноамериканського товариства з електростимуляції та електрофізіології. Вивчали дані часового і спектрального аналізу ВСР: SDNN (мс) – стандартне відхилення величин інтервалів NN за весь період, що розглядається; RMSSD (мс) – квадратний корінь із суми квадратів різностей величин послідовних пар інтервалів NN, спектральну потужність високочастотного компоненту (HF) у діапазоні 0,15-0,4 Гц в мс², потужність низькочастотного компоненту (LF) у діапазоні 0,05-0,15 Гц в мсек², потужність наднизькочастотного компоненту (VLF) у діапазоні<0,05 Гц в мс², а також співвідношення спектральної потужності низькочастотного і високочастотного компонентів (LF/HF). Обробку даних проводили за допомогою системи аналізу ВРС “HRV”, яка входить до складу холтерівських систем моніторування ЕКГ “Діакард” виробництва фірми  “Сольвейг” (Україна). Хворим на ГХ, а також особам контрольної групи проводилось ДМ АТ в перші 1-2 доби перебування в стаціонарі і після курсу лікування, в реальних життєвих умовах з використанням реєстраційної системи фірми «Медітек». Вимірювання АТ проводилося через 15 хв. в активний і через 30 хв. в пасивний період. Визначали середні значення добового, денного і нічного АТ, індекс «навантаження тиском» - індекс часу, протягом якого величини АТ перевищували «безпечний» рівень – 140/90 мм рт. ст. вдень і 120/80 мм рт. ст. вночі, варіабельність АТ, ступінь нічного зниження і величину ранкового підйому АТ. З метою оцінки структурного стану міокарда всім пацієнтам виконана еходоплеркардіографія на апараті SIM700 “Challenge”. Визначали розмір лівого передсердя, КДР і КСР ЛШ, товщину МШП, і ЗСЛШ. відносну товщину стінок ЛШ (ВТС). Масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) розраховували за методом Teihholz (1972). Критерієм ГШЛ вважали, згідно рекомендацій Європейської спілки гіпертензій для діагностики ГЛШ при застосуванні формули L. Teihholz, як у чоловіків, так і у жінок, показник індексу більше 80 г/м². Тип ремоделювання серця визначали за класифікацією A.Ganau і співавт. (1992) у модифікації R.B. Devereux і співавт. (1993).  За формулами L. Teicholtz вираховували КДО і КСО ЛШ. Для оцінки систолічної функції міокарда визначали ударний індекс та ФВ. Для визначення ДФ ЛШ оцінювали її найбільш чутливі показники: час ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT), співвідношення максимальних швидкостей раннього (пік Е) та пізнього (пік А) заповнення лівого шлуночка – Е/А; час уповільнення потоку раннього наповнення ЛШ (DТ Е). Інтервал QT, QTD, та їх кореговані величини визначались автоматично апаратним методом (електрокардіографічний комплекс “Cardio” (“Мида”, Україна)) та співставлялися з результатами, отриманими при мануальному опрацюванні даних. Для корекції інтервалу QT за ЧСС використовували формулу H. Bazett (1920), модифіковану L. Taran і N. Szilagyi. QTD визначалась як різниця між найбільшим і найменшим показником інтервалу Q-T в 12 відведеннях однієї і тієї ж стандартної ЕКГ Отримані значення співставляли з контрольними нормативами.

Для аналізу можливості корекції стану АНС були виділені хворі на ГХ (60 чоловік) та хворі на стабільну стенокардію напруги (60 чоловік), яким згідно дійсних рекомендацій, призначали один з препаратів: β-АБ карведилол, АК амлодипін та іАПФ лізиноприл. За недостатньої ефективності антигіпертензивної монотерапії через 7-9 днів лікування додавали діуретик гіпотіазид по 12,5 мг щоденно. Дози β-АБ, АК та іАПФ підбирали методом несуворого титрування. Початкова доза карведилолу склала 6,25 мг, до кінця другого тижня – 25 мг, амлодипіну, відповідно, - 5 мг і 10 мг, лізиноприлу – 5 мг та 10 мг. В подальшому, при амбулаторному спостереженні доза препарату збільшувалась до цільової, або оптимально переносимої. Середня доза препарату склала: для карведилолу – 38,5±2,4мг, амлодипіну – 7,6±0,8мг, для лізиноприлу – 15,4±1,2мг. Оцінка якості життя хворих на ГХ та на ІХС під впливом досліджуваних препаратів проводилась за методикою SF-36.

Математичні розрахунки проводилися за допомогою пакету програм «Microsoft Office Professional Edition 2007, Excel 2007» для Windows XP. Дані представлені у вигляді М±m. Достовірність різниці отриманих результатів оцінювали за допомогою критерію Стюдента та парного Т-тесту. Для прогнозування ефективності лікування проводили багатофакторний аналіз з використанням методу множинної покрокової регресії (модуль Multiple Regression пакету Statsoft Statistica V.6.0).

Результати досліджень та їх обговорення: Оцінка індивідуального опитувальника, характеризуючого стан АНС, представленого хворими на ГХ, показала значне збільшення у них суми балів (19,62±0,50 проти 9,09±0,60 балу в групі контролю, р<0,01), а ступінь вираженості СВД складав у хворих на ГХ I 27,19±0,71, а у хворих на ГХ II – 32,18±1,31 балу (р<0,01). Загальна сума балів, отримана при дослідженні ознак вегетативних змін у хворих на стабільну стенокардію напруги ФК ІІ-ІІІ майже в 2 рази перевищила таку в групі контролю (ГК) - 9,09±0,60 (р<0,01). Вираженість вегетативних змін у хворих на ПС мала тенденцію до наростання в порівнянні з хворими із стабільною стенокардією напруги. Показник наявності вегетативних змін у хворих на ПС був на 125 % вищим, ніж в групі контролю (р<0,01) і на 19% вище ніж у групі хворих зі стабільною стенокардією II ФК (р<0,05). Міжгрупові відмінності між важчим варіантом перебігу стабільної стенокардії – III ФК і ПС виявилися неістотними. Отже, індивідуальна оцінка АНС відображає загальну спрямованість вегетативних змін, незалежно від характеру перебігу процесу.

У групі хворих з ПІКС<1 р. на момент включення в дослідження середній показник наявності вегетативних змін становив 16,67±0,61 балів, а у хворих з ПІКС>1 р. – 15,33±0,84 балів і перевищував аналогічний в групі контролю на 85% та 70% відповідно. Наявність в анамнезі перенесеного ІМ супроводжувалася СВД, визначеним при аналізі відповідної карти-схеми. Відмічено, що ступінь вираженості СВД у хворих ПІКС<1 р. був на 14% більшим, ніж у хворих з ПІКС>1 р. (р<0,05). Проведена нами оцінка наявності та вираженості вегетативних змін у хворих на ГХ та на ІХС узгоджується з даними аналізу ВРС.

Проведена комплексна оцінка стану АНС за клінічним даними й вегетативною забезпеченістю діяльності ССС виявила перевагу абсолютної гіперсимпатикотонії при збереженому або помірно зниженому впливі ПСНС у хворих на ГХ I ст., і помірне підвищення тонусу СНС при значному зниженні впливі ПСНС у хворих на ГХ II. У хворих на ГХ було значно збільшено значення симпатико-парасимпатичного індексу, що становило 2,92±0,15 проти 0,91±0,06 у групі контролю (р<0,01).

У хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруги виявлено достовірне (р<0,01) збільшення симпатичних впливів на 110% та коефіцієнта симпатико-парасимпатичної рівноваги на 192% порівняно з групою контролю. Показник вираженості парасимпатичних впливів у загальному вегетативному тонусі у хворих зі стабільною стенокардією напруги виявився на 26% нижчим, ніж у ГК (р<0,01).

У хворих зі стабільною стенокардією напруги ФК ІІІ підвищення тонусу СНС мала дещо менша кількість осіб – 87%, порівняно з ФК ІІ, але кількість хворих зі зниженим тонусом ПСНС у групі пацієнтів з стабільною стенокардією ФК ІІІ була на 10% більшою, порівняно з хворими з ФК ІІ стабільної стенокардії, що вказує на те, що з поглибленням тяжкості стабільної стенокардії порушення рівноваги в вегетативному тонусі відбуваються за рахунок зменшення парасимпатичних впливів навіть за наявністю деякого зниження тонусу СНС.

Зниження тонусу ПСНС у хворих з ПІКС<1 р відзначено у 73% обстежених у групі хворих на ПС, у 87%. Порівняно з хворими ПІКС<1р., у групі хворих ПІКС>1р., вираженість вегетативної дистонії зменшилась. Так, кількість хворих з підвищеним тонусом СНС зменшилась до 80%, зниження тонусу ПСНС також відзначалось у меншої кількості пацієнтів – у 60%. Це свідчить про тенденцію до нормалізації вегетативного тонусу за рахунок як симпатичної, так і парасимпатичної складових у хворих ПІКС з часом після перенесеного ІМ. Значне зменшення парасимпатичних впливів у хворих на ПС і в перші 12 місяців після ІМ дають підстави вважати, що такий варіант вегетативного дисбалансу може бути маркером нестабільності процесу у хворих на ІХС.

У хворих на ГХ істотно (у 32 рази в порівнянні з групою контролю) збільшувався вегетативний індекс (ВІ) (р<0,01), що ще раз підтверджує наявність у них гіперсимпатикотонії. Однак, підвищення ВІ було найбільшим у хворих на ГХ І ст. і менш збільшеним при ГХ ІІ ст. (р<0,05), що підтверджує висновок про те, що гіперсимпатикотонія у хворих на ГХ ІІ є відносною, а не абсолютною.

У хворих із стенокардією виявлено різке збільшення ВІ (у 61 раз) в порівнянні з групою контролю. Найбільш високі показники ВІ спостерігались у хворих на ПС, що дає підставу розглядати цей критерій як показник загострення захворювання. Нами встановлено його різке збільшення у хворих з ПІКС>1 р., та підтверджує нестійкість адаптаційних механізмів, що зберігається у цієї групи хворих.

Виявлене нами зменшення кількості хворих на ГХ ІІ з надмірним вегетативним забезпеченням, асоційованим з активацією СНС порівняно з хворими ГХ І (63% проти 73%), може бути пов’язано з деяким виснаженням симпатичного відділу НС, яке відбувається з прогресуванням тяжкості захворювання. Ймовірно, при тривалому підвищенні АТ активність барорефлекторних механізмів зменшується і відбувається перелаштування судинорухового центру на новий підвищений рівень АТ. Отримані нами результати свідчать про значний вплив на управління адаптаційними можливостями серця АНС, а у хворих на ГХ - особливо її симпатичної компоненти.

У хворих на ІХС нормальна вегетативна забезпеченість регуляції діяльності ССС була виявлена лише у 45% пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги, тоді як в групі контролю вона була відмічена у 90% обстежених. Надмірність вегетативної регуляції мала місце у 40% і її недостатність – у 15% хворих стенокардією напруги. Отримані нами дані вказують на наявність якісно різних реакцій вегетативної регуляції та змін гемодинаміки в ході ортопроби у хворих зі стабільною стенокардією напруги.

У хворих на ПС нами виявлено надлишкове вегетативне забезпечення серцево-судинної діяльності у 13 хворих, недостатнє - у жодного і лише у 2 хворих, воно виявилось достатнім. Це ще раз підкреслює виражену активацію симпатичної ланки НС при загостренні ІХС та припущення про те, що хоча при нестабільній стенокардії і може наростати парасимпатична активність, в решті решт вона змінюється підвищенням симпатичної. На тенденцію до стабілізації вегетативного забезпечення регуляції серцево-судинної діяльності в пізні (більше 1 року) терміни після ІМ вказує і зростання частоти достатнього вегетативного забезпечення до 40% в порівнянні з ПІКС<1 р.

За даними ВРС, в усіх хворих на ГХ, мала місце гіперсимпатикотонія, що виявлялось достовірним збільшенням у них показника LF/HF порівняно зі здоровими особами на 50% (р<0,01). Більш детальний аналіз виявив, що у хворих на ГХ І стадії гіперсимпатикотонія була абсолютною, про що свідчить достовірне збільшення у них, порівняно зі здоровими обстеженими, показника LF на 18% (р<0,01) за відносно незміненого значення HF (р<0,05). В той же час, у хворих на ГХ ІІ стадії вірогідне збільшення LF/HF на 58%, (р<0,01) порівняно з пацієнтами з ГХ ІІ, відбувалось за рахунок зменшення вагусного впливу на серце, що проявлялось у них достовірним зниженням спектру діапазону високих частот –HF на 47%, зменшенням RMSSD на 41%, pNN50% на 49% (р<0,01) порівняно з хворими на ГХ І стадії. Таким чином, у хворих на ГХ з наростанням тяжкості захворювання поглиблюється дисбаланс між симпатичною та парасимпатичною складовими АНС у бік превалювання симпатичних впливів на серце, але гіперсимпатикотонія у хворих на ГХ ІІ є відносною. В усіх хворих на ГХ виявлено зменшення SDNN (р<0,05), що вказує на зниження у них загальної ВРС і свідчить про загальне порушення вегетативної регуляції серця. Отримані нами дані по змінам ВРС узгоджуються з результатами ортокліностатичної проби щодо недостатнього вегетативного забезпечення у хворих на ГХ ІІ, що підкреслює відносність симпатикотонії у даної категорії пацієнтів. Виявлене достовірне збільшення показника LF/HF у хворих на ГХ ІІ порівняно з ГХ І, що вказує на збільшення у них симпатико-парасимпатичного дисбалансу, підтверджує дані, виявлені при використанні індивідуального опитувальника та карт-схем стосовно поглиблення порушень з наростанням тяжкості хвороби. У всіх пацієнтів зі стенокардією напруги ФК ІІ-ІІІ мало місце порушення вегетативної регуляції серцевої діяльності, про що свідчить наявність у них достовірного зниження загальної ВРС – SDNN на 29% порівняно з обстеженими з групою контролю, RMSSD і pNN50% на 22% і 41% відповідно (р<0,01). Показник LF/HF був вищим на 60% у хворих на стабільну стенокардію напруги ІІ-ІІІ ФК порівняно з групою контролю (р<0,01), що було наслідком як достовірного збільшення потужності в спектрі низьких частот - LF на 16% (р<0,01), так і зниження спектру високих частот. Мали місце зменшення у хворих на стабільну стенокардію напруги ФК ІІІ порівняно з ФК ІІ часових показників RMSSD і pNN50% на 12%, та 42% відповідно (р<0,01), і підвищення спектрального показника LF на 4% та відношення LF/HF на 17% (р<0,05). Отже, ІХС характеризується перевагою симпатичної активності поряд зі зниженням вагусних впливів, що поглиблюється з наростанням функціонального класу стабільної стенокардії. Ми виявили значне зниження загальної ВРС у хворих з ПІКС<1р. (зменшення SDNN на 52% порівняно з групою контролю (р<0,01)), причому цей показник, рівний 72,93±2,93 був значно нижче критичного рівня у відповідності до рекомендацій з оцінки ВСР, що є прогностично несприятливим. У хворих з ПІКС>1р всі часові показники ВРС були вищими, ніж у пацієнтів з ПІКС<1року (р<0,01). Найбільш виражений вегетативний баланс виявлений нами у хворих на ПС. Він проявлявся різким збільшенням (на 110%) в порівнянні із групою контролю симпатовагального індексу (р<0,01), що вказує на виражений вплив СНС поряд зі зниженням захисних парасимпатичних впливів на серце. Встановлений тісний кореляційний зв’язок (r= 0,75, р<0,01) між вегетативним забезпеченням та показником VLF – потужністю спектру діапазону дуже низьких частот у хворих на ГХ. Виявлено, що надмірне вегетативне забезпечення у хворих на ГХ асоціюється з високими значеннями показника потужності діапазону дуже низьких частот (1380,31±12,1), а недостатнє – з його найменшими значеннями (1196,1±15,8), що вказує на переважну роль СНС у його формуванні.

У хворих на ГХ ми виявили достовірне підвищення як КДР і КДО, так і КСР, КСО та помірне збільшення УО. Показники скоротливої функції міокарда (ФВ і Vcf) істотно не мінялися. Збільшувалась ТМП й ЗСЛШ, у більшої частини хворих на ГХ ІІ збільшувалася ММЛШ. Зниження ДФ ЛШ по типу порушення розслаблення спостерігалось і в частини хворих з нормальною геометрією серця. Можливо, це обумовлено безпосереднім впливом ангіотензину II на процеси розслаблення міокарда.

Більш значні зміни геометрії ЛШ із збільшенням частоти ексцентричної ГЛШ мали місце у хворих з більш давніми строками перенесеного ІМ>1р. Отже, пізнє постінфарктне ремоделювання серця приводить до виникнення патологічних його варіантів, що супроводжується і більше вираженими змінами структурно-функціональних характеристик лівого шлуночка. Діастолічна функція ЛШ була порушена в 63% хворих стабільною стенокардією, в 61% хворих на ПС й в 69% хворих з ПІКС

Збільшення ІММЛШ у хворих на ГХ супроводжувалося зниженням загальної ВРС (r= 0,63, p<0,01). Виявлено достовірний негативний зв\'язок між параметрами , що відбивають стан парасимпатичної ланки АНС, з основними структурними параметрами ЛШ: ІММЛШ негативно корелював з RMMSD (r= 0,46, p<0,01), pNN50% (r= 0,42, p<0,01), HF (r= 0,35, p<0,01). Відзначено помірну позитивну кореляцію між симпатовагальним індексом LF/HF і ІММЛШ (r= 0,37, p<0,05). Це дозволяє зробити висновок, що процес ГЛШ пов\'язаний, деякою мірою, зі зменшенням ролі ПСНС і відносним або помірно вираженим абсолютним підвищенням тонусу СНС. ДДФ ЛШ в обстежених нами хворих на ГХ асоціювалася з підвищенням активності СНС, що підтверджується наявністю негативного зв\'язку між величиною Е/А и показником симпатовагального балансу LF/HF (r= 0,41, p<0,01), а також, хоча й у меншому ступені, між Е/А и LF (r= 0,33, p<0,05) і між Е/А и VLF (r= 0,32 p<0,05. Отже, порушення вегетативної регуляції серцево-судинної діяльності може бути одним з факторів ремоделювання ЛШ і пов\'язаної з ним ДДФ у хворих на ГХ. Розвиток ремоделювання і ДДФ супроводжується зниженням загальної ВСР із відносним підвищенням активності симпатичного відділу АНС у результаті зменшення внеску сегментарної ланки парасимпатичного відділу АНС за рахунок надсегментарних і гуморально-метаболічних механізмів. Зазначені особливості варто враховувати при призначенні антигіпертензивної терапії. Як і у хворих на ГХ, у пацієнтів на ІХС, вплив вегетативної регуляції на процеси ремоделювання серця і його структурно-функціональні показники підтверджувався наявністю кореляційного зв\'язку між показниками ВСР і гемодинамічними  параметрами, хоча ступінь цього зв\'язку у хворих на ІХС була меншою, чим у хворих на ГХ. Зниження загальної варіабельності у них асоціювалося зі збільшенням ІММЛШ (r=- 0,31, p<0,05).

У хворих на ГХ І відмічено достовірне підвищення лише дисперсії QT на 43% відносно здорових осіб (р<0,01), а у хворих на ГХ ІІ виявлені вірогідні збільшення як QTD (43,20±1,41мс) на 10% так і QTс (418,07±4,84мс) на 61%. Середнє значення QTD у хворих на ГХ ІІ достовірно перевищувало таке у хворих на ГХ І на 27%, а QTс на 12% (р<0,01). Отже, прогресування ГХ із розвитком гіпертензивного серця сприяло порушенню процесів реполяризації міокарда. У хворих зі стабільною стенокардією напруги ФК ІІ-ІІІ виявлено достовірне підвищення QTD на 44% порівняно з групою контролю (р<0,01). Достовірних змін щодо QTс виявлено не було. У хворих на ПС порівняно з групою контролю виявлено підвищення QTD на 36%, (р<0,01), хоча отримане значення не сягало прогностично несприятливого. Аналіз результатів визначення негомогенності реполяризації міокарда у післяінфарктних хворих виявив, що як середні показники, так і частота збільшення QTD були значними у хворих з ПІКС<1р. У той же час тривалість QTc була більшою у хворих з ПІКС>1р. Збереження в постінфарктному періоді подовження QTc і його дисперсії свідчить про наявність у таких пацієнтів негомогенності процесів реполяризації та аритмогенної готовності.

Збільшення QTD супроводжувалося більш істотними змінами більшості показників ВСР. У хворих зі збільшеною QTD зміни ВРС відбувалися переважно за рахунок зниження тонусу ПСНС. У хворих на ГХ та на ІХС найбільш вираженим був негативний кореляційний зв\'язок між показником загальної ВСР - SDNN і величиною QTD (r= - 0,643, p<0,01 у хворих на ГХ і r= - 0,608, p<0,01 у хворих на ІХС). Виявлено також виражений прямий кореляційний зв\'язок між QTD і симпатовагальним індексом LF/HF (r= 0,592, p<0,05 і r= 0,498, p<0,01 відповідно) та помірний зворотний взаємозв\'язок між QTD і величиною RMSSD (r= - 0,389, p<0,05 у хворих на ГХ і r= - 0,298, p<0,05 у хворих на ІХС) і показником високочастотної частини спектра HF (r= - 0,342, p<0,05 і r= - 0,311, p<0,05 відповідно). Отже, можна думати, що у хворих на ГХ і на ІХС величина QTD залежить від вегетативної регуляції синусового ритму й значною мірою визначається переважанням симпатичних впливів, обумовлених як підвищенням тонусу СНС, так, в основному, зниженням тонусу ПСНС.

Аналіз змін показників ВРС під впливом досліджуваної терапії виявив, що карведилол у хворих на ГХ І-ІІ стадій після 2-х тижнів лікування достовірно підвищував загальну ВРС – збільшення SDNN відбулося на 20% (p<0,01), збільшував HF на 7% (p<0,01) і знижував LF (p<0,05). Це дає підставу вважати, що карведилол підвищує загальну ВРС у хворих на ГХ і нормалізує симпатовагальний індекс як за рахунок зменшення симпатичних, так і за рахунок збільшення вагусних впливів. У хворих на стабільну стенокардію відмічено підвищення SDNN та зниження спектру LF на 21% та 9% відповідно, порівняно з аналогічними показниками до лікування (p<0,05). Отже, у хворих на ІХС лікування карведилолом надавало позитивного впливу на ВСР, сприяючи збільшенню загальної ВРС і зниженню активності СНС. Динаміка ВІ показала його достовірне зменшення в процесі лікування (2,29±0,36 до лікування і 1,74±0,28 після лікування), що свідчило про тенденцію до зменшення вегетативного дисбалансу під впливом карведилолу (0,05<р<0,1). Через 15-20 діб лікування карведилолом хворих із стабільною стенокардією напруги ВІ зменшився з 4,29±0,52 до 2,43±0,74 (р<0,01), що свідчило про зниження тонусу СНС, хоч і не було досягнуто стану ейтонії. Під впливом карведилолу у хворих на ГХ достовірно зменшувалась асинхронність процесів реполяризації міокарда. Так, QTD зменшувалася після лікування на 22% і становила 29,35±2,05 при 37,40±2,11 мс до лікування (p<0,05). Достовірних змін щодо QTc у хворих на ГХ виявлено не було (p>0,05). У хворих на стабільну стенокардію з ФК ІІ – ФК ІІІ виявлено зменшення QTD на 19% в порівнянні з початковою величиною.

Після лікування амлодипіном у хворих на ІХС та на ГХ, істотних змін показників ВРС, ВІ, QTc, QTD не спостерігалося. Отже, амлодипін не підсилює електричну негомогенність міокарда, але і не зменшує її.

У хворих на ГХ І-ІІ стадій після 2-х тижнів лікування лізиноприлом, виявлене достовірне підвищення pNN50%, і RMSSD і зменшення LF/HF порівняно з аналогічними до лікування. Отже, лізиноприл сприяє підвищенню захисних вагусних впливів на серце у хворих на ГХ. У хворих на стабільну стенокардію напруги ФК ІІ–ІІІ під впливом лізиноприла виявлена тенденція до нормалізації вегетативного балансу, пов\'язана переважно з підвищенням тонусу ПСНС при помірному зниженні тонусу СНС. Про це свідчило достовірне підвищення усіх часових складових: SDNN – на 15%, RMSSD - на 21%, pNN50% - на 36% (p<0,01). Відмічено помірне зменшення відношення LF/HF, та значне зменшення ВІ (від 2,34±0,31 до 1,37±0,23, р<0,01). У хворих на стабільну стенокардію напруги ФК ІІ–ІІІ виявлене зменшення ВІ з 4,29±0,52 до 2,56±0,34. У хворих на ГХ спостерігалось зменшення QTD під впливом лізиноприлу, зміни QTc мали тенденцію до зменшення. Отже, лізиноприл зменшує ступінь гетерогенності реполяризації міокарда і певною мірою може профілактувати виникнення порушень серцевого ритму.

Проведене вивчення динаміки якості життя показало її різноспрямованість залежно від характеру патологічного процесу і впливу антигіпертензивного препарату на різні шкали індивідуальної схеми оцінки SF-36. Найбільший ступінь впливу на якість життя хворих на ГХ відмічений у лізиноприлу, а у хворих на ІХС - у карведилолу. Ступінь поліпшення якості життя під впливом амлодипіну був меншим, ніж під впливом карведилолу і лізиноприлу.

Відмічено, що хворі на ГХ з різними величинами VLF по-різному реагують на лікування основними препаратами першого ряду і, отже, у виборі антигіпертензивної терапії вельми істотну роль грають значення цього показника. Так, призначення β-АБ найефективніше при низькій амплітуді повільних коливальних процесів і високих значеннях LF. Застосування карведилолу при нормальних величинах VLF сприяє зниженню АТ, але може погіршити самопочуття пацієнтів з АГ. Антигіпертензивна дія амлодипіну найбільш виражена у пацієнтів з високими значеннями VLF. Призначення іАПФ виявилося найбільш ефективним у хворих на ГХ з нормальними величинами VLF.

За даними багатофакторного аналізу найбільшу ефективність карведилолу в групі хворих на ГХ можна очікувати при поєднанні більш ніж трьох вказаних ознак: збільшенні QTD більше 40 мс, середньою добовою ЧСС більше 85 за 1 хв., ступені зниження нічного ДАТ менше 10 мм рт.ст., пульсовому тиску більше 50 мм рт.ст. і збільшенні відношення LF/HF більше 1,75 од. Амлодипін може бути найбільш ефективним при поєднанні наступних ознак: СНС ДАТ менше 10 мм рт.ст., величині ранкового підйому САТ більше 20 мм рт.ст., величині SDNN менше 100, середньодобовою ЧСС менше 75 за 1 хв., QTD більше 40 мс. Позитивний результат від застосування лізиноприлу можна чекати у хворих з величиною LF/HF більше 1,75 од, RMSSD менше 30, SDNN менше 100, величині ранкового підйому САТ більше 20 мм рт.ст. і ВІ більше 2,0.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі: на підставі комплексного вивчення стану АНС, процесів реполяризації міокарду та порушення вутрішньосерцевої гемодинаміки запропоновано наукове обґрунтування ролі АНС у розвитку та прогресуванні ІХС та ГХ та розроблені підходи до диференційованої терапії цих захворювань, з урахуванням вегетативного балансу.

1.                 Комплексний аналіз стану АНС з використанням вегетативних проб у хворих на ІХС та ГХ свідчить про порушення у них вегетативного балансу з превалюванням гіперсимпатикотонії. Характер змін вегетативного балансу у хворих на ІХС та ГХ залежно від тяжкості захворювання відрізняється різнонаправленістю: у хворих на ГХ вираженість гіперсимпатикотонії більша в першій стадії захворювання, ніж у другій, в той час як у хворих на ІХС ступінь гіперсимпатикотонії зростає в міру збільшення тяжкості захворювання (ІІІ ФК) або за умови його загострення (ПС і хворі, які перенесли ІМ менше 1 року тому).

2.                 Результати ВРС у хворих на ІХС та на ГХ співпадають з клінічною оцінкою тонусу АНС та свідчать про наявність гіперсимпатикотонії, причому, залежно від тяжкості захворювання і особливостей його перебігу, гіперсимпатикотонія може бути абсолютною – за збереження активності ПСНС, і відносною, коли ступінь зниження активності ПСНС перевищує ступінь підвищення тонусу СНС.

3.                 Як у хворих на ГХ, так і у хворих на ІХС відзначалися асоціативні зв’язки між показниками ВРС і гемодинамічними параметрами. Виявлений достовірний негативний зв’язок між параметрами, що відбивають стан парасимпатичної ланки АНС, з основними структурними параметрами ЛШ. Показано, що ІММЛШ негативно корелював з RMSSD (r= - 0,35, p<0,01, r= - 0,33, p<0,05 для ІХС та ГХ відповідно), pNN50% (r= - 0,31, p<0,01, r= - 0,28, p<0,05), величиною HF (r= - 0,4, p<0,05, r= - 0,39, p<0,05). Відзначено помірну позитивну кореляцію між симпатовагальним індексом  LF/HF(r=0,37, p<0,05, r=0,33, p<0,05) та ІММЛШ (r=0,308, р<0,05). Отже, процес ГЛШ пов\'язаний, деякою мірою, зі зменшенням ролі ПСНС і відносним або помірно вираженим абсолютним підвищенням тонусу СНС. ДДФ ЛШ у хворих на ІХС асоціювалася з підвищенням активності СНС.

4.                 У хворих на ГХ і на ІХС величина QTD залежить від вегетативної регуляції синусового ритму й значною мірою визначається переважанням симпатичних впливів, обумовлених як підвищенням тонусу СНС, так, в основному, зниженням тонусу ПСНС. Подовження QTD, як критерій негомогенності процесів реполяризації, асоціюється з порушенням ДФ ЛШ, а у хворих на ІХС – і з погіршенням скоротливої функції серця. Відповідно, подовження дисперсії інтервалу QT можна розглядати не лише як предиктор порушення серцевого ритму, але і як критерій прогнозування серцевої недостатності.

5.                 У хворих на ГХ з наростанням тяжкості захворювання поглиблюється вегетативний дисбаланс (зниження SDNN, зростання LF/HF, p<0,01), що проявляється достовірним зменшенням вагусних впливів (зниження HF, RMSSD, pNN50%, р<0,01); у хворих на стабільну стенокардію з наростанням функціонального класу достовірно знижується SDNN, підвищуються симпатичні впливи (збільшення LF, LF/HF, р<0,01) та зменшуються парасимпатичні (RMSSD, pNN50%, р<0,05); у пацієнтів з ПС спостерігається значне зниження загальної варіабельності – SDNN та виражене підвищення симпато-вагального індексу - LF/HF (р<0,01), що дає підстави розглядати показники ВРС – зниження SDNN та збільшення LF/HF як предиктори несприятливого прогнозу у хворих на ІХС та ГХ.

6.                 Диференційована оцінка вегетативного тонусу, вегетативних індексів і параметрів ВРС в динаміці після лікування показала, що β-АБ карведилол у хворих на ІХС та ГХ сприяє покращенню якості життя та нормалізації вегетативного балансу як за рахунок зменшення симпатичних, так і за рахунок збільшення вагусних впливів на діяльність серця. Лізиноприл суттєво покращував якість життя у всіх хворих на ІХС та ГХ і здійснював позитивний вплив на показники ВРС, переважно за рахунок підвищення активності парасимпатичної НС. Найбільший ступінь впливу на якість життя хворих на ГХ відмічений у лізиноприлу, а у хворих на ІХС - у карведилолу. Ступінь поліпшення якості життя під впливом амлодипіну був меншим, ніж під впливом карведилолу і лізиноприлу, суттєвих змін вегетативного тонусу та показників ВРС не спостерігалося.

7.                 Хворі з різними величинами VLF по-різному реагують на лікування основними препаратами першого ряду, що відіграє суттєву роль у виборі антигіпертензивної терапії. β-АБ карведилол виявився найбільш ефективним у хворих з низькими значеннями VLF та збільшеним показником LF. У хворих з високими значеннями VLF зниження як САТ (на 40%), так і ДАТ (на 27%) в поєднанні з покращенням загального стану пацієнтів і позитивною динамікою спектрограми: відмічено під впливом амлодипіну. Призначення лізиноприлу виявилось найбільш ефективним у хворих на ГХ з нормальними величинами спектру дуже низькочастотних коливань.

8.                 Найбільшої ефективності карведилолу можна очікувати при поєднанні більш ніж трьох вказаних ознак: збільшенні QTD більше 40 мс, середньою добовою ЧСС більше 85 за 1 хв., ступені зниження нічного ДАТ менше 10 мм рт.ст., пульсовому тиску більше 50 мм рт.ст. і збільшенні відношення LF/HF більше 1,75 од. Амлодипін може бути найбільш ефективним при поєднанні наступних ознак: СНС ДАТ менше 10 мм рт.ст., величині ранкового підйому САТ більше 20 мм рт.ст., величині SDNN менше 100, середньодобовою ЧСС менше 75 за 1 хв., QTD більше 40 мс. Позитивний результат від застосування лізиноприлу можна чекати у хворих з величиною LF/HF більше 1,75 од, RMSSD менше 30, SDNN менше 100, величині ранкового підйому САТ більше 20 мм рт.ст. і ВІ більше 2,0.

9.                 Призначення антигіпертензивної терапії відповідно стану повільних коливальних процесів в організмі та визначенню критеріїв ефективності призначеної терапії сприяє більш доцільному стартовому вибору антигіпертензивних препаратів першого ряду, корекції терапії при спостереженні в динаміці та підвищенню ефективності лікування.

Матеріал і методи дослідження. В основі дисертаційного дослідження лежать клінічні спостереження за 111 хворими із ГКС, що лікувалися в Чернівецькому обласному клінічному кардіологічному диспансері з 2002 по            2005 р.р. Серед обстежених – 77 чоловіків (69,37%), 34 (30,63%) жінки. Середній вік хворих становив 60,81±2,47 років.

За критеріями ВООЗ на підставі клінічних, електрокардіографічних і лабораторних даних у 30 пацієнтів діагностовано нестабільну стенокардію (НС), у 81 – ІМ (45 – не Q-IM, 36 – Q-IM). Серцева недостатність (СН) І стадії зареєстрована у 6 осіб на НС (20%); СН ІІА – у 24 (80%).

У хворих на IM СН І стадії виявлена у 10 осіб (12,35%), СН ІІА у 71 (87,65%). Гостра серцева недостатність І класу за Killip спостерігалась у 64 (79,01%) пацієнтів, ІІ класу – у 17 (20,99%). У хворих на ІМ ураження передньої стінки лівого шлуночка (ЛШ) спостерігалась у 55 (67,9%) випадках, задньої стінки – у 26 (32,1%).

Залежно від лікування хворі на НС були розподілені на дві групи. Пацієнти першої групи (15 осіб) отримували стандартну терапію – нітрати,                                  в-адреноблокатор метопролол у дозі 50 мг двічі на добу (у перші 2 дні – 25 мг двічі на добу), антикоагулянти, дезагреганти, метаболічні препарати. Друга група (15 пацієнтів) отримувала нітрати, б-,в-адреноблокатор карведилол у дозі 25 мг двічі на добу (у перші 2 дні – 12,5 мг двічі на добу), антикоагулянти, дезагреганти, метаболічні препарати.

При призначенні лікування хворі на ІМ були розподілені на три групи. Пацієнти першої групи (15 осіб – не Q-IM, 13 – Q-IM) отримували стандартну терапію, яка включала антикоагулянти, антиагреганти, нітрати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і в-адреноблокатор метопролол у дозі  50 мг двічі на добу (у перші 2 дні – 25 мг двічі на добу). Пацієнти другої                  групи (15 осіб – не Q-IM, 13 – Q-IM) отримували антикоагулянти,                        антиагреганти, нітрати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і                                    б-,в-адреноблокатор карведилол у дозі 25 мг двічі на добу (у перші 2 дні – 12,5 мг двічі на добу). Третю групу (15 осіб – не Q-IM, 10 – Q-IM) склали пацієнти, які окрім стандартної терапії (в-адреноблокатор – метопролол) отримували мелатонін у дозі 3 мг двічі на добу.

Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб відповідного віку та статі.

До комплексного обстеження пацієнта входили аналіз суб’єктивних (вираженість больового синдрому, задуха, загальна слабкість), об’єктивних (частота серцевих скорочень (ЧСС), артеріальний тиск) і інструментальних (ЕКГ, ЕхоКС) даних, а також  загальноприйнятих лабораторних методів дослідження.

Стан вегетативної регуляції серцевого ритму визначався за допомогою ритмографії (інтервалографії). Реєстрацію інтервалограми (ІГ) починали через    15 хв перебування пацієнта в кліностазі. Проводився запис послідовних 200 інтервалів R-R (І_R-R) у другому стандартному відведенні ЕКГ при швидкості руху стрічки 25 мм/с на електрокардіографі ЭК1Т-04 „Аксион”. Тривалість І_R-R вимірювалася лінійкою часу. Визначали середню тривалість І_R-R, середньоквадратичне відхилення R-R (σ_R-R), що відображає дисперсію ІГ, варіаційний розмах (ВР), моду, вираховували показник сумарної вегетативної активності (ПСВА). Проводили графічну побудову ІГ і варіаційних ритмограм.

Електричну нестабільність міокарда вивчали за допомогою вимірювання дисперсії інтервалу Q-T (dQ-T), як різниця між максимальним і мінімальним значенням тривалості інтервалу Q-T у 12 стандартних відведеннях ЕКГ. Визначали кориговану від ЧСС dQ-T (dQ-Tс).

При вимірюванні інтервалу Q-T брали за основу наступну методику: початок інтервалу від ранньої точки комплексу QRS (у місці переходу ізоелектричної лінії сегмента P-Q (R) до зубця Q (R) до максимально пізньої точки зубця Т у місці його переходу до ізоелектричної лінії Т-Р. У кожному відведенні інтервал Q-T та передуючий йому інтервал R-R вимірювали не менше, ніж у трьох послідовних циклах із розрахунком середнього значення. Одиниці виміру – секунди та мілісекунди. Із аналізу виключалися відведення  з нечіткою диференціацією зубця Т, ЕКГ з блокадою гілок пучка Гіса та миготливою аритмією. ЕКГ знімали               при швидкості руху стрічки 50 мм/с на триканальному електрокардіографі                 „Юкард – 200”. Тривалість інтервалів Q-T  вимірювалася лінійкою часу.

Структурно-функціональний стан міокарда оцінювали за допомогою ЕхоКС, яку проводили на апараті Toshiba SАL-38AS. Визначали кінцевий систолічний (КСР) та діастолічний (КДР) розміри ЛШ, фракцію викиду (ФВ) ЛШ, розмір лівого передсердя (ЛП).

Визначали у плазмі крові вміст глутатіону відновленого (ГВ), малонового альдегіду (МА) плазми та еритроцитів, молекулярних продуктів ПОЛ – ізольованих подвійних зв’язків у сполуках, дієнових кон’югатів (ДК), кетодієнів та спряжених триєнів. Вивчали активність ферментів: глутатіонредуктази (ГР), глутатіонпероксидази, глутатіон-S-трансферази (ГТ), супероксиддисмутази (СОД), каталази, церулоплазміну. Активність ферментів розраховували на 1 г гемоглобіну (Hb).

Вивчали у плазмі крові інтенсивність ОМБ, рівні загального холестеролу (ХС), триацилгліцеролів (ТГ).

Для оцінки стану ендотеліальної функції у пацієнтів визначали кількісний вміст ЕТ-1 у плазмі крові імуноферментним методом із використанням набору реактивів Endothelin-1 EIA kit виробництва Biomedica (Австрія). Використовували імуноферментний аналізатор-колориметр STAT – FAX – 303 plus (США).

Математичний аналіз отриманих результатів здійснено за допомогою електроних таблиць «Excel-5» і статистичними програмами «Statistica for Windows v. 5.0», «Biostat» з визначенням середньої величини (М), помилки середньої величини (m), критерію вірогідності (t), значення достовірності (р) Стьюдента. Для всіх груп аналізу статистично достовірними вважалися значення р<0,05. Кореляційний аналіз проводили шляхом визначення лінійного параметричного коефіцієнта кореляції Пірсона.

Основні результати дослідження. Аналіз отриманих даних свідчить, що у хворих на гострий ІМ показники ПОЛ, ОМБ та АОЗ суттєво відрізняються від показників практично здорових осіб. Виявлено достовірне (р<0,05) підвищення вмісту ізольованих подвійних зв’язків (6,36±0,14 Е₂₂₀/мл крові – не Q-ІМ, 6,62±0,17 Е₂₂₀/мл крові – Q-ІМ; у здорових – 5,24±0,40 Е₂₂₀/мл крові), ДК (2,94±0,08 Е₂₃₂/мл крові – не Q-ІМ, 3,12±0,12 Е₂₃₂/мл крові – Q-ІМ; у здорових – 2,50±0,18 Е₂₃₂/мл крові), кетодієнів та спряжених триєнів (1,57±0,05 Е₂₇₈/мл крові – не Q-ІМ, 1,55±0,03 Е₂₇₈/мл крові – Q-ІМ; у здорових – 1,05±0,08 Е₂₇₈/мл крові) та вторинних (МА плазми та еритроцитів) продуктів ПОЛ. У пацієнтів на НС встановлено значуще зростання вмісту тільки вторинних продуктів ПОЛ                (МА плазми та еритроцитів). 

         Матеріали і методи дослідження. Під наглядом перебували 107 чоловік (59 чоловіків і 48 жінок віком від 16 до 35 років, середній вік 23,0±6,2 роки) хворих на гострі лейкози та лімфогранулематоз. Контрольну групу склали 40 порівнянних за статтю, віком та площею поверхні тіла здорових молодих людей (21 чоловік і 19 жінок віком від 18 до 32 років, середній вік 23,3±3,1 роки), що не мали факторів ризику ішемічної хвороби серця і захворювань серцево-судинної системи в анамнезі.

         Пацієнти обстежувалися в динаміці тричі: при кумулятивній дозі антрациклінів менше 550 мг/м² – 1-а група, 550-1000 мг/м² – 2-а, більше 1000 мг/м² – 3-я група. Середня кумулятивна доза антрациклінів у 1-ій групі склала 289,3±100,7 мг/м², у 2-ій – 744,0 ± 204,6 мг/м² та у 3-ій – 1109,9±257,4 мг/м². Середні сумарні дози інших хіміопрепаратів вірогідно не розрізнялися між групами. Обстеження пацієнтів проводили через  30,4±18,7 днів після введення антрациклінів.

         Поряд із загальноприйнятими клінічними методами в обстежених визначали стан ПОЛ і АОС, рівень NO, виконували ультразвукове дуплексне сканування плечової артерії, добове моніторування ЕКГ.

         З метою оцінки стану ПОЛ визначали вміст ДК і МДА в крові хворих спектрофотометрично. Стан АОС оцінювали за активністю каталази за методом М.А. Королюка. Метаболізм NO оцінювали за допомогою визначення концентрації нітрит-іонів у сироватці крові.

         Ультразвукове дуплексне сканування виконувалося на апараті «Sonoline Elegra» (США). При цьому розраховували швидкісні показники, показники судинного опору і вимірювали товщину комплексу інтіма-медіa. Для вивчення вазорегулюючої функції ендотелію використовувався метод D. Celermajer et al.

         Добове моніторування ЕКГ проводилося за допомогою комплексу “Кардіотехніка 4000” («ІНКАРТ», Росія).

         43 пацієнта 2-ї групи (17 чоловіків і 26 жінок, середній вік      24,5±5,1 років), які отримували антрациклінові антибіотики, увійшли в дослідження ефективності карведілолу. Ці пацієнти були рандомізовані в дві порівняні підгрупи: в 1-у підгрупу увійшли 22 пацієнта, що одержували карведілол (карділол, “Genom”, Індія) у добовій дозі 25 мг у два прийоми протягом 3-х місяців; в 2-у – 21 пацієнт без терапії в-адреноблокатором. Пацієнти були обстежені двічі: до початку терапії карведілолом і через         6 місяців після початку лікування. Середня кумулятивна доза антрациклінів при першому обстеженні склала 765,4±209,1 мг/м², при другому – 1165,1±114,2 мг/м².

         Вивчення морфологічних змін міокарда проводили з використанням експериментальної моделі. Хронічну кардіотоксичну дію доксорубіцину вивчали на 60 серцях пацюків, які отримували цитостатик     2 рази на тиждень у дозі 2 мг/кг. Групу контролю склали 10 осіб тієї ж лінії, що не отримували цитостатик. Для вивчення впливу карведілолу                 30 тваринам призначали його в добовій дозі 1 мг/кг перорально на протязі усього експерименту. Тварини виводилися з експерименту по 20 особин (по 10 з тих, що отримували та не отримували карведілол) під уретановим наркозом (1,6 г/кг) через 2, 4 і 6 тижнів при досягненні сумарної дози антрацикліну 8 (1-а група), 16 (2-а група) і 24 мг/кг (3-а група). Препарати лівого та правого шлуночків досліджували за допомогою мікроскопу “Olympus-BX40”.

         Статистична обробка даних була проведена на персональному комп’ютері в ліцензійному пакеті програми „Медстат”. Для перевірки розподілу на нормальність використовувався критерій ч-квадрат і критерій W Шапіро-Уїлка. Для порівняння двох вибірок використовувався критерій Стьюдента. Для порівняння більше двох вибірок застосовувалися однофакторний дисперсійний аналіз, критерії Шеффе та Даннета. Для розрахунку 95% довірчого інтервалу використовувалося кутове перетворення Фішера. Кореляційний аналіз проводився за допомогою коефіцієнту кореляції Пірсона. Дані представлялися у вигляді середнє ± стандартне відхилення (М ± s). У всіх випадках перевірки гіпотез відмінність вважалася статистично значущою при рівні значущості р<0,05.

         Результати дослідження та їх обговорення. В експерименті морфологічні зміни, обумовлені кардіотоксичною дією антрациклінових антибіотиків, проявлялися спазмом артерій, повнокров\'ям вен і капілярів із виникненням діапедезних крововиливів, сладж-феноменом. Ушкодження кардіоміоцитів варіювали від дистрофії до некрозу з формуванням ділянок дрібно- і великовогнещевого кардіосклерозу. Важкість зазначених змін зростала при збільшенні кумулятивної дози антрациклінових антибіотиків.

         У хворих, що отримували антрацикліни, при аналізі стану ПОЛ було визначено, що вміст МДА значно перевищував аналогічний показник у здорових осіб (1-а група – 3,1±0,9 мкм/л, 2-а група – 4,9±0,9 мкм/л, 3-я група – 5,5±0,9 мкм/л проти контролю 1,9±0,7 мкм/л, р<0,05). Збільшення рівнів МДА було більш  значущим при кумулятивних дозах які перевищували 550 мг/м². При цьому до досягнення сумарної дози            1000 мг/м² відзначалася чітка залежність доза/активність ПОЛ. При кумулятивних дозах антрациклінів більше 1000 мг/м² спостерігалася компенсаторна активація АОС (підвищення рівня каталази в 1-ій групі до 76,3±19,1 мккат/л, 2-ій – 78,4±16,9 мккат/л у порівнянні з контролем 53,5±23,7 мккат/л, р<0,05), а при більших – її виснаження (зниження рівня каталази в 3-ій групі до 34,0±18,3 мккат/л, р<0,05).

         При дослідженні показників оксидантно-антиоксидантної рівноваги через 6 місяців застосування карведілолу спостерігалося їх значне поліпшення в порівнянні з початковими даними. Так, рівень ДК зменшився з 14,3±1,7 до 10,5±2,0 мкмоль/мл (р<0,05), а рівень МДА з 4,6±1,1 до 2,8±0,7 мкмоль/л (р<0,05) при відсутності достовірних відмінностей рівня каталази.

         У пацієнтів 2-ої підгрупи відзначалася абсолютно протилежна динаміка. Без прийому карведілолу рівні ДК і МДА паралельно зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів відповідно збільшилися з 14,4±2,1 до 16,5±1,5 мкмоль/мл (р<0,05) та з 4,7±0,9 до 5,7±1,1 (р<0,05) відповідно. При цьому було також виявлено істотне зменшення активності каталази з 79,3±15,8 до 34,0±19,4 мккат/л (р<0,05).

         Динаміка допплерівських параметрів кровотоку в плечовій артерії у пацієнтів, які отримували антрацикліни, і в контролі надано в таблиці 1.

         При оцінці швидкісних показників відзначено, що у вихідному стані максимальна кінцеводіастолічна швидкість кровотоку (Ved) була вірогідно вище у пацієнтів, які отримували антрацикліни, порівняно з групою контролю. Причому максимальні її значення зареєстровані в 3-ій групі, а коефіцієнт кореляції між кумулятивною дозою і Ved склав r=0,39, р<0,05.

         Через 90 с після декомпресії в контролі спостерігалося статистично значуще збільшення Ved на 25,7±2,4%, тоді як у пацієнтів, які отримували антрацикліни, навпроти цей показник вірогідно зменшився: в 1-ій групі на 25,3±3,1%, в 2-ій – на 25,8±2,6%, в 3-ій – на 59,6±4,7%. Причому при кумулятивній дозі більше 1000 мг/м² ступінь її зниження була істотно більше, ніж в інших групах.

         Рівні пікової систолічної (Vps), усередненої максимальної (TAMX) та усередненої за часом середньої (TAV) швидкості кровотоку початково не розрізнялися між групами. Після декомпресії Vps у контролі та в 1-ій групі вірогідно зменшилася (на 17,6±1,3% і 14,3±0,9% відповідно), в 2-ій групі – знизилася на 10,1±0,7% (р>0,05), а в 3-ій – збільшилася на 16,9±1,1% (р>0,05). При цьому коефіцієнт кореляції між кумулятивною дозою та приростом Vps склав r=0,41 (р<0,05). TAMX через 90 с у контролі зменшилася на 26,8±2,0% (р<0,05), а у пацієнтів, які отримували антрацикліни, вона практично не змінилася: в 1-ій групі зросла на 2,1±1,5%, в 2-ій – на 1,9±1,7%, в 3-ій – на 5,7±2,4% (р>0,05). TAV після зняття манжети в контролі статистично значуще знизилася на 28,6±3,3%, в інших групах вона збільшилася, хоча й недостовірно: в 1-ій – на 4,2±0,7%, в 2-ій – на 9,9±1,1%, в 3-ій – на 3,5±0,9%.

         У вихідному стані пульсаційний індекс (PI), індекс резистентності (RI) та систоло-діастолічне співвідношення (SD) були вірогідно менші у пацієнтів, які отримали більше 1000 мг/м² антрациклінів порвняно з контролем та іншими клінічними групами.

         Після декомпресії в контрольній групі вони практично не змінилися: спостерігалося деяке їх зниження PI на 3,2±1,2%, RI на 3,3±2,2%, SD на 5,7±2,6% (р>0,05). Не відзначено достовірної динаміки цих показників також в 1-ій і 2-ій групах. Тільки в 3-ій групі встановлено статистично значуще збільшення PI на 41,2±7,3%, RI на 12,7±2,5% і SD на 65,3±3,9%. Розходжень між групами за рівнями індексу спектрального розширення (SBI) ні початково, ні через 90 с не спостерігалося.

Матеріали і методи дослідження. Робота ґрунтується на результатах комплексного обстеження 112 юнаків, хворих на ПМК із та без частої екстрасистолії  віком від 15 до 20 (у середньому 17,3±0,2) років. Групу контролю склали 34 здорових юнаки того ж віку - від 15 до 20, у середньому (17,1±0,2) років.

Критеріями включення хворих у дослідження були: верифікований за допомогою ЕхоКГ-дослідження ПМК; чоловіча стать; вік не старше 20 років; відсутність попереднього лікування.

Критерії виключення: жіноча стать; вік старше 20 років; перенесені оперативні втручання протягом останніх 3 міс; наявність перенесених захворювань, які могли б вплинути на стан вегетативної нервової системи (ВНС), центральної гемодинаміки та обумовити розвиток вторинного ПМК та екстрасистолії; наявність шкідливих звичок.

Обстеження включало: 1) загально-клінічне обстеження; 2) анкетування за розробленою анкетою для виявлення фенотипових маркерів СТД і стигм дизембріогенезу, спадковості різними захворюваннями; 3) ЕКГ - дослідження в 12 загальноприйнятих відведеннях; 4) ХМ ЕКГ за допомогою програмно-апаратного комплексу “DiaCard” (“Сольвейг”, Україна); 5) визначення ВСР; 6) ЕхоКГ - дослідження в М-, В- і Д-режимах на апараті “Logic 700”; 7) визначення електролітного балансу крові – вмісту в плазмі Са²⁺, Мg²⁺ i K⁺ (колориметричним методом за допомогою фотометру Biosystems BTS-330).

Після попередньої рандомізації (критерії – варіант екстрасистолії) та за згоди пацієнта, хворим із ПМК та частою екстрасистолією (n=57) було призначено три варіанти ААТ (відповідно виділено три групи лікування). У першу групу (n=29) увійшли пацієнти, в яких в якості антиаритмічного препарату був застосований бісопролол (Конкор, “Nicomed”, Німеччина) у дозі 2,5-5 мг на добу. У другу (n=28) – пентагідроксікапронова кислота в вигляді магнієвої і калієвої солі (Ритмокор, АОЗТ “ФарКос”, Україна) в дозі 720 мг на добу; у третю (n=26) – комбінація (бісопролол 2,5 мг на добу + ритмокор 720 мг на добу). Остання призначалась лише у разі неефективності монотерапії бісопрололом і ритмокором. Оцінка ААЕ терапії проводилась за клініко-інструментальними даними через 30-45 днів лікування, повторне комплексне обстеження – через 6 та 12 міс.

Статистичний аналіз отриманих результатів проводили за допомогою програми  StatSoft „Statistica” v. 6.0. (ліцензійний № SN AXXR910A374605FA) із застосуванням методів непараметричної статистики. Результати представлені у вигляді медіани і інтерквартильного інтервалу та у вигляді відсотків (%), які відображали частоту ознаки у виборці. Порівняння відносних величин проводили за допомогою критерію c². Порівняння кількісних величин незалежних вибірок проводили за критерієм Манна-Уітні, залежних вибірок – за критерієм Вілкоксона. Для визначення зв’язку між окремими параметрами був використаний непараметричний кореляційний аналіз – рангова кореляція Кендалла. Для виявлення незалежних предикторів застосовували багатофакторний аналіз із використанням множинної покрокової регресії (модуль „Multiple Regression”, метод „Forward Stepwise”). Для оцінки інформативності прогнозування розраховані чутливість та специфічність предикторів та їх комбінацій.

Результати дослідження та їх обговорення. При порівняльному аналізі фенотипових маркерів СТД та стигм дизембріогенезу у хворих на ПМК із та без екстрасистолії було виявлено, що в якості фенотипових маркерів аритмогенезу в юнаків із ПМК слід розглядати: зріст > 180 см, гіпермобільність суглобів (ГС), підвищену розтяжність шкіри, ознаки зап’ястку (ОЗ) та великого пальцю (ОВП), варикоз (р<0,001). Також відмічено, що ОЗ, ОВП та ГС виявляють позитивні кореляційні зв’язки (r від 0,19 до 0,25, р<0,05) із більшістю характеристик ПМК (зі ступенем пролабування передньої стулки МК, наявністю МД стулок, мітральної регургітації (МР) та двохстулковим пролабуванням) і, певним чином, визначають тяжкість та особливості перебігу ПМК в юнаків.

Результати ЕКГ-дослідження свідчили, що наявність екстрасистолії у хворих із ПМК, на відміну від здорових осіб та юнаків із ПМК без аритмії, асоціюється з низкою змін ЕКГ-параметрів, що характеризують електрофізіологічні властивості міокарда передсердь, шлуночків та провідної системи серця - збільшення величини ЧСС у спокої (84,0 проти 72,0 за хв, р<0,001), співвідношення P/P-Q (0,64 проти 0,59, р<0,05), Корнельського вольтажного критерію (S_V3 + R_AVL) (20,0 проти 17,0 мВ, р<0,001) і вольтажного критерію Соколова-Лайона (S_V1 + R_V5) (29,0 проти 24,0 мВ, р<0,001), величини дисперсії зубця Р (dP) (24,0 проти 16,0 мс, р<0,001) і коригованого інтервалу Q-T (dQ-T) (43,0 проти 41,0 мс, р<0,05), частоти реєстрації випадків із укороченням інтервалу P-Q (Р-Q ≤ 10 мс) (24,6 проти 9,1%, р<0,05).

Результати аналізу проведеного ЕхоКГ-дослідження доводили, що в пацієнтів із ПМК і екстрасистолією, на відміну від хворих без аритмії, спостерігається достовірне збільшення величини кінцево-систолічного розміру лівого шлуночка (КСР) і його індекса (іКСР) (34,3 проти 30,3 мм і 18,8 проти 16,5 мм/м² відповідно, p<0,05), товщини задньої стінки лівого шлуночка (ТМд) (9,7 проти 9,0 мм, р<0,05), товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШПд) (9,8 проти 8,7 мм, p<0,001), відносної товщини міокарда (ВТМ) (0,39 проти 0,36, р<0,05), величини розміру правого шлуночка (ПШ) (32,0 проти 30,0 мм, р<0,05), індексу маси міокарда лівого шлуночка (іММЛШ) (116,2 проти 96,9 г/м², р<0,05), часу сповільнення раннього діастолічного наповнення (Тdec) (179,0 проти 168,0 мс, р<0,05) і ізоволюметричного розслаблення міокарда (IVRT) (80,0 проти 70,0 мс, р<0,05) та зменшення величини фракції викиду (ФВ) (57,1 проти 63,0%, p<0,001), швидкості циркулярного скорочення волокон міокарда (V_cf) (1,12 проти 1,20 м/с, р<0,05) і співвідношення ЛП/ПП (1,2 проти 1,3, р<0,05). Таким чином, наявність екстрасистолії в юнаків із ПМК асоціюється з більш вираженими порушеннями внутрішньосерцевої гемодинаміки, а саме - з ознаками початкового структурно-геометричного ремоделювання стінок і камер серця з тенденцією до формування дилатації шлуночків та передсердь, погіршенням контрактильних і релаксаційних властивостей міокарда. У свою чергу, аналіз стану клапанного апарату у хворих із ПМК та екстрасистолією, у порівнянні з хворими на ПМК без аритмії, виявив достовірне збільшення товщини стулок МК (1,5 проти
1,0 мм, р<0,05), частоти реєстрації випадків його кальцинозу (26,3 проти 7,3 %, р<0,05), аномальних хорд ЛШ (45,6 проти 27,3 %, р<0,05) і ПШ (26,3 проти 9,1 %, р<0,001). Останнє демонструвало, що наявність екстрасистолії в юнаків із ПМК асоціюється з більш вираженим ремоделюванням стулок МК і наявністю ЕхоКГ-ознак їх МД та більшою частотою реєстрації вроджених аномалій серця, а саме аномальних хорд ЛШ і ПШ. Не виключено, що зазначені зміни слід розглядати в якості структурних предикторів розвитку аритмій у хворих із ПМК.

При аналізі показників ХМ ЕКГ було виявлено, що у хворих із ПМК і екстрасистолією, у порівнянні з хворими без аритмій, реєстрували збільшення величини добової (80,0 проти 70,0, p<0,001), денної (87,0 проти 77,0, p<0,001) і нічної ЧСС (65,0 проти 60,0, р<0,05), дисперсії добової ЧСС (110,0 проти 87,0, p<0,001) та циркадного індексу (ЦІ) (1,35 проти 1,25 ум. од., р<0,05). Крім того, у пацієнтів із ПМК і екстрасистолією спостерігали збільшення частоти реєстрації епізодів міграції передсердного ритму (36,8 проти 14,5%, р<0,05) і депресії сегменту ST (33,3 проти 12,7%, р<0,05). Отримані дані свідчили, що наявність порушення структури добової ЧСС з переважним збільшенням денної ЧСС та наявність епізодів міграції передсердного ритму і депресії сегменту ST можливо розглядати в якості ЕКГ-маркерів розвитку екстрасистолії в юнаків із ПМК.

Наступний аналіз результатів ХМ ЕКГ був пов\'язаний з оцінкою структури та характеру порушень серцевого ритму (ПСР) в юнаків із ПМК (табл. 1).

У проведений аналіз було включено 34 (59,6%) хворих із ПМК і частою ШЕ, 16 (28,1%) - із частою СЕ і 7 (12,3%) пацієнтів із комбінованими аритміями - часта ШЕ і СЕ. У пацієнтів із ПМК і частою ШЕ величина медіани добової кількості екстрасистолії склала 870,0 і за 1 год. дослідження – 38,4 відповідно. Майже в половини (48,8%) цих пацієнтів реєстрували парні та групові екстрасистоли (величина медіани добової кількості парних та групових ШЕ склала 37,5). У свою чергу в пацієнтів із частою СЕ величина медіани добової кількості екстрасистолії склала 956,0 і за 1 год. дослідження – 42,8 відповідно. У 69,6% пацієнтів із частою СЕ протягом доби спостерігали епізоди СТ (медіана добової кількості епізодів склала 2,0, максимальна тривалість епізодів - 12 с).

Матеріали і методи дослідження. У дослідження включено 114 хворих із різними формами АГ, у тому числі 67 пацієнтів з ІСГ. Серед пацієнтів з ІСГ було 39 чоловіків і 28 жінок, віком від 46 до 76 років, 56 пацієнтів із стійким підвищенням систолічного АТ 1-го і 11 – 2-го ступеня. У 53 пацієнтів діагностували супутню ІХС з дифузним кардіосклерозом і/або стенокардією напруги І або ІІ функціональних класів (ФК). У 42 пацієнтів були наявні ознаки серцевої недостатності І або ІІ ФК, у 34 – гіперхолестеринемія, у 27 – ожиріння І або ІІ ступеня, у 19 був фактор ризику – куріння, у 6 – компенсований ЦД 2-го типу. 7 пацієнтів раніше перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

У 49 пацієнтів (73,1%) додатковий ризик серцево-судинних ускладнень артеріальної гіпертензії (АГ) оцінили як дуже високий, у 18 (26,9%) – високий. Пацієнти не отримували регулярної АГТ протягом 4 тижнів.

Також було обстежено 47 пацієнтів із СДАГ. 24 – із підвищенням АТ І і 23 – ІІ ступеня, у тому числі 34 чоловіки і 13 жінок віком від 43 до 77 років.

Контрольна група – 19 практично здорових осіб віком від 50 до 74 років, серед них 9 чоловіків та 10 жінок. У всіх обстежених із контрольної групи не було даних щодо підвищення АТ, інших факторів ризику (зокрема, ожиріння та цукрового діабету), а також ознак структурного захворювання серця і даних про перенесені серцево-судинні події.

Загальноклінічне обстеження хворих включало оцінку скарг, анамнезу, вимірювання зросту і маси тіла, фізикальний огляд, ЕКГ у 12 відведеннях, повторні вимірювання АТ, огляд окуліста, загальні аналізи крові і сечі, рутинний біохімічний аналіз крові, за необхідності – рентгенографію органів грудної клітки та ультразвукове дослідження нирок.

У дослідження не включали хворих із симптоматичними АГ, підвищенням АТ ІІІ ступеня, декомпенсованою серцевою недостатністю, клапанними вадами серця, після перенесеного інфаркту міокарда або нестабільної стенокардії, із виразною дилатацією (кінцево-діастолічний розмір понад 6,0 см) або систолічною дисфункцією (фракція викиду <40%) лівого шлуночка (ЛШ), фібриляцією передсердь, частою екстрасистолією, постійно-зворотними тахікардіями, виразною синусовою тахікардією (понад 100 ударів за хвилину) або брадикардією (менше 55 ударів за хвилину), хронічними обструктивними захворюваннями легень, тиреотоксикозом. Також не включали пацієнтів, які регулярно отримували інгібітори АПФ або тіазидові діуретики чи мали протипоказання до цих препаратів.

У відкритому оглядовому дослідженні з амбулаторного лікування АГ проаналізовано результати обстеження та лікування 6014 пацієнтів з есенційною гіпертензією зі стійким підвищенням САТ  понад 140 мм рт. ст. і/або ДАТ понад 90 мм рт. ст. У 645 (10,72%) пацієнтів була зареєстрована ІСГ. Медіана віку пацієнтів у групі ІСГ становила 62 (53-72) роки, медіана тривалості захворювання – 10 (5-15) років. Серед пацієнтів з ІСГ було 62,48% жінок і 37,52% чоловіків.

Добове моніторування АТ  (ДМАТ) здійснювали за допомогою приладів ABPM (“Meditech”, Угорщина) та АВРМ (“Солвейг”, Україна) за стандартним протоколом. У денний час АТ вимірювався кожні 15 хвилин, а в нічний час – кожні 30 хвилин. Шляхом статистичного аналізу записів отримані середньодобовий, середньоденний і середньонічний САТ, ДАТ, ПАТ, добовий (ДІ), часовий індекси та індекс площі для САТ і ДАТ, варіабельність САТ і ДАТ за даними стандартного відхилення, ранковий підйом (РП), швидкість ранкового підйому (ШРП) для САТ і ДАТ.

Ехокардіографічно визначали кінцево-діастолічний розмір ЛШ (КДР), товщину міжшлуночкової перегородки (МШП) і задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ).

Масу міокарда ЛШ (ММЛШ) вираховували за формулою ASE-cube: ММЛШ=1,04´(КДР+МШП+ЗСЛШ)³-1,04´КДР³-13,6. Індекс ММЛШ (ІММЛШ) вираховували за формулою: ІММЛШ = ММЛШ / ППТ, де ППТ - площа поверхні тіла. Відносну товщину стінки (ВТС) ЛШ вираховували як 2´ЗСЛШ/КДР; за граничне значення ВТС приймали 0,45. Під гіпертрофією ЛШ (ГЛШ) розуміли підвищення ІММЛШ > 125 г/м². Типи геометричного ремоделювання визначали за класифікацією групи R.Devereux (1992): нормальна геометрія ЛШ (ВТС ЛШ <0.45, без ГЛШ), концентричне ремоделювання (ВТС ЛШ ³0.45, без ГЛШ), концентрична гіпертрофія (ВТСЛШ ³0.45, наявна ГЛШ), ексцентрична гіпертрофія (ВТСЛШ <0.45, наявна ГЛШ).

Допплерехокардіографічне дослідження здійснювали в імпульсному та постійному режимах. Реєстрували максимальну швидкість раннього (Е) та пізнього (А) наповнення, їх співвідношення (Е/А), час сповільнення піку Е (DесT) та час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT).

Добір дози антигіпертензивних засобів в основній досліджуваній групі пацієнтів з ІСГ здійснювали переважно в амбулаторних умовах методом повільного титрування. Протокол терапії складався з таких етапів:

У перші 10 днів лікування 65 пацієнтів з АГ, у тому числі 36 хворих на ІСГ, обстежених на етапі скринінгу, отримували еналаприлу малеат (ЕМ) (Енап, КРКА, Словенія), дозу якого поступово збільшували з 2,5 мг до 5 або 10 мг на добу. При недостатній антигіпертензивній ефективності препарату протягом наступних 10 днів призначали фіксовану комбінацію ЕМ 10 мг і гідрохлортіазиду (ГХТЗ) 12,5 мг (Енап-HL, КРКА, Словенія) у дозі 1 таблетка на добу. При недостатньому ефекті зниження САТ та добрій переносимості препарату дозу ЕМ протягом наступних 10 днів збільшували до 20 мг на добу. Відтак переходили на фіксовану комбінацію ЕМ 20 мг і ГХТЗ 12,5 мг (Енап 20-HL, КРКА, Словенія) у дозі 1 таблетка на добу. У підсумку, протягом періоду подальшого спостереження, монотерапію ЕМ отримували 12 пацієнтів з АГ, у тому числі 7 – з ІСГ, а комбіновану терапію фіксованими комбінаціями ЕМ+ГХТЗ – 47 пацієнтів з АГ, у тому числі 26 – з ІСГ.

Лікування ІСГ вважали ефективним у випадку стійкого досягнення рівня офісного САТ менше 140 мм рт. ст., СДАГ – рівня АТ менше 140/90 мм рт. ст. Повторні ехокардіографічні обстеження та ДМАТ проводили через 6 міс після початку лікування. Після повторного дослідження розраховували індекс гладкості контролю показників АТ.

Амлодипін (Емлодин компанії Егіс, Угорщина) у відкритому оглядовому дослідженні призначали в початковій дозі 2,5 мг. Через тиждень, при необхідності, доза препарату могла бути збільшена до 5 мг, через два тижні – до 10 мг. Крім того, за необхідності допускалося вільне призначення антигіпертензивних засобів з інших фармакологічних груп. Оцінку результатів застосування амлодипіну в якості засобу моно- або комбінованої АГТ з повторним триразовим вимірюванням АТ здійснювали через 4 тижні.

Статистичну обробку результатів дослідження виконали за допомогою пакету прикладних програм Statistica for Windows 5.0. Групи були описані за медіаною (нижній-верхній квартилі) і порівнювали за допомогою непараметричного критерію Манн-Уітні. Для порівняння якісних характеристик (таблиці частот) застосовували критерій χ². Кореляцію між окремими показниками оцінювали за Пірсоном (r) та з допомогою рангового критерію t (тау) Кендала.

Результати дослідження та їх обговорення.

Ремоделювання та функціональний стан лівого шлуночка у хворих на ІСГ. Групи пацієнтів з ІСГ, СДАГ і контрольна група достовірно не відрізнялися за віком та індексом маси тіла, а також відсотком пацієнтів з ІХС, наявними факторами серцево-судинного ризику та ускладненнями АГ. САТ і ЧСС були незначно, але достовірно вищими в пацієнтів із СДАГ порівняно з ІСГ. У пацієнтів із СДАГ були виявлені достовірно нижчі значення амплітуди піку Е і співвідношення Е/А (табл. 1). Але співвідношення Е/А в групах обстежених не виходило за межі діапазону норми для відповідного віку. Незважаючи на зміни DecT та IVRT, порівняно з контрольною групою, їх рівень також не відповідав критеріям діастолічної дисфункції міокарда. Можна припускати, що вказана особливість зумовлена поширеною тенденцією до “псевдонормалізації” структури потоку через мітральний клапан, особливо в літніх пацієнтів із поєднанням АГ та ІХС. Водночас у пацієнтів з ІСГ спостерігалися виразні зміни розмірів камер серця, товщини стінок і маси міокарда, а також показників DecT та IVRT, порівняно зі здоровими особами відповідного віку. 

    Матеріали і методи дослідження.  Обстежено 117 хворих на хронічну ішемічну хворобу серця (ІХС) з персистуючою й постійною формами ФП, що  знаходилися на стаціонарному лікуванні в інфарктному відділенні Інституту терапії їм Л.Т. Малої АМН України. У подальше дослідження включено  94 пацієнта.  23  хворих  виведені з дослідження  й спостереження у зв\'язку з тими чи іншими критеріями виключення, які не відповідали цілям і задачам роботи (гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, тиреотоксикоз, хронічна ревматична хвороба серця, нейроциркуляторна дистонія). Із включених у дослідження в 43 хворих (45,7%) була  персистуюча й у 51 пацієнта (54,3%)- постійна форма ФП.  

      Контрольну групу склали  20 хворих ІХС, стабільною стенокардією напруги ІІ - ІV функціональних класів, без ФП,  діагноз яких  був підтверджений на підставі перенесених інфарктів, даних стандартної ЕКГ, ехокардіоскопії   даних ДМ ЕКГ й ангіографічними дослідженнями.

      Наявність   ФП установлювалася на підставі типових ЕКГ ознак ФП (документація епізоду) і даних ДМ ЕКГ. Серед хворих з обома формами ФП превалювали хворі чоловічої статі, що можна пояснити великою кількістю чоловіків, які страждають ІХС. Діагноз стабільної стенокардії напруги ІІ функціонального класу встановлений у 21 (22,5%) пацієнта, ІІІ функціонального класу - у 64 хворих (68%) і ІV функціонального класу - у  9 осіб (9,5%). У 6 пацієнтів (6,3 %) тривалість стенокардичного анамнезу склала до 1 року, до трьох років - у 14 пацієнтів (14,8 %), 5-10 років - 51 хворих (54,2%), більш 10 років - 23 пацієнтів (24,7 %). Середня тривалість аритмічного анамнезу склала для хворих з персистуючогю формою ФП - 7,5±1,1років, з постійною формою ФП - 10,3±1,8 років. Методом верифікації ІХС з’явилося наявність типових ознак зсуву сегменту ST горизонтального типу при виконанні проби з дозованним фізичним навантаженням більш 1 мм, а також перенесені в анамнезі інфаркти, та данні ангіографічних досліджень. В анамнезі захворювання 63 пацієнта (68 %) мали раніше перенесений інфаркт міокарда (ІМ), 11 хворих (11,7 %) перенесли повторний ІМ і в 10 пацієнтів (10,6%) був діагностований перенесений ІМ невідомої давності за даними поверхневої ЕКГ і ехокардіоскопії (ЕХОКС). У 83 пацієнтів (88,2%) в анамнезі була відзначена артеріальна гіпертензія, з них у групі з персистуючою ФП (n=43) гіпертонічний анамнез був відсутній у 6 пацієнтів - (14%), за даними анамнезу й не виявленої гіпертрофії міокарда за даними ультразвукового дослідження, у 2 пацієнтів - (4,6%) діагностована гіпертонічна хвороба І ст, у 22 хворих (51,2%) діагностована гіпертонічна хвороба ІІ ст., у 13 пацієнтів(30,2%) - ІIIст. Частота серцевих скорочень (ЧСС) у хворих з персистуючою ФП у міжприступному періоді коливалася в межах від 39(±4) до 100(±10) скорочень за 1 хвилину, середня ЧСС склала (81 ±9) скорочень за 1 хвилину. У хворих з постійною формою ФП середня частота шлуночкових відповідей (ЧШВ) склала 89 ±8 у 1 хв.     Відповідно до класифікації New York heart Assocіatіon (NYHA) ознаки СН І функціонального класу були виявлені в 4 пацієнтів (4,2%), ІІ - у 45 пацієнтів (47,8%), ІІІ -у 35 хворих (37,2%), ІV - у 10 хворих (10,6%). У 26 хворих (27,6 %) рентгенологічно виявлено кальциноз коронарних артерій, кальциноз дуги аорти виявлений у 41 (43,6 %) хворого. У 2 пацієнтів (2,1 %) була виявлена аневризма ЛШ. Хворі на постійну форму ФП були розділені на групи в залежності від частоти шлуночкових скорочень: тахісистолічна (22 хворих, 43,2%) і нормосистолічна (29 хворих, 56,8%) і кількості факторів ризику розвитку ТЭУ (таблиця 1) (3 і більш - 22 пацієнта- 43,2%; менш 2-х факторів ризику - 29 пацієнтів -56,8%). Кількість факторів ризику розвитку ТЕУ у хворих з постійною формою ФП представлена в 

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань у міському центрі діагностики і лікування АГ, що розташований на базі І терапевтичного відділення міської клінічної лікарні № 11 міста Харкова, обстежено 266 хворих на ГХ, серед яких було 220 жінок (основна група) і 46 чоловіків (група порівняння). Контрольну групу склали 30 практично здорових жінок.

Середній вік осіб основної групи становив 54,25±0,40 роки, групи порівняння – 50,34±0,57 років, контрольної – 45,4±1,51 років. Відсутність в нашому дослідженні чоловіків, хворих на ГХ, старших за 70 років пояснюється наявністю в цьому віці клінічних ознак, які входили до основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження.

У 17 (6,4%) пацієнтів було діагностовано АГ 1-го ступеня, у 75 (28,2%) – АГ 2-го ступеня, у 174 (65,4%) – АГ 3-го ступеня. В залежності від ураження органів-мішеней, перша стадія ГХ встановлена 5 (1,9%) обстеженим, друга – 238 (89,5%), третя – 23 (8,7%) пацієнтам.

Верифікацію діагнозу та визначення ступеня АГ здійснювали на підставі клініко-анамнестичного та лабораторно-інструментального досліджень, згідно з критеріями, рекомендованими Українською асоціацією кардіологів (2004) і Європейським суспільством кардіологів (ESC) / Європейським суспільством АГ (ESH) (2003). Наявність серцевої недостатності з визначенням клінічної стадії встановлювали згідно з критеріями, рекомендованими Українською асоціацією кардіологів (2002). Функціональний клас (ФК) оцінювали відповідно до критеріїв Нью-Йоркської Асоціації Серця (NYHA).

Основні критерії виключення хворих із обстеження – симптоматична АГ, гострий коронарний синдром та інсульт, супутня онкопатологія, гострі та хронічні запальні захворювання, а також систолічна дисфункція лівого шлуночка (фракція викиду 40% і менше).

Для визначення наявності та ступеня ожиріння використовували індекс Кетле (ІМТ). Тип розподілу жирової тканини визначали як співвідношення окружності талії до окружності стегон (ІТС).

Дослідження концентрації глюкози в сироватці крові натщесерце та після ПТТГ здійснювали ферментативним методом з використанням стандартних наборів у біохімічному відділі ЦНДЛ ХНМУ.

Визначення концентрації імунореактивного інсуліну в сироватці крові натщесерце проводили з використанням набору реактивів інституту біоорганічної хімії Національної академії наук Бєларусі (Мінськ) – рио–ИНС–ПГ–¹²⁵I в радіоізотопному відділі ЦНДЛ ХНМУ. Інсулінорезистентність оцінювали після розрахунку індексу HOMA (Matthews D.R. et al., 1985; Ferrannini E. et al., 1998; Reilly M.P. et al., 2004).

Дослідження концентрації показників ліпідного обміну в сироватці крові – ЗХС, ТГ, ХСЛПВЩ натщесерце здійснювали уніфікованими методами за допомогою наборів реагентів компанії «LACHEMA» (Чехія). Концентрацію ХСЛПНЩ розраховували за формулою Friedewald (Friedewald W.T. et al., 1972).

Рівень лептину в сироватці крові визначали імуноферментним методом з використанням набору реактивів «ELISA EIA-2395» (Німеччина).

Для визначення рівня СРБ у сироватці крові застосовували імуноферментний метод кількісного підрахунку рівня СРБ “High sensitivity C-reactive protein enzyme immunoassay test kit catalog number: 1668Z” (Diagnostic automation inc. Calabasas, CA). Рівні прозапальних цитокінів (ФНП-α, ІЛ-6) та протизапального цитокіну (ІЛ-4) у сироватці крові визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням наборів реагентів ООО «Протеиновый контур» (виробництва Росії).

Визначення наявності МС у нашій роботі здійснювали за критеріями, рекомендованими Міжнародною федерацією з вивчення цукрового діабету (ЦД) (IDF), які були прийняті в 2005 році.

Стратифікацію ризику для оцінки прогнозу у хворих на ГХ здійснювали за рекомендаціями ESC/ESH (2007).

Ультразвукове дослідження серця проводили на медичному автоматизованому діагностичному комплексі «RADMIR» (модель ТИ628А, Харків, Україна) в М- і В-режимах за загальноприйнятою методикою. Згідно з рекомендаціями Американського товариства з ехокардіології 2005 року, гіпертрофію лівого шлуночка (ГЛШ) діагностували окремо у жінок і чоловіків, використовуючи гендерні норми: при значенні індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) ≥ 110 г/м² у жінок та ≥ 125 г/м² у чоловіків (Lang R.M. et al., 2005).

Аналіз динаміки досліджуваних метаболічних показників та чинників імунозапалення в процесі антигіпертензивного лікування було проведено у 63 пацієнток від 41 до 70 років (середній вік 55,67±0,29 років), яких після первинного обстеження було розподілено на три групи. Хворим 1-ї групи було призначено периндоприл у дозі 4-8 мг на добу, 2-ї групи – комбінацію периндоприлу в дозі 4 мг на добу та моксонідину в дозі 0,2-0,4 мг на добу, 3-ї групи – комбінацію периндоприлу в дозі 4-8 мг на добу та індапаміду в дозі 1,5 мг на добу. Терапію вважали ефективною за умови поліпшення суб’єктивного та об’єктивного стану хворих, досягнення цільового рівня АТ та наявності позитивної динаміки досліджуваних показників. Особливу увагу приділяли впливу призначених препаратів на вуглеводний та ліпідний обмін. На момент включення в дослідження та в процесі лікування пацієнтки не отримували лікарські засоби, які б могли впливати на метаболічний профіль.

Статистична обробка результатів дослідження проводилася за допомогою стандартних методів варіаційної статистики з використанням професійного пакету статистичного аналізу даних «Microsoft Excel». Достовірність відмінностей між середніми значеннями показників в різних групах виявлялася за допомогою t-критерію Стьюдента. Кореляційний аналіз проводився з використанням коефіцієнта лінійної кореляції Пірсона.

Результати дослідження та їх обговорення. Встановлено більш пізній початок захворювання у жінок порівняно з чоловіками (44,46±0,46 роки і 38,96±2,72 років відповідно, p<0,05), що підтверджує гіпотезу щодо вираженої кардіопротекторної дії естрогенів у репродуктивному періоді. В даному дослідженні після 40 років у всіх вікових категоріях незалежно від статі переважали особи з АГ 3-го ступеня, що значно ускладнювало клінічний перебіг захворювання: у 76,2% жінок і 69,0% чоловіків діагностовано супутню ІХС.

Відомо, що на рівень АТ впливає низка факторів, серед яких виділяють ті, що модифікуються, а також фактори, які не піддаються корекції. З метою дослідження вікових та гендерних особливостей поширеності основних факторів кардіоваскулярного ризику серед хворих на ГХ досліджених осіб було розподілено на вікові групи: 30-39 років, 40-49 років, 50-59 років, 60-69 років, 70 років і старше. Встановлено, що серед хворих на ГХ більшість жінок мали низьку фізичну активність (55,4%), тоді як серед чоловіків таких осіб виявлено 8,7%. Відсоток хворих, що мали щоденні фізичні навантаження, був незначний у всіх вікових категоріях незалежно від статі. Психо-емоційні навантаження зареєстровано у всіх обстежених жінок з підвищеним рівнем АТ, але менш, ніж у третини осіб, вони мали місце зрідка – 65 (29,5%), тоді як у 155 (70,5%) – часто або постійно. Встановлено, що відсоток гіпертензивних жінок із регулярними психо-емоційними навантаженнями збільшувався з віком і був максимальним у найстаршій віковій групі (80%). У чоловіків найбільший відсоток таких хворих зареєстровано у віковій категорії від 30 до 39 років (70,0%). З віком він прогресивно зменшувався і у групі від 60 до 69 років досяг найменшого значення (41,7%), що свідчить про відсутність домінуючого впливу психогенного фактору на клінічний перебіг ГХ у чоловіків.

Відсоток жінок з підвищеним рівнем АТ, які зрідка або постійно зловживали сіллю, був майже вдвічі вищим за такий показник у зіставлених за віком жінок контрольної групи (39,1% і 20% відповідно), тоді як відсоток пацієнток, які палили – в 3,5 рази нижчим порівняно з практично здоровими особами (8,6% і 30% відповідно), що, можливо, сприяло подовженню репродуктивного життя гіпертензивних жінок і настанню менопаузи у більш пізньому віці.

Проведений гендерний аналіз серед хворих на ГХ виявив, що відсоток чоловіків, які постійно зловживали сіллю, порівнюючи з жінками, був значно вищим і склав 29,6% і 16,4% відповідно. Відсоток чоловіків, які щоденно палили, був у 3,5 рази вищим за такий показник у жінок (30,4% і 8,6% відповідно). Після 50 років відсоток чоловіків, що палили, зменшився в 2,5 рази, у жінок – у 2,2 рази і склав 8,7% і 2,7% відповідно. Відсоток хворих на ГХ, що вживали алкоголь, серед жінок і чоловіків майже не відрізнявся і склав 73,6% і 73,9% відповідно.

Аналіз даних сімейного анамнезу виявив, що у жінок спадкова обтяженість за лінією матері в 4,1 рази, у чоловіків у 2,2 рази вища, ніж за лінією батька. До того ж, обтяжена спадковість за материнською лінією у жінок зустрічалася в 1,6 рази частіше, ніж у чоловіків. Звертає на себе увагу той факт, що батьки чоловіків мали нормальні цифри АТ в 1,5 рази частіше, ніж батьки жінок. Поряд із наведеними даними, нами виявлено відсутність домінуючого впливу обтяженої спадковості, особливо за материнською лінією, на розвиток ГХ у жінок контрольної групи.

Таким чином, результати нашого дослідження ще раз підтверджують, що АГ – багатофакторіальне захворювання, розвиток якого залежить від багатьох причин. Спадкова схильність до ГХ реалізується через генетично детерміновані порушення трансмембранного транспорту іонів, нейрогуморальної регуляції й гемодинаміки. Але реалізація механізмів спадкового характеру в значній мірі опосередкована соціальними факторами і факторами навколишнього середовища, серед яких найбільше значення мають гіподинамія, психо-емоційні навантаження, надмірне вживання повареної солі, дія яких посилюється на тлі паління, вживання алкоголю тощо (Коваленко В.М., 2005).

Одним із важливих модифікованих факторів кардіоваскулярного ризику є ожиріння. При проведенні гендерного аналізу антропометричного дослідження у хворих на ГХ встановлено, що 23,9% чоловіків і 10,0% жінок мали нормальну масу тіла, 39,1% чоловіків і 37,3% жінок – надмірну, 37% чоловіків і 52,7% жінок – ожиріння. При цьому нормальна маса тіла у чоловіків і жінок частіше спостерігалася у віці від 30 до 39 років (30% і 16,7% відповідно), ожиріння у чоловіків – у вікових групах 30-39 і 50-59 років (60% і 41,7% відповідно). Щодо жінок, то після 40 років у кожній віковій категорії переважали особи з ожирінням (від 40 до 49 років – 47,3%, від 50 до 59 років – 51,5%, від 60 до 69 років – 54,7%), а в найстаршій – вони склали 100%, що підтверджує результати вибіркових епідеміологічних досліджень, проведених співробітниками ННЦ «Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска» АМН України, які свідчать, що поширеність ожиріння серед міських жінок України в 1,7 рази вища, ніж серед чоловіків (Горбась І.М., 2008), а у жінок старших вікових груп цей показник значно зростає (Коваленко В.М., 2004).

Серед жінок контрольної групи переважали особи з нормальною масою тіла (53,3%), але після 40 років відсоток пацієнток з надлишковою масою збільшився в 2,5 рази, що пов’язано з гормональним дисбалансом. Незначний відсоток жінок з ожирінням було діагностовано тільки в групі від 50 до 59 років (6,7%), що пояснюється прогресуванням гіпоестрогенемії. Таким чином, у жінок, хворих на ГХ, встановлено асоціацію між віком і розвитком ожиріння, яка посилювалася на тлі вікової гіпоестрогенемії. У пацієнток з нормальним рівнем АТ розвиток ожиріння був обумовлений гормональним дисбалансом, який виникає у пременопаузі і прогресує у менопаузальному та постменопаузальному періодах.

Відомо, що ожиріння може бути як незалежним фактором ризику розвитку ГХ, так і фактором, який суттєво впливає на перебіг та прогноз цього захворювання (Magliano D.J., 2006). Проте частота і важкість пов’язаних з ожирінням порушень залежать не тільки від ступеня ожиріння, але й від особливостей розподілу жирової тканини.

Більшість гіпертензивних жінок асоціювалася з проміжним ТРЖТ – 86 (39,1%), більшість чоловіків – з андроїдним ТРЖТ – 34 (73,9%), більшість жінок контрольної групи – з гіноїдним ТРЖТ (76,7%). При цьому максимальний відсоток гіпертензивних жінок з проміжним ТРЖТ виявлено у віці від 30 до 39 років (50%), з андроїдним – у віковій категорії 70 і старше (70%), з гіноїдним – у віці від 40 до 49 років. Можна припустити, що збільшення кількості жирової тканини, що розташована в стегново-сідничній ділянці, може в деякій мірі компенсувати гіпоестрогенемію, початок якої приходиться на цей віковий період. Чоловіків з гіноїдним ТРЖТ в нашому дослідженні не виявлено.

Підвищення ступеня АГ супроводжувалося зниженням відсотку жінок з нормальною (25%, 11,7%, 9,2% відповідно) та надлишковою масою тіла (62,5%, 43,3%, 35,9% відповідно) поряд зі збільшенням відсотку пацієнток з ожирінням (12,5%, 45,0%, 54,9% відповідно). Перерозподіл жирової тканини з проміжного типу на андроїдний також асоціювався з прогресуванням ступеня АГ. Зважаючи на те, що підвищення рівня АТ співпадало з періодом вікових гормональних порушень, можна припустити, що дефіцит естрогенів потенціює не тільки виникнення і прогресування АГ, але й сприяє формуванню андроїдного ТРЖТ. Збільшення в цьому віковому періоді відсотку жінок з гіноїдним ТРЖТ можна пояснити компенсаторною реакцією організму, що направлена на зменшення наслідків фізіологічної вікової гіпоестрогенемії завдяки спроможності периферичних тканин ароматизувати (перетворювати на естрогени) екзогенні андрогенні попередники. Функція яєчників починає змінюватися вже після 25-30 років, а в певний період роль периферичних тканин у продукції естрогенів стає визначальною. При цьому істотна кількість усіх естрогенів, які продукуються екстрагонадно, припадає на жирову тканину, в якій здійснюється ароматазна реакція з перетворенням тестостерону й естрону в естрадіол, а також перетворення андростендіону в естрон. Активність ароматази в жировій тканині залежить від топографічного розташування жиру: в підшкірно-жировій тканині з ділянки живота ароматазна активність суттєво нижча в порівнянні з жиром на стегнах і сідницях.

У чоловіків чіткої залежності рівня АТ від маси тіла, як у жінок, не виявлено. Навпаки, серед осіб з АГ 3-го ступеня спостерігалося збільшення відсотку хворих з нормальною масою тіла і зменшення відсотку хворих з надлишковою масою тіла та ожирінням у порівнянні з такими показниками у чоловіків з АГ 2-го ступеня. Але аналіз топографії розподілу жирової тканини виявив чітку залежність рівня АТ від наявності абдомінального ожиріння (за ІТС): у чоловіків з АГ 1-го ступеня андроїдний ТРЖТ не виявлено, у пацієнтів з АГ 2-го ступеня цей ТРЖТ діагностовано у 73,7% , у осіб з АГ 3-го ступеня – у 84% випадків.

Отримані результати дослідження свідчать про необхідність докладати більше зусиль задля максимального досягнення комплексного та всебічного підходу в контексті зниження загального серцево-судинного ризику у хворих на ГХ. Згідно з Європейськими методичними рекомендаціями з профілактики ССЗ, якщо постійного контролю за рівнем АТ, особливо у людей похилого віку, важко досягти, то зниження загального кардіоваскулярного ризику може бути досягнуто завдяки зменшенню факторів ризику, що підлягають модифікації, таких як: тютюнопаління, психо-емоційні навантаження, вживання алкоголю, зловживання повареною сіллю, гіподинамія (Graham I. et al., 2007).

Результати гендерного аналізу взаємозв’язків між антропометричними показниками (ОТ, ОС, ІМТ, ІТС) серед хворих на ГХ показали, що збільшення ІМТ у більшості жінок пов’язано зі збільшенням ОС, тоді як у чоловіків – зі збільшенням ОТ, що підтверджується встановленими прямими кореляційними зв’язками між ІМТ і ОТ та ОС (r=0,69, р<0,01 і r=0,74, р<0,01 відповідно) і зворотним – між ІМТ і ІТС (r= –0,23, р<0,05) у жінок та лише прямими взаємозв’язками між ІМТ і ОТ (r=0,80, р<0,01), ОС (r=0,65, р<0,01), ІТС (r=0,58, р<0,01) у чоловіків.

Збільшення віку хворих асоціювалось із негативною динамікою антропометричних показників: у жінок найбільш прогностично несприятливою була вікова категорія 50-59 років та 70 років і старше, у чоловіків – 40-49 років. У жіночій категорії від 50 до 59 років ІМТ корелював із віком початку захворювання (r=0,88, р<0,01) та його тривалістю (r= –0,40, р<0,01), у віці 70 років і старше – з віком хворих (r=0,76, р<0,01), віком початку захворювання (r= –0,88, р<0,01) та його тривалістю (r=0,70, р<0,01). У групі чоловіків від 40 до 49 років ІМТ мав зворотний кореляційний зв’язок як із віком хворих (r= –0,66, р<0,05), так і віком початку підвищення АТ (r= –0,56, р<0,05).

Вивчення взаємозв’язку досліджуваних показників з рівнем АТ виявило найбільш суттєві негативні зміни показників антропометрії у жінок з АГ 3-го ступеня, у чоловіків – з АГ 2-го ступеня. У жінок прогресування ступеня АГ супроводжувалося збільшенням потужності кореляційних зв’язків між ІМТ і ОТ та ОС: r=0,46 та r=0,61, р>0,05 – у групі з АГ 1 ступеня; r=0,45 та r=0,76, р<0,01 – у групі з АГ 2 ступеня; r=0,79 та r=0,79, р<0,01 – у групі з АГ 3 ступеня. Кореляції між ІМТ і ІТС у жінок незалежно від рівня АТ на відміну від чоловіків були відсутні. У чоловіків ІМТ поряд з ОТ та ОС корелював також з ІТС: r=0,85 (р<0,01), r=0,75 (р<0,05), r=0,88 (р<0,01) – у групі з АГ 1 ступеня; r=0,73 (р<0,01), r=0,47 (р<0,05), r=0,55 (р<0,05) – у групі з АГ 2 ступеня; r=0,81 (р<0,01), r=0,65 (р<0,01), r=0,61 (р<0,01) – у групі з АГ 3 ступеня. Отже, наявність ожиріння відіграє суттєву роль в механізмах підвищення рівня АТ, особливо у жінок, хоча ці механізми й досі залишаються не до кінця з’ясованими (Барна О.М., 2003; Campbell N.R., 2006).

Зважаючи на те, що у частини обстежених хворих діагностовано супутню ІХС, важливим було визначення гендерних особливостей антропометричних показників в залежності від наявності ІХС. Розвиток супутньої ІХС у жінок асоціювався з ожирінням та андроїдним ТРЖТ, тоді як у чоловіків в обох групах виявлено надлишкову масу тіла та андроїдний ТРЖТ. Приєднання супутньої ІХС сприяло зменшенню числа суттєвих кореляцій між антропометричними показниками незалежно від статі.

В нашому дослідженні збільшення ОТ, ІМТ і ІТС асоціювалося з формуванням КГЛШ у жінок і ЕГЛШ у чоловіків, хворих на ГХ, що є свідченням того, що ожиріння і АГ потенціюють одне одного у відношенні розвитку негативного впливу на структуру серцевого м\'яза і підвищують ризик формування ГЛШ. Незалежно від типу ремоделювання лівого шлуночка у хворих жінок встановлені більш щільні кореляційні зв’язки між ІМТ та ОС, ніж у чоловіків. Збільшення ІТС за рахунок збільшення ОТ у чоловіків поряд із зростанням ІМТ може бути маркером формування ГЛШ, особливо ексцентричної.

Вивчення впливу менопаузи на динаміку антропометричних показників показало, що у гіпертензивних жінок виникнення гормонального дисбалансу сприяло достовірному збільшенню ІТС (р<0,05) за рахунок тенденції до збільшення ОТ і зменшення ОС. Суттєвого впливу менопаузи на ІМТ у пацієнток з підвищеним рівнем АТ в нашому дослідженні не виявлено. У жінок контрольної групи після настання менопаузи спостерігалося збільшення всіх досліджуваних антропометричних показників, але воно було недостовірним (р>0,05 в усіх випадках) і носило характер тенденції. Наявність менопаузи сприяла послабленню взаємозв’язків між ІМТ та ОТ і ОС серед пацієнток з АГ (r=0,72 і r=0,63, р<0,01) і зникненню щільного зв’язку з ІТС, тоді як у групі контролю, навпаки, спостерігалося посилення кореляцій між ІМТ та ОТ (r=0,83, р<0,01), ОС (r=0,86, р<0,01) і особливо ІТС (r=0,71, р<0,01). У жінок з підвищеним рівнем АТ дефіцит естрогенів асоціювався з формуванням андроїдного ТРЖТ, більш характерного для чоловіків, що обумовлено переважною продукцією андрогенів (Guthrie J.R. et al., 2004).

За критеріями IDF (2005), центральне ожиріння є найважливішою складовою МС. В нашому дослідженні прогресування МС у чоловіків, хворих на ГХ, перебувало в прямій залежності від абдомінального ТРЖТ (за ІТС), тоді як у жінок з підвищеним рівнем АТ така закономірність не виявлена, а основним предиктором прогресування МС була наявність ожиріння (за ІМТ).

Розвиток інсулінорезистентності у хворих на АГ сприяє прогресуванню МС. Проведений гендерний аналіз показників вуглеводного обміну серед хворих на АГ показав, що рівень базального інсуліну та індекс НОМА були достовірно нижчі у жінок у порівнянні з чоловіками (8,94±0,75 мкОд/мл і 12,36±0,61 мкОд/мл відповідно та 2,11±0,09 ум.од. і 2,82±0,24 ум.од. відповідно, р<0,05 в обох випадках). Поряд із цим, базальний рівень глюкози був незначно нижчим у жінок (5,08±0,08 ммоль/л і 5,27±0,10 ммоль/л відповідно, р>0,05), а постпрандіальний – у чоловіків (6,24±0,12 ммоль/л і 6,06±0,22 ммоль/л відповідно, р>0,05), що, можливо, пов’язано з виявленими особливостями антропометричних показників. Проведений кореляційний аналіз в загальних групах хворих на ГХ виявив такі суттєві взаємозв’язки між показниками вуглеводного обміну і антропометрії: у жінок – між рівнем глюкози натщесерце і індексом НОМА (r=0,38, р<0,01), а також між рівнем базального інсуліну і ІМТ (r=0,27, р<0,01) та індексом НОМА (r=0,90, р<0,01), у чоловіків – між рівнем інсуліну та ОТ (r=0,40, р<0,01), ОС (r=0,33, р<0,05) і ІМТ (r=0,34, р<0,05).

Встановлено, що найбільш суттєві порушення вуглеводного обміну у жінок, хворих на ГХ, відбуваються значно пізніше, ніж у чоловіків, і виражені вони значно слабкіше порівняно з протилежною статтю. Інсулінорезистентність (індекс НОМА ≥ 3) виявлено у 47,8% чоловіків і 17,7% жінок, хворих на ГХ: у 30% чоловіків і 8,3% жінок від 30 до 39 років, у 41,7% чоловіків і 14,5% жінок від 40 до 49 років, у 58,3% чоловіків і 20% жінок від 50 до 59 років, у 58,3% чоловіків і 17,0% жінок від 60 до 69 років, у 30% жінок, старших за 70 років. Розвиток інсулінорезистентності у жінок з нормальним рівнем АТ асоціювався з віком початку гормональних порушень (40-49 років).

Виявлено гендерні відмінності взаємозв’язку між рівнем АТ та розвитком інсулінорезистентності: у жінок найнижча чутливість тканин до інсуліну асоціювалася з наявністю АГ 3-го ступеня (індекс НОМА становив 2,67±0,12 умов. од.), у чоловіків – з АГ 2-го ступеня (індекс НОМА становив 3,42±0,36 умов. од.).

Вивчення гендерних особливостей взаємозв’язку антропометричних показників з динамікою вуглеводного обміну показало, що у жінок , хворих на ГХ, концентрація базального інсуліну і індекс НОМА достовірно збільшувалися лише при наявності ожиріння – 11,54±1,13 ммоль/л (р<0,001 проти попередніх груп порівняння) і 2,09±0,35 умов. од. (р<0,05; р<0,01 проти попередніх груп порівняння) відповідно, тоді як у чоловіків ці показники достовірно погіршувалися вже при наявності надлишкової маси тіла – 11,22±1,92 ммоль/л (р<0,05 порівняно з попередньою групою) і 2,49±0,39 умов. од. (р<0,001 порівняно з групою чоловіків з нормальною масою тіла) відповідно, а розвиток ожиріння сприяв достовірному прогресуванню інсулінорезистентності – 3,64±0,36 умов. од. (р<0,001 порівняно з групою чоловіків з надлишковою масою тіла).

Таким чином, важлива роль у визначенні інсулінорезистентності за індексом НОМА у хворих на АГ незалежно від статі належить концентрації інсуліну, прогностичне значення якої зростає зі збільшенням маси тіла. Підтвердженням цього є встановлений надзвичайно потужний кореляційний зв’язок між індексом НОМА та концентрацією інсуліну натщесерце у жінок і чоловіків, щільність якого зростає в міру збільшення ІМТ (r=0,91 і r=0,93; r=0,92 і r=0,96; r=0,98 і r=0,98 відповідно, р<0,001), тоді як значущий кореляційний зв’язок між індексом НОМА та концентрацією глюкози натще виявлено лише у жінок з ожирінням (r=0,55, р<0,01).

Підвищення рівня інсуліну у пацієнток з андроїдним ТРЖТ (1,61±1,23 мкОд/мл, р>0,05 у порівнянні з жінками з проміжним ТРЖТ) на даному етапі є компенсаторним, про що свідчить тенденція до зниження базального рівня глюкози (4,95±0,15 ммоль/л, р>0,05 проти попередньої групи). Поряд із цим, розвиток гіперінсулінемії у гіпертензивних чоловіків з андроїдним ТРЖТ (12,90±1,25 мкОд/мл, р<0,01 порівняно з пацієнтами з проміжним ТРЖТ) супроводжувався тенденцією до підвищення рівня базальної глюкози (5,34±0,11 ммоль/л, р>0,05 порівняно з попередньою групою), що свідчить про порушення її утилізації і сприяє розвитку інсулінорезистентності. Індекс НОМА потужно корелював з концентрацією базального інсуліну у всіх групах, але у жінок найбільша щільність цієї кореляції була у групі з проміжним ТРЖТ (r=0,97, р<0,001), найменша – з гіноїдним ТРЖТ (r=0,90, р<0,001), тоді як у чоловіків найбільша щільність цього зв’язку спостерігалася в групі з андроїдним ТРЖТ (r=0,99, р<0,001), трохи менша – з проміжним ТРЖТ (r=0,96, р<0,001). Таким чином, у чоловіків, хворих на ГХ, саме абдомінальний ТРЖТ (за ІТС) є самостійним фактором ризику порушень вуглеводного обміну незалежно від вираженості самого ожиріння, тоді як у жінок з ГХ суттєвим порушенням вуглеводного обміну сприяє прогресування ожиріння за (ІМТ).

Розвиток супутньої ІХС супроводжувався достовірним підвищенням рівнів базальної та постпрандіальної глюкози, інсуліну і, як наслідок, індексу НОМА – 5,4±0,17 ммоль/л; 6,38±0,21 ммоль/л; 10,69±0,78 мкОд/мл; 2,58±0,38 умов.од. (р<0,05 в усіх випадках). У чоловіків ця залежність була виражена значно слабкіше і носила характер тенденції (р>0,05). Встановлено, що в групі хворих з нормальною геометрією лівого шлуночка (НГЛШ) індекс НОМА ≥ 3 умов. од. мали 12,5% жінок і 33,3% чоловіків, у групі з концентричним ремоделюванням лівого шлуночка (КРЛШ) – 16,7% і 33,3% осіб відповідно, в групі з КГЛШ – 21,3% і 60,0% хворих відповідно, в групі з ЕГЛШ – 13,9% і 45,4% пацієнтів відповідно. Отже, у хворих на ГХ незалежно від статі суттєві порушення вуглеводного обміну найчастіше зустрічаються при формуванні КГЛШ.

Наявність менопаузи асоціювалася з тенденцією до погіршення показників вуглеводного обміну незалежно від рівня АТ (р>0,05 в усіх випадках), але в контрольній групі вона простежувалася більш чітко, ніж в основній.

Як відомо, формування і прогресування АГ асоціюється не тільки з ожирінням та інсулінорезистентністю, але й з дисліпідемією. На сучасному етапі майже не підлягає сумніву можливість збільшення атерогенного потенціалу ліпопротеїдів при АГ, але ці дослідження найчастіше проводились у загальній популяції без урахування статі. Гендерний аналіз досліджуваних показників серед хворих на ГХ виявив тенденцію до підвищення рівнів ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ і КА та зниження рівня ХСЛПВЩ у чоловіків порівняно з жінками – 5,29±0,13 ммоль/л; 1,26±0,07 ммоль/л; 3,85±0,16 ммоль/л; 4,09±0,35 умов. од. (р>0,05 в усіх випадках). Середнє значення ХСЛПВЩ було нижчим за норму (за критеріями IDF, 2005) лише в основній групі – 1,20±0,03 ммоль/л, що, можливо, пов’язано з найбільшою чутливістю цього показника саме у гіпертензивних жінок. Рівень лептину у жінок з АГ майже вдвічі перевищував рівень такого показника у осіб контрольної групи (13,18±2,13 нг/мл і 6,57±1,75 нг/мл відповідно, р<0,001) і незначно – у чоловіків (10,43±1,96 нг/мл, р>0,05), що є свідченням підвищення потреби до лептину у хворих на ГХ, що виникла внаслідок збільшення маси тіла, особливо у жінок.

Встановлено погіршення показників ліпідного обміну та лептину у хворих на ГХ з віком, більш значуще у чоловіків, ніж у жінок. У жінок найбільш показовою виявилася негативна вікова динаміка концентрації ХСЛПВЩ, яка становила у віці від 30 до 39 років 1,29±0,11 ммоль/л, від 40 до 49 років – 1,21±0,05 ммоль/л, від 50 до 59 років – 1,13±0,03 ммоль/л, від 60 до 69 років – 1,11±0,05 ммоль/л, від 70 і старше – 0,90±0,07 ммоль/л. Тому зниження рівня цього показника у гіпертензивних жінок можна вважати маркером початку порушень жирового обміну.

Виявлено гендерні особливості взаємозв’язку маси тіла з показниками ліпідного спектру у хворих на ГХ. У чоловіків з підвищеним рівнем АТ виражена атерогенна направленість ліпідного обміну була обумовлена ожирінням, тоді як у жінок маркером атерогенних порушень може бути вже наявність надлишкової маси тіла. Підвищення рівня лептину асоціювалося зі збільшенням ІМТ. Продукція лептину збільшувалася в результаті підвищення потреби в ньому, яка у гіпертензивних жінок спостерігалася вже при наявності надлишкової маси (13,03±2,27 нг/мл, р<0,01 у порівнянні з нормальною масою тіла) тіла і посилювалася при ожирінні (13,46±1,36 нг/мл, р>0,05 проти попередньої групи), тоді як у чоловіків – лише при наявності ожиріння (12,29±2,23 нг/мл, р<0,05 проти попередніх груп), або в результаті виникнення можливої резистентності до лептину.

У нашому дослідженні поєднання максимального рівня ТГ – 1,26±0,05 ммоль/л і максимального значення КА – 4,33±0,28 умов. од. з найбільш низьким рівнем ХСЛПВЩ – 1,07±0,03 ммоль/л у жінок, хворих на ГХ, асоціювалося з ожирінням (за ІМТ), що згідно з даними Фремінгемського дослідження є незалежним фактором ризику коронарної смертності у жінок незалежно від віку (Hahmann H.W. et al., 1999).

Чіткого взаємозв’язку між показниками жирового обміну і ТРЖТ у жінок, хворих на ГХ, не виявлено, тоді як у чоловіків суттєва атерогенна направленість показників ліпідного обміну була пов’язана з формуванням абдомінального ТРЖТ. Найбільшу концентрацію лептину виявлено у жінок із андроїдним ТРЖТ, яка була достовірно вищою і асоціювалася з прогресуванням ожиріння: ІМТ у цій групі мав максимальне значення – 32,40±0,52 кг/м². Серед чоловіків, хворих на АГ, така закономірність була відсутня, незважаючи на достовірне збільшення ІМТ (р<0,001 проти попередньої групи).

Відсоток хворих на ГХ із клінічними проявами супутньої ІХС склав 72,7 серед жінок і 63,0 серед чоловіків. У жінок незалежно від наявності ІХС рівні ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ, КА та лептину були нижчі, а рівень ХСЛПВЩ – вищий, ніж у чоловіків, однак ці відмінності були недостовірні (р>0,05). Наявність супутньої ІХС сприяла атерогенній направленості показників ліпідного обміну незалежно від статі, але у чоловіків вона була більш значущою, ніж у жінок, що обумовлено кардіопротекторною дією естрогенів і більш пізнім початком захворювання у останніх.

У гіпертензивних жінок, що перебували у перименопаузальному періоді рівні ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ, КА та лептину були недостовірно нижчі, а рівень ХСЛПВЩ – вищий порівняно з контролем (р>0,05). Виникнення менопаузи асоціювалося з тенденцією до погіршення всіх показників незалежно від рівня АТ. Проте достовірну різницю було виявлено лише при зіставленні значень ТГ (р<0,001), що підтверджує наявність більш високого кардіоваскулярного ризику в процесі прогресування гіпоестрогенемії у жінок з підвищеним рівнем АТ.

За результатами аналізу показників імунозапалення встановлено, що рівні ФНП-α, ІЛ-6, СРБ у жінок з АГ були достовірно вищими порівняно з контролем (р<0,001), тоді як рівні ІЛ-4 між собою достовірно не відрізнялись (р>0,05), що обумовлено меншою чутливістю цього цитокіну до латентного запального процесу в жіночому організмі. Проведений гендерний аналіз досліджуваних показників серед хворих на ГХ показав, що рівень ФНП-α у жінок був достовірно вищим (р<0,01), тоді як рівень ІЛ-4 – достовірно нижчим, ніж у чоловіків (р<0,05), що є свідченням більш вираженого дисбалансу регуляторних цитокінів у жінок. Рівні ІЛ-6 та СРБ у жінок також були несуттєво вищі, порівнюючи з чоловіками (р>0,05).

Проведений кореляційний аналіз виявив наявність щільних взаємозв’язків у гіпертензивних жінок між рівнями СРБ та ФНП-α у вікових категоріях від 50 до 59 років, від 60 до 69 років, 70 років і старше (r=0,75, р<0,001; r=0,55, р<0,01 і r=0,73, р<0,01 відповідно). Крім того, у пацієнток зазначених груп рівень СРБ достовірно корелював з рівнем ІЛ-6 (r=0,55, р<0,01; r=0,31, р<0,05; r=0,80, р<0,01 відповідно). Звертає на себе увагу наявність щільного прямого взаємозв’язку між рівнями СРБ і ІЛ-4 та між рівнями ІЛ-6 і ІЛ-4 у групі від 50 до 59 років (r=0,47 і r=0,44 відповідно, р<0,01) і зворотного – між рівнями зазначених показників у групі від 70 до 79 років (r= – 0,59 і r= – 0,55 відповідно, р<0,05). Щодо чоловіків, то рівень СРБ достовірно корелював із рівнем ФНП-α у вікових категоріях від 30 до 39 років і від 40 до 49 років (r=0,42, р<0,05 і r=0,57, р<0,05 відповідно). Взаємозв’язки між рівнями СРБ і ІЛ-6 у чоловіків від 40 до 49 і від 60 до 69 років виявилися недостовірними за рахунок невеликої кількості досліджених хворих (r=0,50 і r=0,46, р>0,05). Поряд із цим рівень ІЛ-6 мав суттєвий зворотний взаємозв’язок з рівнем ІЛ-4 у 2-й і 4-й вікових групах (r= – 0,68 і r= – 0,60, р<0,01).

Виявлений прямий кореляційний зв’язок між про- і протизапальним чинниками імунозапалення у жінок віком від 50 до 59 років свідчить про напруження системи адаптації, відсутність цього взаємозв’язку у віці 60-69 років може бути відображенням процесу адаптації, наявність зворотного зв’язку між рівнями регуляторних цитокінів у жінок, старших за 70 років, свідчить про послаблення адаптаційних процесів і може пояснювати зростання ступеня кардіоваскулярного ризику, який, за даними Franklin S. і співавт. (2002), після 60 років у жіночій популяції вищий, ніж у чоловічій. Послаблення процесів адаптації у чоловіків, хворих на ГХ, починається у більш ранньому віці, ніж у жінок (після 40 років), що підтверджується підвищенням рівнів про- та зниженням рівня протизапального чинника хронічного запалення. Стабільне зниження рівня ІЛ-4 у чоловіків від 40 до 69 років свідчить про пригнічення протизапальної ланки імунної системи.

У зв’язку з тим, що у хворих на ГХ ризик смерті від інсульту зростає в міру підвищення рівня АТ (Hacke W., 2003), нами проаналізовано динаміку показників неспецифічного запалення в залежності від ступеня АГ. Максимальні значення прозапальних чинників (ФНП-α, ІЛ-6 та СРБ) незалежно від статі встановлено в осіб з АГ 3-го ступеня – 59,19±1,46 пг/л; 9,71±0,70 пг/л; 4,31±0,29 мг/л відповідно у жінок і 53,73±1,34 пг/л; 9,25±0,48 пг/л; 3,31±0,91 мг/л відповідно у чоловіків, що може сприяти ускладненню перебігу АГ. Рівень ІЛ-4 достовірно зростав у порівнянні з попередньою групою і мав максимальне значення незалежно від статі у пацієнтів з АГ 2-го ступеня – 26,40±2,06 пг/л (р<0,05) у жінок і 33,81±1,68 пг/л у чоловіків (р<0,05), що свідчить про включення компенсаторних імунозапальних механізмів та їх виснаження при подальшому прогресуванні АГ: у хворих з АГ 3-го ступеня виявлено тенденцію до зниження рівня ІЛ-4 як у жінок, так і у чоловіків – 25,71±1,36 пг/л і 32,30±1,74 пг/л відповідно (р>0,05).

Виявлено гендерні особливості взаємозв’язку між рівнями чинників неспецифічного запалення і розвитком ІХС у хворих на ГХ. Наявність ІХС у жінок асоціювалася з достовірним підвищенням рівня СРБ – 4,33±0,26 мг/л (р<0,05) та достовірним зниженням рівня ІЛ-4 – 21,97±1,43 пг/л (р<0,05), тоді як у чоловіків аналогічний взаємозв’язок носив характер тенденції (р>0,05). Отже, підвищення рівня СРБ та зниження концентрації ІЛ-4 у хворих на АГ, особливо у жінок, є ознакою дестабілізації атеросклеротичного процесу.

Загальновідомо, що у жінок до настання менопаузи менш виражений вплив старіння на функцію ендотелію, що визначає відносно менший ризик серцево-судинних ускладнень. Ми дослідили вплив менопаузи на зміни рівнів маркерів неспецифічного запалення у жінок, хворих на ГХ. Встановлено, що наявність менопаузи сприяла достовірному підвищенню рівнів ФНП-α, ІЛ-6, СРБ – 48,71±0,98 пг/л (р<0,01), 8,78±0,37 пг/л (р<0,01), 3,59±0,22 мг/л (р<0,01) та достовірному зниженню концентрації IL-4 – 21,36±1,01 пг/л (р<0,01), що обумовлено зниженням протекторного ефекту на ендотелій ендогенних естрогенів, який сприяє порушенню динамічного балансу між регуляторними маркерами імунозапалення і, як наслідок, зростанню кардіоваскулярного ризику (Virdis A. et al., 2002).

Як відомо, жирова тканина продукує низку цитокінів, які вивільнюються в кров у великій кількості при ожирінні, спричиняючи хронічний запальний процес в ендотелії та його дисфункцію (Davi G. et al., 2002). Результати нашого дослідження виявили, що наявність ожиріння у хворих на ГХ супроводжувалася тенденцією до підвищення рівнів ФНП-α, ІЛ-6, СРБ у жінок (48,26±2,35 пг/л; 10,37±1,19 пг/л; 3,52±0,37 мг/л відповідно, р>0,05) і достовірним підвищенням рівнів ФНП-α (51,41±2,84 пг/л, р<0,01), ІЛ-6 (9,63±1,15 пг/л, р<0,05) та тенденцією до підвищення рівня СРБ (3,41±0,69 мг/л, р>0,05) у чоловіків поряд із достовірним підвищенням рівня протизапального цитокіну ІЛ-4 у жінок (29,43±2,27 пг/л, р<0,01) і достовірним зниженням рівня цього показника у чоловіків (23,92±1,66 пг/л, р<0,01), порівнюючи з хворими з нормальною масою тіла.

Зважаючи на отримані дані, виникла необхідність дослідити найбільш несприятливий ТРЖТ для розвитку неспецифічного запалення у хворих на ГХ та виявити можливі гендерні відмінності. Встановлено асоціацію між дисбалансом рівнів чинників неспецифічного запалення та андроїдним ТРЖТ і виявлено гендерні відмінності. У гіпертензивних чоловіків з андроїдним ТРЖТ достовірно підвищувалися порівняно з хворими з проміжним ТРЖТ прозапальні маркери імунозапалення: ФНП-α, ІЛ-6 і СРБ (43,96±1,09 пг/л, р<0,05; 5,92±0,27 пг/л, р<0,05; 3,94±0,27 мг/л, р<0,05 відповідно), тоді як у жінок суттєво зростав лише рівень ФНП-α (55,38±2,21 пг/л, р<0,01). Підвищення рівнів ІЛ-6 та СРБ носило характер тенденції (р>0,05). Рівень ІЛ-4 у пацієнток з андроїдним ТРЖТ був достовірно нижчим, ніж у жінок з гіноїдним ТРЖТ (22,72±1,68 пг/л і 27,56±1,46 пг/л відповідно, р<0,05), тоді як у чоловіків з андроїдним ТРЖТ рівень ІЛ-4 був достовірно нижчим, ніж у чоловіків з проміжнім ТРЖТ (24,07±2,50 пг/л і 33,67±2,73 пг/л відповідно, р<0,01), що визначає андроїдний ТРЖТ як чинник серцево-судинного ризику у хворих на ГХ незалежно від статі.

Абдомінальне ожиріння є однією з найвагоміших складових МС – стану, для якого, за результатами останніх досліджень, характерне імунне запалення, але ці дані суперечливі (Талаєва Т.В., 2001; Verma S., 2003; Psaty B.M. et al., 2006). В нашому дослідженні виявлено чітку закономірність між рівнями чинників неспецифічного запалення і прогресуванням МС. Встановлено, що в міру збільшення кількості складових МС незалежно від статі зростали рівні прозапальних чинників (ФНП-α, ІЛ-6, СРБ) і знижувалися рівні протизапального чинника неспецифічного запалення (ІЛ-4): у хворих на ГХ жінок і чоловіків з 3-х компонентним МС порівняно з хворими аналогічної статі з 2 складовими МС поряд із вираженим підвищенням рівня ФНП-α (46,99±2,05 пг/л, р<0,05 і 45,45±1,62 пг/л, р<0,001 відповідно) достовірно знижувався рівень ІЛ-4 (27,48±1,82 пг/л, р<0,05 і 21,36±1,56 пг/л, р<0,001 відповідно), а підвищення рівнів ІЛ-6 та СРБ носило характер тенденції (р>0,05). У хворих з 4-5 компонентним МС поряд із достовірним підвищенням рівнів вже всіх прозапальних чинників імунозапалення (ФНП-α, ІЛ-6, СРБ) – 50,62±1,8 пг/л; 7,48±0,58 пг/л; 3,93±0,36 пг/л відповідно у жінок і 45,78±1,48 пг/л; 8,81±0,65 пг/л; 3,87±0,33 пг/л відповідно у чоловіків, рівень ІЛ-4 прогресивно знижувався як у жінок, так і у чоловіків – 22,72±1,48 пг/л і 17,45±1,13 пг/л відповідно.

Проведений кореляційний аналіз виявив у жінок з 3-х і 4-5-компонентним МС зворотний взаємозв’язок між рівнями ФНП-α, СРБ і віком початку вікових гормональних змін (r= – 0,34, р<0,05 та r= – 0,32, р<0,05 відповідно), які проявлялися порушеннями менструального циклу. Можна вважати, що жінки, в яких менопауза настає в більш пізньому віці, мають значно менший ризик розвитку атеросклерозу.

Таким чином, виявлені особливості порушень метаболічних показників і чинників неспецифічного запалення у жінок, хворих на ГХ, обумовлені не тільки факторами кардіоваскулярного ризику й віком, але й гормональним дисбалансом на тлі менопаузи, що необхідно враховувати при призначенні адекватної комплексної терапії.

Нами проаналізовано ефективність антигіпертензивної терапії у жінок, хворих на ГХ, з віковими гормональними та метаболічними порушеннями. На тлі лікування головний біль припинився у 17 (70,8%) жінок 1-ї, 19 (82,6%) жінок 2-ї та 12 (75%) жінок 3-ї груп, запаморочення – у 10 (42,7%), 14 (60,9% та 7 (43,7%) жінок відповідно, мерехтіння «мурашок» – у 7 (29,2%), 7 (30,4%) і 4 (25%) пацієнток відповідно, біль в ділянці серця – у 11 (45,8%), 14 (60,9%) і 9 (56,2%) хворих відповідно, прояви клімактеричного синдрому (КС) зменшились у 2 (8,3%), 6 (26,1%) і 1 (6,3%) жінки відповідно. Отже, відзначено поліпшення суб’єктивного стану хворих всіх клінічних груп, але найбільший ефект спостерігався в 2-й групі. Можна припустити, що більш значне зменшення скарг та проявів КС у пацієнток 2-ї групи пов’язано з вираженими симпатолітичними ефектами моксонідину, дуже сприятливими в умовах симпатичної гіперактивації, характерної для пери- та постменопаузи (Мільто А.С. і співавт. 2001; Kaaja R. і співавт., 2004).

Лікування хворих усіх груп супроводжувалося значним антигіпертензивним ефектом: рівень систолічного АТ (САТ) через 3 тижні терапії знизився у жінок 1-ї групи на 15,4% ( р<0,001), 2-ї групи – на 22,2% (р<0,001), 3-ї групи – на 21,4% (р<0,001), рівень діастолічного АТ (ДАТ) – на 12,1% (р<0,001), 19,3% (р<0,001) і 19,2% (р<0,001) відповідно. Цільового рівня АТ (<140/90 мм рт.ст.) було досягнуто у 11 (45,8%) пацієнток, які вживали іАПФ, у 18 (78,3%) хворих, які вживали іАПФ і агоніст імідазолінових рецепторів та у 13 (81,25%) жінок, які вживали іАПФ і діуретик. Більш значний антигіпертензивний ефект у пацієнток 2-ї групи у порівнянні з 1-ю можна пояснити тим, що, не дивлячись на виключення ефектів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою іАПФ, підвищений АТ підтримують центральні механізми, які чутливі до активації імідазолінових рецепторів. Найбільший антигіпертензивний ефект у жінок 3-ї групи обумовлений вираженими гіповолемічним та вазодилатуючим ефектами діуретика. Отже, використання комбінацій антигіпертензивних препаратів не завжди сприяє досягненню бажаного рівня АТ, особливо у осіб з високим кардіоваскулярним ризиком (L. Hansson і співавт., 1998).

Частота серцевих скорочень (ЧСС) знизилась у хворих 1-ї групи на 3,3%, 2-ї – на 8,9%, 3-ї групи – на 1,4%. Показано, що ефективно знижуючи АТ, іАПФ та його комбінація з діуретиком суттєво не впливали на ЧСС (р>0,05), що свідчить про незначний вплив цих препаратів на симпатичну активність у жінок, тоді як поєднання іАПФ з моксонідином сприяло не тільки вираженому антигіпертензивному ефекту, але й достовірному зниженню ЧСС (р<0,01) (Sharma A.M., 2004).

Проведений порівняльний аналіз впливу антигіпертензивної терапії на показники вуглеводного обміну встановив, що як базальні, так і постпрандіальні рівні глюкози у пацієнток 1-ї, 2-ї та 3-ї груп між собою суттєво не відрізнялись і на початку, і після проведеної терапії (р>0,05 в усіх випадках), тоді як базальний рівень інсуліну і, як наслідок, індекс НОМА були достовірно вищими до лікування у пацієнток 2-ї групи в порівнянні з такими показниками у хворих 1-ї групи. Після лікування достовірної різниці між базальними рівнями інсуліну і значеннями індексу НОМА у жінок 1-ї і 2-ї груп не виявлено. Отже, застосування комбінованої терапії іАПФ і агоністом імідазолінових рецепторів у гіпертензивних жінок з надлишковою масою тіла або ожирінням, які перебувають у пери- та постменопаузі, сприяє достовірному підвищенню чутливості периферійних тканин до інсуліну. Достовірна позитивна динаміка вуглеводного обміну в процесі лікування обумовлена домінуючим впливом моксонідину, що узгоджується з результатами низки експериментальних досліджень, в яких доведена здатність моксонідину підвищувати чутливість до інсуліну (Соколова Л.А., 2000; Анічков Д.А., 2002; Lumb P.J., 2004; Чазова I.Є., 2006).

               На тлі лікування відмічено позитивну динаміку показників ліпідного обміну: ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ, що може свідчити на користь підвищення чутливості до інсуліну. Але покращення цих показників в усіх групах було недостовірним (р>0,05) і тому носило характер тенденції. Поряд із цим виявлено тенденцію до підвищення рівнів ХСЛПВЩ в усіх групах, яка була найбільш значущою в 2-й групі і, як наслідок, тенденцію до зниження КА (р>0,05).

Незважаючи на те, що хворих із супутньою ІХС у 2-й групі було в 1,4 рази більше, ніж у 1-й, покращення показників ліпідного обміну було майже однаково ефективним. Цей факт можна пояснити тим, що периндоприл, звичайно, має здатність позитивно впливати не тільки на чутливість тканин до інсуліну, але й на показники ліпідного обміну, але несуттєво (Шальнова С.А., 2007; Чазова І.Є., 2008). Результати більшості досліджень свідчать про його метаболічну нейтральність (London G. M. еt al., 2004; Dahlof B. et al., 2005). Поряд із цим спостерігалася чітка тенденція до зниження рівня ЗХС, ТГ і ХСЛПНЩ під впливом моксонідину (Haenni A. еt al., 1999; Elisaf M.S. еt al., 1999). Отже, селективний I₁-агоніст імідазоліновіх рецепторів моксонідин, знижуючи АТ шляхом зменшення активності симпатичної нервової системи, може відігравати ключову роль у корекції метаболічних порушень. В експериментальних дослідженнях на тваринах було показано, що застосування моксонідину не тільки знижує АТ, але й зменшує рівень ліпідів та концентрацію інсуліну (Yakubu-Madus F.E. еt al., 1999; E sberger P. еt al., 1999).

Таким чином, можна припустити, що виявлена тенденція до позитивного впливу комбінованої терапії периндоприлом та моксонідином на чутливість до інсуліну є одним із компонентів механизму, який відповідає за покращення ліпідного профілю у жінок з АГ на тлі гормональних порушень, пов’язаних з віком, що узгоджується з даними інших дослідників, які стверджують, що моксонідин сприяє пригніченню симпатичної активності, що може призводити до інтенсивного зниження гідролізу жирів, вмісту жирних кислот, скороченню частки інсулінорезистентних (тип ІІ В) волокон у скелетних м’язах, підсиленому переносу й метаболізму глюкози й покращенню ліпідного профілю (Остроумова О.Д., 2001).

Проведена антигіпертензивна терапія сприяла тенденції до збільшення рівня прогестерону в усіх групах (р>0,05), яка була найбільш значущою в 2-й групі. В літературі є відомості, що у жінок іАПФ здатні зменшувати вираженість несприятливих гемодинамічних ефектів, пов\'язаних зі зниженням рівня естрогенів, тобто можуть проявляти ефекти замісної терапії (Небієрідзе Д.В., 2006). В нашому дослідженні додавання агоністу імідазолінових рецепторів до іАПФ сприяло підсиленню цих ефектів.

В процесі лікування виявлено позитивний вплив на цитокінову ланку та рівень СРБ в усіх групах. Так, рівень ФНП-α достовірно знизився у жінок 1-ї, 2-ї та 3-ї груп у порівнянні з вихідними значеннями (р<0,001). Зміни рівнів ІЛ-6 та СРБ були незначними (р>0,05), тому позитивна динаміка цих показників носила характер тенденції.

При аналізі змін протизапального цитокіну ІЛ-4 суттєвого впливу антигіпертензивної терапії на динаміку цього показника в 1-й групі не виявлено (р>0,05), але в 2-й групі рівень ІЛ-4 на тлі лікування достовірно підвищився (р<0,001), тоді як в 3-й групі підвищення його рівня було несуттєвим (р>0,05). Отже, пригнічуючи секрецію ФНП-α, ІЛ-6 та СРБ, підвищений рівень ІЛ-4 спроможний виявляти виражену протизапальну дію, що може сприяти уповільненню розвитку або прогресування вже існуючого атеросклерозу у гіпертензивних жінок. Отримані дані вказують не тільки на кількісну, але й на якісну перебудову імунозапальної ланки, що може свідчити про підвищення загальної резистентності, активізацію імунної ланки, а також стабілізацію процесу, яка може значно посилюватись при використанні комбінованої антигіпертензивної терапії.

Результати проведеного дослідження ще раз підтверджують необхідність проведення комбінованої антигіпертензивної терапії, яка здатна впливати на різні патогенетичні механізми ГХ, особливо у пацієнток, які перебувають у пери- та постменопаузі, тобто з метаболічними і гормональними порушеннями.

Таким чином, лікування ГХ у жінок повинно бути комплексним з урахуванням факторів кардіоваскулярного ризику і факторів гормонального гомеостазу. Дотепер не сформовано спеціальних підходів до лікування АГ, використання яких у популяції жінок, які перебувають у пери- та постменопаузі, супроводжувалося б значним впливом на перебіг захворювання і довгостроковий прогноз. Тому на даному етапі найбільш доцільно застосовувати препарати, які сприятливо впливають на обмін речовин у жінок на тлі гіпоестрогенемії, або метаболічно нейтральні, з гіповолемічним, вазодилатуючим і симпатолітичним ефектами. При цьому перевагу слід надавати комбінації іАПФ з агоністом імідазолінових рецепторів, що обумовлено позитивним впливом на прояви КС, показники вуглеводного та ліпідного обміну, достовірним зменшенням дисбалансу між регуляторними цитокінами.

ВИСНОВКИ

1.      Проведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми сучасної кардіології – обґрунтування і уточнення механізмів, пов’язаних з основними факторами кардіоваскулярного ризику, дисфункцією метаболічних процесів, імунного гомеостазу, що сприяють виникненню і прогресуванню гіпертонічної хвороби у жінок та прискорюють розвиток серцево-судинних ускладнень. Отримані дані дозволили оптимізувати патогенетичне лікування, направлене на корекцію виявлених метаболічних порушень та зниження активності імунозапалення.

2.      Реалізація механізмів спадкового характеру у виникненні гіпертонічної хвороби (обтяжена спадковість виявлена у 79,1% жінок і 68,1% чоловіків) опосередкована соціальними факторами і факторами навколишнього середовища, серед яких важливе значення має низька фізична активність (у 55,4% жінок і 8,7% чоловіків), часті або постійні психо-емоційні навантаження (у 70,5% жінок і 54,3% чоловіків), надлишкове споживання повареної солі (у 39,1% жінок і 21,7% чоловіків), паління (у 8,6% жінок і 30,4% чоловіків), вживання спиртних напоїв (у 73,6% жінок і 73,9% чоловіків), ожиріння за індексом маси тіла (у 52,7% жінок і 37% чоловіків), центральне ожиріння за окружністю талії (у 93,2% жінок і 78,3% чоловіків). З віком значення кардіоваскулярних факторів ризику у хворих на гіпертонічну хворобу незалежно від статі підвищується.

3.      Встановлено залежність антропометричних показників від статі хворих: жінки, хворі на гіпертонічну хворобу, асоціюються з ожирінням та проміжним типом розподілу жирової тканини, чоловіки – з надлишковою масою тіла та андроїдним типом розподілу жирової тканини. Розвиток супутньої ішемічної хвороби серця у хворих на гіпертонічну хворобу сприяє зникненню гендерних відмінностей між значеннями окружності талії та індексу талія/стегна і виникненню достовірної гендерної різниці між значеннями окружності стегон (р<0,001) і індексу маси тіла (р<0,05), що обумовлено збільшенням значень цих показників у жінок і зменшенням – у чоловіків. Зростання значень окружності талії, індексу маси тіла та індексу талія/стегна у хворих на гіпертонічну хворобу асоціюється з формуванням концентричної гіпертрофії лівого шлуночка у жінок та ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка у чоловіків.

4.      Доведено, що у гіпертензивних жінок порушення вуглеводного обміну розвиваються в більш пізньому віці і виражені слабкіше, ніж у чоловіків (інсулінорезистентність виявлено у 17,7% жінок і 47,8% чоловіків). Суттєве погіршення показників вуглеводного обміну у жінок з підвищеним рівнем артеріального тиску асоціюється з прогресуванням ожиріння (за індексом маси тіла), збільшенням кількості складових метаболічного синдрому, розвитком супутньої ішемічної хвороби серця і формуванням концентричної гіпертрофії лівого шлуночка, у чоловіків – з абдомінальним ожирінням (за індексом талія/стегна), прогресуванням метаболічного синдрому, наявністю супутньої ішемічної хвороби серця і розвитком як концентричної, так і ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка.

5.      Визначено, що у хворих на гіпертонічну хворобу атерогенна направленість показників ліпідного обміну з віком більш значна у чоловіків, ніж у жінок. Встановлено, що у жінок найбільш інформативним є рівень ХСЛПВЩ, концентрація якого з віком поступово зменшується, тому зниження рівня цього показника у гіпертензивних жінок можна вважати маркером початку порушень ліпідного обміну. Виявлено асоціацію між негативною динамікою показників ліпідного спектру і розвитком ожиріння у жінок та андроїдним типом розподілу жирової тканини у чоловіків. Доведено, що рівень лептину у жінок суттєво зростає вже при наявності надлишкової маси тіла, у чоловіків – при ожирінні, порівняно з нормальною масою тіла (р<0,01 і р<0,05 відповідно). Встановлено, що у хворих на гіпертонічну хворобу чоловіків порушення ліпідного обміну більш значущі, ніж у жінок, незалежно від наявності супутньої ішемічної хвороби серця. Збільшення кількості складових метаболічного синдрому у жінок асоціюється зі збільшенням відсотку хворих з концентричною гіпертрофією лівого шлуночка.

6.      Виявлено прямий кореляційний зв’язок між рівнями СРБ і ІЛ-4 (r=0,47, р<0,01) та рівнями ІЛ-6 і ІЛ-4 (r=0,44, р<0,01) у жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, від 50 до 59 років та зворотний зв’язок між рівнями зазначених показників (r= –0,59 і r= –0,55 відповідно, р<0,05) у пацієнток, старших за 70 років. У міру збільшення кількості складових метаболічного синдрому незалежно від статі зростають рівні ФНП-α, ІЛ-6, СРБ і знижуються рівні ІЛ-4. Наявність ішемічної хвороби серця у жінок асоціюється з достовірним підвищенням рівня СРБ (р<0,05) та достовірним зниженням рівня ІЛ-4 (р<0,05), тоді як у чоловіків аналогічний взаємозв’язок носить характер тенденції. Встановлено асоціацію між високими рівнями ФНП-α, ІЛ-6, СРБ та ІЛ-4 у жінок, а також високими рівнями ФНП-α,   ІЛ-6, СРБ та низьким рівнем ІЛ-4 у чоловіків з розвитком концентричної гіпертрофії лівого шлуночка.

7.       У жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, виникнення менопаузи асоціюється з ожирінням (за індексом маси тіла), андроїдним типом розподілу жирової тканини (за індексом талія/стегна), тенденцією до погіршення вуглеводного обміну, атерогенною направленістю показників ліпідного обміну, а також вираженим дисбалансом регуляторних цитокінів – підвищенням рівнів ФНП-α, ІЛ-6 та зниженням рівня ІЛ-4 (р<0,01).

8.      Позитивні клінічні, гемодинамічні, метаболічні та імунні ефекти комбінованої антигіпертензивної терапії у жінок обумовлені симпатолітичною, вазодилатуючою і гіповолемічною дією використаних препаратів: іАПФ (периндоприлу), діуретика (індапаміду), агоністу імідазолінових рецепторів (моксонідину), застосування яких супроводжується досягненням цільового рівня АТ, відсутністю негативного впливу на показники вуглеводного та ліпідного обміну, зменшенням дисбалансу між про- та протизапальними цитокінами. Одержані позитивні клінічні, метаболічні та імунні ефекти були найбільш суттєві при використанні комбінації периндоприлу і моксонідину.

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. На основі ретроспективного аналізу результатів обстеження хворих, які знаходились на лікуванні у відділенні гіпертонічної хвороби  Українського Науково-дослідного Інституту кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України у 1990-1991 рр. відібрана група спостереження- 117 чоловік, з них 85 – хворі на  гіпертонічну хворобу,  з яких чоловіків-45, жінок - 40, середній вік- 59,0 ± 1,1 років, і 32 практично здорові особи (24 чоловіка і 8 жінок), середній вік яких склав 46,6 ± 2,2 років (контрольна група). На момент першого обстеження хворі мали ГХ І або ІІ стадії. Повторне обстеження було проведене через 10-12 років (11,4±0,15, у 2000-2003 рр).

У дослідження не включали хворих з цукровим діабетом, клінічними проявами ішемічної хвороби серця, серцевою недостатністю, вторинною артеріальною гіпертензією.

Всім хворим при першому обстеженні  були проведені радіонуклідні дослідження нирок, які були повторно проведені через 10-12 років. РСГ проводили на гама-камері LFOV-IV (Nuclear Chicago), з\'єднаною з  ЕВМ. Під час роботи з І¹³¹ гіпураном використовували паралельний високоенергетичний коліматор, під час роботи з Тс^99m ДТПА- низькоенергетичний. Детектор встановлювали з боку спини. Хворий знаходився у положенні сидячи. Програма РСГ передбачала безперервну реєстрацію 20 кадрів з ¹³¹ І гіпураном або 30 кадрів з ^99m Тс - ДТПА при експозиції кадра  30 або 60 с. Якісний аналіз передбачав виділення типу ренограми- вірний (експоненціальний) і невірний (паренхиматозний) та інші. При кількісному аналізі ренограм вираховували амплітудно-часові показники: час максимального накопичення РФП ниркою (Тmax), період напіввиведення із нирки (Т_1/2), амплітуда ренограми, співвідношення цих показників зліва та справа. Визначались ШКФ та ЕНП- сумарний та раздільний для кожної нирки. Використовували методику загального кліренсу, при якій розрахунок обчислених показників грунтувався на математичній обробці кривої очищення крові без дослідження крові та сечі. При цьому кліренс ¹³¹ І гіпурану відповідав величині ЕНП, а кліренс ^99m Тс – ДТПА- величині ШКФ. По відношенню ШКФ та ЕНП за загальноприйнятою формулою визначали фільтраційну фракцію (ФФ), тобто долю плазми крові, яка фільтрується в клубочках.

Розрахунок ЗНО проводився за формулою Шюк О. (1975).

     Добове моніторування артеріального тиску проводили за допомогою монітору “Cardiotens” (фірми Meditech, Угорщина). Виміри виконували кожних 15 хвилин у період денної активності (з 7 до 22 год.) і кожні 30 хвилин під час нічного сну (з 22 до 7 год.). Аналізували середні значення систолічного та діастолічного АТ (САТ і ДАТ) за добу, день і ніч, варіабельність САТ і ДАТ окремо за денний і нічний періоди, добовий індекс.

    Ехокардіографічне дослідження серця проводили на апараті “Echoline” (фірми Siemens, Німеччина) в М-режимі із застосуванням загальноприйнятих методик. Розраховували  індекс маси міокарду (ІММ) ЛШ за формулою Penn Convention.  

     Визначали вміст альбумінів в сечі пацієнтів, яка була зібрана за 24 години. Для діагностики МА використовувався метод імунотурбідіметрії. Вміст альбуміну у зразку, який досліджували, визначали за калібровочною кривою, яку будували за результатами визначення концентрації альбуміна з використанням набору калібраторів.

Лікування хворих здійснювали в-блокатором III покоління карведілолом (коріол фірми  KRKА, Словенія). Карведілол призначали 20 хворим (9 чоловіків і 11 жінок),  в добовій дозі 25 мг/добу, у випадку неадекватного антигіпертензивного ефекту (ДАТ > 90 мм.рт.рт.) дозу збільшували до 50 мг/добу. Обстеження (РСГ нирок) проводили до початку лікування та через 4 тижні терапії.

          Аналіз та обробка статистичних даних проводилась на персональному комп\'ютері з використанням пакету прикладних програм МS Excell XP. Використовували кореляційний аналіз для виявлення лінійних зв\'язків між показниками. Достовірність розбіжностей визначали за Т- критерієм Стьюдента. Для оцінки вірогідності параметрів між групами застосовували метод парних порівнянь сполучених варіант. Для виявлення предикторів розвитку ХНН використовували логістичний регресійний аналіз. Для виділення конкретних критичних значень даних факторів, які впливають на прогноз рівня ШКФ, був проведений частотний аналіз можливих предикторів в групах із сприятливим і несприятливим прогнозом. Для кожного фактору ризику вираховувались чутливість і специфічність. 

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проспективне спостереження проводилось за когортою, що складалась із  142 пацієнтів із ХПАС у віці від 36 до 85 років (середній вік 52,71 + 1,80 років) та 290 пацієнтів групи порівняння з постінфарктним кардіосклерозом, не ускладненим ХПАС, аналогічної вікової категорії в період із 1998 року по 2007 рік на базі кардіологічного відділення №1 міської клінічної лікарні №1 м. Вінниці. 56 пацієнтів із ХПАС було обстежено на етапі санаторно-курортного лікування в період 2003-2004 рр. у реабілітаційному відділенні санаторію “Хмільник” АТ “Укрпрофоздоровниця”. Для вирішення окремих поставлених завдань проведено обстеження в контрольній групі, яка складалась із 30 здорових осіб аналогічної основній групі вікової категорії. Первинне обстеження хворих основної групи та групи порівняння проводилось у стаціонарних умовах. Динамічне спостереження за хворими, контроль за ефективністю лікування здійснювались через 2, 3, 6 і 12 місяців в амбулаторних умовах.

 Верифікація діагнозу ХПАС проводилась на підставі міжнародних стандартних критеріїв (Baalbaki H.A., 1989; Fontan F., 1990): клінічної картини захворювання (напади загруднинного болю, задишка при фізичному навантаженні і в спокої), анамнезу, даних ЕКГ (наявності шлуночкового комплексу типу QS у грудних відведеннях), даних Ехо-КГ (збільшення систолічного і діастолічного об’ємів лівого шлуночка серця, зниження скоротливої функції міокарда, наявності ділянок гіпо-, а- і дискінезії в потоншених, дилатованих ділянках лівого шлуночка, утворених після гострого інфаркту міокарда, що локалізуються в міжшлуночковій перегородці і стінках лівого шлуночка, візуалізації пристінкових тромбів у порожнині лівого шлуночка); Ехо-КГ симптом “диму” (уповільнений рух крові в ділянці випинання). 27 хворим із ХПАС була проведена коронарографія на догоспітальному етапі спостереження. У 36 пацієнтів діагноз ХПАС був верифікований також за даними автопсії.

Супутня патологія у хворих із ХПАС була представлена гіпертонічною хворобою, цукровим діабетом, хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), пептичною виразкою шлунка та дванадцятипалої кишки, жовчокам’яною хворобою та хронічним калькульозним холециститом, хронічним панкреатитом, сечокам’яною хворобою та хронічним пієлонефритом, кістозним ураженням нирок. Верифікація діагнозів супутньої патології проводилась за допомогою клініко-лабораторних, біохімічних досліджень, ультразвукових методів діагностики, фіброгастродуоденоскопії з біопсією матеріалу згідно “Протоколів надання медичної допомоги”.

Аналіз даних проводили за допомогою протоколів дослідження, що містили паспортні та анамнестичні дані, дані загальноклінічного, антропометричного, лабораторного, біохімічного, імунологічного та інструментальних методів діагностики в динаміці спостереження, програми лікування та реабілітації, які заносили до бази даних. У дослідженні були використані дані, отримані в рамках клініко-інструментального обстеження пацієнтів (ЕКГ у 12 відведеннях на апараті “Heart Screen 112 D” (Угорщина) із метою визначення локалізації виявлених уражень міокарда ішемічного або рубцевого генезу, Холтерівське моніторування ЕКГ на апараті “Cardio Tens” (Угорщина) для оцінки порушень серцевого ритму та ішемії; ЕхоКГ-дослідження з метою визначення типу рухової активності аневризми, геометричних, структурних і гемодинамічних показників серцевого м’яза, допплер-ЕхоКГ для вивчення діастолічної функції, стрес-ЕхоКГ із нітрогліцеріном для оцінки оборотної дисфункції міокарда на апаратах Accuson 128XP та Aloka SSD-630 (Японія); ендотеліальна функція визначалась за методикою D. Celermajer et al. (1992) методом кольорового дуплексного сканування на апараті SONOACE 6000 CTM фірми Medison).

Толерантність до фізичного навантаження та оцінка динаміки стану пацієнта в процесі спостереження оцінювалась за результатами тесту з шестихвилинною ходою згідно рекомендацій Європейського товариства кардіологів і Товариства спеціалістів із серцевої недостатності (2001).

Дисертантом проведені антропометричні дослідження (антропометричні вимірювання за методом В.В. Бунака (1939, 1941) у модифікації П.П. Шапаренка (1989), дослідження компонентного складу за методом Я. Матейка з подальшим визначенням тілобудови, визначення соматотипів згідно плече-ростового індексу за методом В.Н. Шевкуненка, А.М. Геселевича (1925) в модифікації Б.А.Нікітюка та А.І.Козлова (1990) та за відносним вмістом основних компонентів маси тіла за А.В.Шалауровим та А.Г. Щедриною (1991) у модифікації В.Г. Ніколаєва (2007).

Визначення концентрації речовин ліпідного обміну проводилось за допомогою фотоелектрокалориметра КФК-2 з використанням стандартних приладів фірми “Lachema”, Чехія для загальних ліпідів (ЗЛ) та тригліцеридів (ТГ). Визначення холестерину (ХС) проводилось за методом Ільке, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) — за Бурштейном, ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) — шляхом фенотипування.

Аналіз результатів макроскопічного та гістологічного вивчення матеріалу автопсій проводили з метою клініко-морфологічної ідентифікації локалізації та типу рухової активності ХПАС.

Якість життя пацієнтів визначалась за допомогою адаптованого опитувальника “Medical Outcomes Study 36-Item Short Form health survey” (SF-36) у вигляді розробленої нами анкети.

Лікування пацієнтів проводили відповідно до встановлених стандартів згідно рекомендацій Європейського товариства кардіологів і Товариства спеціалістів із серцевої недостатності (2001). В якості засобів цитопротекції в комплексному лікуванні використовували препарати мілдронат виробництва АТ Гріндекс (Латвія), реєстраційне посвідчення № UA/3419/02/01 (наказ МОЗ України № 384 від 01.08.05) у 42 пацієнтів, неотон виробництва Альфа Вассерман С.п.А. (Італія), реєстраційне посвідчення № П.04.03/06262 (наказ МОЗ України № 154 від 04.04.03) у 21 пацієнта та корвітин виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», реєстраційне посвідчення № Р.10.03/07465 (наказ МОЗ України № 476 від 14.10.03) у 21 пацієнта. Активізація хворих на етапі санаторно-курортного лікування відбувалась згідно з першим етапом протоколу фізичних навантажень “Прогресуюча хода” тривалістю 6 тижнів. Частота занять — 5 разів на тиждень, відстань — 10 км на тиждень, швидкість руху — 1 км за 13 хвилин.

Усі розрахунки здійснювались на персональному комп’ютері з обробкою отриманих результатів дослідження статистичними методами з використанням комп’ютерної програми MATHCAD 12 Professional (ліцензійний № SE128Q7UHV0ROR-PRES-ENTS). У вибірках із нормальним розподілом даних вираховувались середні арифметичні величини (М), похибки середніх величин (m), t-критерій Стьюдента для парних вимірювань згідно з рекомендаціями О.П. Мінцера (2003). Результати представлені у вигляді М ± m. Достовірність відмінностей між групами визначали за t-критерієм Стьюдента у випадках великої кількості спостережень аналізованих параметрів та за наявності правильного розподілу величин. Виявлення змін при повторних вимірюваннях проводилось як на основі аналізу незалежних груп, так і за допомогою парного критерія Стьюдента. У вибірках із ненормальним розподілом даних парні групові порівняння проводились непараметричним методом Манн-Уітні. Результати представлені у вигляді m + n. При аналізі залежних вибірок застосовувався критерій Вілкоксона. Рівень значимості (α) у непараметричних дослідженнях дорівнював 0,05. Достовірним вважали результат статистичних досліджень при імовірності помилки (р) менше 0,05, що відповідав критеріям, визнаним у медико-біологічних дослідженнях. Кореляційні співвідношення оцінювали методом лінійної кореляції для параметричних даних.

Результати дослідження. Аналіз 1636 історій хвороб пацієнтів із гострим інфарктом міокарда та проспективне спостереження за даним контингентом через 6 місяців після перенесеного інфаркту міокарда виявили наявність ХПАС у 539 пацієнтів. Таким чином, розповсюдженість ХПАС у Східному Поділлі складає 32,90 % хворих, що перенесли Q-інфаркт міокарда.

Найбільша кількість хворих із ХПАС належала віковому діапазону 51-60 років і складала 36,62 %. Обстежувана група хворих із ХПАС складалась із 125 чоловіків (88,02 %) та 17 жінок (11,98 %).

Тривалість ІХС до розвитку інфаркту міокарда, що призвів до формування ХПАС, складала від декількох годин до 12 років, у середньому 3,48 ± 1,60 років. Інфаркт міокарда, що ускладнювався утворенням ХПАС, був першим у 110 хворих (77,46%), другим – у 27 хворих (19,02%), третім – у 5 хворих (3,52 %).

Постінфарктні аневризми Іа типу (передньо-перегородково-верхівкові) були діагностовані в 54 хворих (38,03 %); Іб типу (передньо-перегородково-верхівкові з переважним ураженням міжшлуночкової перегородки – у 40 хворих (28,17 %); ІІ типу (передньо-верхівкові) – у 33 хворих (23,24 %); ІІІ типу (задньобазальні) – у 14 хворих (9,86 %). У одного хворого (0,7 %) була діагностована гігантська аневризма ІV типу з ураженням усіх стінок.

Стенокардія напруги ІІ ФК відмічалась у 34 (23,90 %) хворих; ІІІ ФК – у 87 (61,30 %) хворих; ІV ФК – у 12 (8,50 %) хворих. У 9 хворих (6,30 %) була констатована рання постінфарктна або прогресуюча стенокардія.

Найбільший відсоток пацієнтів із ХПАС належав до ІІ ФК СН NYHA (93 хворих – 65,49 %).

Стенокардія в групі хворих із ФВ < 40,00 % і з ФВ > 40,00 % діагностована відповідно у 81,70 % та 90,10 %. Порушення ритму серця спостерігались у 80,30 % пацієнтів групи з ФВ < 40,00 % і у 35,20 % пацієнтів групи з ФВ > 40,00 %  (p<0,05).

Загальна характеристика хворих і методи дослідження. Для рішення поставлених задач на базі Антигіпертензивного центру кардіологічного відділення 11-ої міської клінічної лікарні м. Дніпропетровська було обстежено 512 хворих на ГХ І-ІІІ стадії (основна група) і 60 пацієнтів з нормальним «офісним» і середньодобовим рівнем АТ за даними ДМАТ (контрольна група) (табл.1). Хворі на ГХ ІІ стадії були розділені на підгрупи: АГ (321 хворий) і АГ із супутньої ІХС: стенокардією напруги I-II функціонального класу (102 хворих). Серед хворих на ГХ ІІІ стадії 46 пацієнтів раніше перенесли інфаркт міокарда (ІМ), 26 – гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК)

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 151 хворого на ІХС, ускладнену хронічною СН І-IV ФК, які знаходились на стаціонарному лікуванні в кардіологічному та терапевтичному відділеннях Сумської міської клінічної лікарні №1. Середній вік хворих складав 61,65±1,85 років, серед яких чоловіків було 87 (57,6%), жінок – 64 (42,3%). В основну групу було включено 115 хворих з пароксизмальною і персистуючою формами ФП на тлі ІХС, що ускладнена СН.

Групу порівняння представили 36 хворих на хронічні форми ІХС та СН без порушень серцевого ритму. До контрольної групи ввійшло 20 практично здорових осіб, зіставлених за віком і статтю.

В ході дослідження було проведено первинне обстеження хворих, рандомізація пацієнтів на групи та повторне обстеження через 6 місяців. Клінічне обстеження включало аналіз скарг, анамнезу і даних фізікального обстеження. Лабораторними методами визначали загальний аналіз крові (гемоглобін, еритроцити, кольоровий показник, лейкоцити, лейкоцитарна формула, тромбоцити), біохімічне дослідження крові (загальний білок та білковий спектр плазми крові, фібриноген, холестерин (методом Ілька), β-ліпопротеїди, печінкові проби, креатинін, сечовина, електроліти), протромбіновий індекс, лактатдегідрогеназу (методом Севела).

Концентрації цитокінів в плазмі крові визначались  методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням наборів реактивів ФНП-α, ІЛ-8 та ІЛ-4 ТОВ “Укрмедсервіс” (Донецьк). Кров для дослідження брали в першу добу виникнення нападу ФП. У хворих з ГКС забір крові здійснювали до розвитку гострого інфаркту міокарду (ГІМ). Повторне дослідження проводили на 7 добу після відновлення  синусового ритму.

Серед інструментальних методів використовували ЕКГ (частота скорочень шлуночків (ЧСШ) під час нападу, частота серцевих скорочень (ЧСС) синусового ритму, дисперсія інтервалу QT  та коригований інтервал QT), рентгенологічне обстеження органів грудної порожнини. Ехокардіографічне та доплерехокардіографічне дослідження проводили на апараті «Sigma 1500 imagik» фірми «Cotron» за допомогою датчика 2,5 МГц в «В» та «М» режимах.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі даних анамнезу, клініко-інструментального і лабораторного обстеження. Стадії ХСН встановлювали за класифікацією Стражеска-Василенка (1935), функціональний клас – відповідно до критеріїв Нью-Йоркської асоціації серця NYHA (1964), визначення варіанта СН відбувалось за критерієм величини фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ), згідно з яким при ФВ<45% діагностували порушення систолічної функції ЛШ. Серед обстежених хворих основної групи ФК ІІ був встановлений у 44 (38,2%) хворих, ФК ІІІ – у 63 (54,7%) та IV ФК – у 8 (7,1%) пацієнтів. Верифікацію пароксизмальної та персистуючої форми ФП проводили у відповідності до рекомендацій Робочої групи по порушенням серцевого ритму Українського наукового товариства кардіологів (2003 р). Серед обстежених хворих пароксизмальна форма ФП виявлялась у  62 (53,9%) пацієнтів, персистуюча – у 53 (46,1%). Пацієнтів з ознаками активного запального процесу, онкологічними захворюваннями, порушеннями імунного статусу та зі зниженою ФВ ЛШ (менше 45%) в дослідження не включали.

В залежності від проявів ІХС хворі основної групи були поділені на 2 підгрупи: І підгрупу склав 61 хворий з нападами ФП на тлі стабільних форм ІХС, в ІІ ввійшло 54 хворих з ФП, яка виникала на тлі гострого коронарного синдрому.

Всі хворі отримували базисну терапію, яка включала статини, інгібітори АПФ, дезагреганти, антикоагулянти та антиангінальні засоби. Достовірної різниці в призначенні базисних препаратів між групами не було. За варіантом антиаритмічної терапії пацієнти були рандомізовані на групи спостереження: 30 пацієнтів отримували аміодарон (кордарон фірми «Sanofi-Aventis», Франція) в режимі насичення 150 мг внутрішньовенно – 30 хв, 1 мг/хв – 6 годин, з наступним переходом на пероральний прийом препарату в дозі 1200 мг на добу  до досягнення сумарної дози 10 г та поступовим зниженням дози в підтримуючому режимі до 200-300 мг на добу; інша група хворих (п=85)  одержувала комбінацію аміодарону з бісопрололом. Бісопролол (конкор фірми «Нікомед») призначався з початкової дози 2,5 мг на добу з наступним індивідуальним титруванням, під час нападу ФП відбувалось внутрішньовенне введення аміодарону з подальшим переходом на пероральний прийом в дозі 600 мг на добу в насичуючому режимі, а потім – на тривале застосування  в дозі 150-300 мг на добу. Кожного хворого було обстежено при надходженні  і перебуванні в стаціонарі, ефективність терапії оцінювали через 6 місяців.

Статистичну обробку  проводили загальноприйнятими методами варіаційної статистики з використанням Microsoft Excel  та професійного програмного пакета Statistica 6,0 for Windows. Дані представлені у вигляді середніх значень та стандартної похибки середньої величини. Достовірною вважали ймовірність помилки менше 5% (р<0,05). Для виявлення взаємозв’язків між ознаками використовували кореляційний аналіз з визначенням коефіцієнту кореляції Пірсона.

Результати дослідження та їх обговорення. Результати дослідження показали, що ступінь вираженості СН у хворих на ІХС, що ускладнена нападами ФП, достовірно перевищувала таку  пацієнтів без аритмічних ускладнень  (p<0,05): в основній групі СН І стадії діагностували у 21 (18,2%) хворого, СН ІІ А -  у 79 (68,6%), а СН ІІ Б стадії – у 15 (13,2%) обстежених. В той час, як в групі порівняння ознаки СН І стадії спостерігались у 13 хворих (38,8%), ІІ А стадії – у 22 (61,1%) та ІІ Б – у 1 пацієнта (2,7%). Суттєво відрізнявся і середній ФК СН, який в основній групі складав 2,7±0,05 і достовірно перевищував показник  хворих без порушень серцевого ритму 2,08±0,21 (p<0,05).

Показники кардіогемодинаміки хворих з нападами ФП  характеризувались  значним ступенем гіпертрофії лівих камер серця та зменшенням скоротливої здатності ЛШ в порівнянні з контролем, що позначилось на достовірно більших значеннях ЛП, МШП, ЗСЛШ, КСР, КДР, КСО, КДО (p<0,05) та зменшенні ФВ ЛШ (p<0,05). У пацієнтів основної групи виявлена достовірна різниця в показниках по відношенню до групи зрівняння: ЛП – на 10,9% (4,59±0,03 і 4,14±0,05 см; p<0,05), МШП (2,4%), ЗСЛШ (1,7%), КСР – на 7,5% (3,85±0,04 і 3,58±0,03 см; p<0,05) КДР – на 5,6%, (5,46±0,04 і 5,17±0,04 см  p<0,05), КСО – на 18,6%, (65,47±1,51 і 55,2±1,26 мл, p<0,05), КДО - на 8,9% (146,4±2,27 і 134,4±2,52 мл, p<0,05) та зменшення ФВ ЛШ – на 6,1% (55,4±0,45 і 58,8±0,66%, p<0,05). Встановлено, що максимально виражений ступінь дилатації лівих камер серця спостерігався у хворих з нападами ФП при ГКС, що проявлялось достовірною різницею показників в порівнянні з І підгрупою: ЛП – на 6,1% (4,85±0,05 і 4,57±0,05 см p<0,05), КСР – на 4,7% (3,94±0,05 і 3,76±0,05 см, p<0,05) та КСО – на 10,2% (68,8±2,04 і 62,4±2,15 мл, p<0,05). Виявлено позитивні кореляційні зв’язки між стадією СН та змінами інтракардіальних показників,  а саме: ЛП (r=0,27; p<0,05),  КСО (r=0,5; p<0,05) і КДО (r=0,51; p<0,05); між ФК СН та ЛП (r=0,45; p<0,05), КСР (r=0,48; p<0,05), КДР (r=0,31; p<0,05), КСО (r=0,44; p<0,05) і КДО (r=0,32; p<0,05). Крім того, встановлена пряма залежність між розмірами ЛП та тривалістю нападу ФП (r=0,46; p<0,05). Отже, визначений в дослідженні ступінь ремоделювання серцевого м’яза у хворих з нападами ФП при ІХС та СН свідчить як про значно гірший вихідний стан кардіогемодинаміки, який є субстратом формування нападів ФП, так і про вагомий патогенетичний внесок ФП в формування патологічної дилатації лівих камер серця.

Порушення діастолічної функції в основній групі  було виявлено у 97,3% хворих, при цьому в 74,7% випадків діагностували гіпертрофічний, у 8,7% - псевдонормальний та у 13,0% хворих -  рестриктивний тип діастолічної дисфункції (ДДМ). В групі порівняння у 88,8% пацієнтів реєстрували порушення діастоли за типом анормального розслаблення.

Наявність нападів ФП на тлі стабільних форм ІХС супроводжувалась більш вираженими порушеннями показників гіпертрофічного типу ДДМ по відношенню до групи порівняння, які полягали в зменшенні  швидкості Е  - на 4,9% (54,2±0,59 і 56,9±0,57 см/с, p<0,05), підвищенні швидкості А – на 5,1% (67,8±0,5 і 64,5±0,82 см/с, p<0,05), та зростанні IVRT – на 6,8% (121±1,31 і 113,2±2,1 мс, p<0,05) і Dt – на 5,7% (241,1±2,22 і 227,9±1,82 мс, p<0,05). Зазначені зміни IVRT та Dt відображали процеси зростання жорсткості міокарду внаслідок тахісистолії та дилатації ЛШ. У хворих з нападами ФП на тлі ГКС на фоні максимально вираженої дилатації лівих камер серця ці порушення  були більш вираженими  і достовірно відрізнялись від І підгрупи і групи порівняння, відповідно: Е (50,94±0,56 см/с –  на 6% (p<0,05) і 11,7% (p<0,05), А (71,9±0,58 см/с) – на 6% (p<0,05) і 11,4% (p<0,05), IVRT (128±1,02 мс) – на 5,7% (p<0,05) і 13% (p<0,05), Dt (243±1,55 мс) – на 0,8% (p>0,05) і 7% (p<0,05) .

За умов збільшення порожнини ЛШ і підвищення внутрішньошлуночкового тиску у хворих з ФП відбувалось збільшення діаметра ЛП, про що свідчить позитивний кореляційний зв’язок між ЛП та КСР (r=0,37; p<0,05), КДР (r=0,34; p<0,05), КСО і КДО (відповідно r=0,36; p<0,05 i r=0,44; p<0,05). Зростання порожнини ЛШ впливало на зменшення наповнення його в ранній період діастоли,  уповільнення Dt та збільшення тривалості IVRT ЛШ, яке асоціювалось із КСР (r=0,43; p<0,05), КДР (r=0,41; p<0,05), КСО (r=0,42; p<0,05) та КДО (r=0,43; p<0,05). Збільшення часових характеристик діастолічної податливості відбувалось відповідно до зростання діаметра ЛП, що підтверджено наявністю прямих зв’язків між IVRT та ЛП (r=0,68; p<0,05), Dt та ЛП (r=0,37; p<0,05). Неспроможність дилатованого ЛП забезпечити адекватний трансмітральний градієнт супроводжувалась зменшенням швидкості Е, про що свідчить слабкої сили, проте достовірний кореляційний зв’язок  між розмірами ЛП та швидкістю Е (r=-0,27; p<0,05).

Більш виражені порушення діастолічної функції у вигляді псевдонормального та рестриктивного типів ДДМ були виявлені у хворих з ФП на фоні гірших проявів СН і достовірно вищого ФК за NYHA (p<0,05). Псевдонормальний тип діастолічного профілю характеризувався зростанням швидкості Е - 77,4±0,82 см/с, зменшенням швидкості А до 57,4±1,33 см/с і збільшенням співвідношення Е/А  - 1,35±0,02. При рестриктивному типі ДДМ реєструвались максимальні значення Е - 93,6±0,87 см/с, мінімальні показники А - 36,8±0,56 см/с, при співвідношенні Е/А - 2,54±0,02.

Структурно-функціональні параметри лівих камер при псевдонормальному і рестриктивному типах діастолічного профілю характеризувались значним ступенем дилатації ЛШ, що проявлялось достовірним збільшенням КСР, відповідно, на 10,4% (4,14±0,09 см, p<0,05) і 16,2% (4,36±0,07 см, p<0,05), КДР – на 5% (5,64±0,11 см, p<0,05) і 9,1% (5,86±0,07 см, p<0,05), КСО - на 25,4% (77,4±4,09 мл, p<0,05) і 39,7% (86,2±3,14 мл, p<0,05) та КДО – на 10,6% (156,8±6,99 мл, p<0,05) і 20,5% (170,2±5,3 мл, p<0,05) в порівнянні з хворими, у яких виявляли гіпертрофічний тип ДДМ. Зазначені зміни геометрії лівих камер серця супроводжувались зменшенням IVRT (88,7±1,35 мс) та сповільненням Dt (194,7±1,42 мс) при псевдонормальному типі, з мінімальними значеннями при рестриктивному типі діастолічного наповнення: IVRT (60,8±1,29 мс) і Dt (150,7±1,35 мс) в загальній групі хворих з ФП. Паралельно визначали збільшення діаметра ЛП до 4,88±0,1 см при псевдо нормальному типі діастоли (на 6,3%, p<0,05), до максимальних показників при рестриктивному типі ДДМ 5,07±0,13 см (на 10,4%, p<0,05). Зростання діаметра ЛП асоціювалось з уповільненням швидкості А та зменшенням вкладу передсердної систоли в діастолічної потік, що спричинило зменшення сумарного діастолічного наповнення ЛШ і позначилось на зменшенні ФВ ЛШ на 11,4% (50,6±0,93%, p<0,05) і на 13% (49,9±0,73%, p<0,05) відносно пацієнтів з гіпертрофічним  типом ДДМ. Таким чином, порушення діастолічного наповнення, виявлені в дослідженні, свідчать про вагомий внесок нападів ФП в формування аритмогенної дилатації лівого передсердя, ремоделювання ЛШ, розвиток діастолічної дисфункції і прогресування СН.

Показано, що  напади ФП у хворих на ІХС та СН супроводжувались достовірними змінами показників реполяризації міокарду, які, згідно з сучасними уявленнями, відносять до неінвазивних маркерів аритмогенезу. У хворих з ФП на тлі стабільних форм ІХС після відновлення СР показник dQT становив 101,01±1,35 мс і перевищував аналогічні значення групи порівняння на 22,2% (82,6±4,8 мс,p<0,05) та нормативну величину в 2,3 рази (43,2±5,24 мс, p<0,01). У хворих з ГКС після кардіоверсії реєстрували синусову тахікардію (94,8±4,2 уд/хв) та максимальні значення dQT (109,87±1,84 мс) в загальній групі, що на 8,7% (p<0,05) перевищило показник І підгрупи, на 33% (p<0,05) – групи порівняння і в 2,54 рази  - контрольні значення (p<0,01). Показник електричної систоли – QTc, в підгрупах після відновлення СР достовірно не відрізнявся від значень групи порівняння (380±6 мс)  і становив в І підгрупі - 390±4 мс та 420±7 мс – в ІІ, що не перевищувало фізіологічних значень (370±3 мс).

Результати кореляційного аналізу показали, що зростання дисперсії QT у пацієнтів основної групи асоціювалось із зростанням ФК СН, відповідно для І і ІІ підгруп (r=0,55; p<0,01 i r=0,37; p<0,01), тривалістю нападів ФП (r=0,29; p<0,05 i r=0,47; p<0,05), діаметром ЛП (r=0,39; p<0,01 i r=0,46; p<0,01), КСР (r=0,76; p<0,01 i r=0,63; p<0,01), КДР (r=0,79; p<0,01 i r=0,64; p<0,01), КДО (r=0,77; p<0,01 i r=0,64; p<0,01), КСО (r=0,71; p<0,01 i r=0,65; p<0,01) та товщиною ЗСЛШ (r=0,29; p<0,05). Достовірні взаємозв’язки між вказаними показниками і QTс були виявлені лише стосовно КДО (r=0,35; p<0,05 i r=0,49; p<0,05) і КСО (r=0,4; p<0,05 i r=0,58; p<0,05) ЛШ, причому, у хворих на ГКС сила зв’язку була більшою, ніж у пацієнтів І підгрупи. Таким чином, напади ФП у хворих на ІХС та СН спричиняють збільшення реполяризаційної негомогенності, що корелює із важкістю СН, змінами показників кардіогемодинаміки, тривалістю нападу ФП і підтверджує негативну патогенетичну роль цього виду аритмії в формуванні електричної нестабільності міокарду та підвищенні ризику життєво небезпечних аритмій.

Встановлено, що розвиток нападів ФП на тлі стабільних форм ІХС супроводжувався достовірним підвищенням рівнів ФНП-α – на 38,1% та в 3,48 рази (p<0,05), ІЛ-8 – на 29,2% та 83,2% (p<0,05) і ІЛ-4 – на 10,6% і 92% (p<0,05) відносно групи порівняння і контрольного показника, відповідно. При кореляційному аналізі визначався позитивний  зв’язок ФНП-α та ІЛ-8 між собою (r=0,67; p<0,05), ФК (r=0,76 та r=0,6; p<0,05), стадією СН (r=0,9; та r=0,65; p<0,05) та тривалістю нападу ФП (r=0,32 та r=0,28; p<0,05), відповідно. Рівень ФНП-α позитивно корелював з ЧСШ під час пароксизму (r=0,39; p<0,05) та dQT (r=0,36; p<0,05). На відміну від прозапальних медіаторів, визначена тенденція щодо зниження концентрації ІЛ-4 в міру прогресування СН з мінімальними значеннями при СН ІІ Б.

В групі хворих з ГКС під час нападів ФП рівні прозапальних інтерлейкінів достовірно перевищували показники І підгрупи, групи порівняння і контролю: ФНП-α  - на 54%, в 2,1 рази та в 5,3 рази (p<0,05); ІЛ-8 – на 26,1%, на 63% та 2,3 рази (p<0,05). Зростання концентрацій названих цитокінів знаходилось в достовірній залежності між собою (r=0,8; p<0,05) та від збільшення стадії і ФК СН, відповідно для ФНП-α (r=0,77; r=0,86; p<0,05) і ІЛ-8 (r=0,64; r=0,75; p<0,05). Таким чином, пароксизми ФП на тлі ГКС супроводжуються вираженою прозапальною цитокіновою активацією. Виявлено достовірний кореляційний зв’язок між рівнем ФНП-α (r=0,38; p<0,05) та ІЛ-8 (r=32; p<0,05) і тривалістю нападів ФП, а також між концентрацією ФНП-α, ЧСШ під час пароксизму (r=0,35; p<0,05) та dQT після відновлення синусового ритму (r=0,44; p<0,05). Концентрація протизапального ІЛ-4 під час нападу ФП у хворих на ГКС була меншою на 18,8% (p<0,05) від показника І підгрупи та на 74% (p<0,05) від групи порівняння і зменшувалась відповідно зростанню стадій СН і підвищенню концентрації ФНП-α (r=-0,67; p<0,05).

Відзначено, що у хворих з персистуючою формою ФП рівні прозапальних інтерлейкінів ФНП-α і ІЛ-8 достовірно перевищували аналогічні значення хворих з пароксизмальною формою, відповідно  - в І підгрупі на 7,9%, (p<0,05) та 16,6%, (p<0,05) і в ІІ підгрупі – на 11,9% (p<0,05) та 12,7% (p<0,05).

Отже, напади ФП у хворих на ІХС асоціюються з підвищенням концентрації прозапальних цитокінів поряд з відсутністю контррегуляторного внеску  протизапального медіатора, що набуває найбільш виражених проявів при гострому коронарному синдромі.

В результаті кореляційного аналізу визначені позитивні зв’язки між рівнями ФНП-α та ІЛ-8 в І і ІІ підгрупах (p<0,05), відповідно, і розмірами ЛП (r=0,55-0,55; r=0,52-0,54), КСР (r=0,76-0,58; r=0,52-0,54), КДР (r=0,58; r=0,55), КСО (r=0,8-0,56; r=0,5-0,63) і КДО (r=0,57; r=0,54). Відзначено, що показник ФВ ЛШ знаходився у зворотній залежності  від рівня ФНП-α (r=-0,61; r=-0,75), а у хворих на ГКС прямо корелював з концентрацією ІЛ-4 (r=0,5; p<0,05). У хворих з гіпертрофічним типом діастолічного наповнення в І підгрупі рівень ФНП-α прямо корелював з IVRT ЛШ (r=0,48; p<0,05), а зміна рівня ІЛ-8 відбувалась відповідно до збільшення швидкості А (r=0,74; p<0,05), в ІІ підгрупі відмічено позитивний зв’язок між Dt та концентраціями ІЛ-8 (r=0,73; p<0,05) і ФНП-α (r=0,6; p<0,05).

Оцінка цитокінової відповіді в залежності від типів діастолічного наповнення показала, що поглиблення порушень діастоли з формуванням псевдонормального і рестриктивного типів ДДМ в І і ІІ підгрупах, відповідно, супроводжувалось зростанням концентрацій ФНП-α (15%; p<0,05; 10,1%; p<0,05)  і ІЛ-8 (17,2%; p<0,05; 8,8%; p<0,05) при практично незмінених рівнях ІЛ-4. Це спричинило зміщення рівноваги в бік факторів запалення і достовірне збільшення співвідношень ФНП-α/ІЛ-4 (p<0,05) і ІЛ-8/ІЛ-4 (p<0,05) в обох підгрупах.

Після відновлення ритму в І і ІІ підгрупах хворих відбувалось зниження концентрацій прозапальних цитокінів, відповідно  ФНП-α  - на 36,9% та на 51,5% (p<0,05) і ІЛ-8  - на 32,4% та на 26,9% (p<0,05), причому в І підгрупі їхні рівні практично не відрізнялись від групи порівняння, а в ІІ підгрупі залишались достовірно вищими (p<0,05), що було пов’язано із особливостями гострофазової реакції за умов дестабілізації ІХС. Рівень ІЛ-4 в І підгрупі знижувався на 17,4% (p<0,05), в ІІ – підвищувався на 9,6% (p<0,05) і значуще не відрізнявся від значень групи порівняння.

Оцінка впливу монотерапії аміодароном та комбінації аміодарону з бісопрололом на динаміку цитокінового профілю показала, що більш суттєве зниження рівнів прозапальних медіаторів відбувалось під впливом комбінованої терапії, відповідно в І підгрупі - ФНП-α на 30,8% та 45,3%; ІЛ-8 – на 21,0% та 45,9% (p<0,05); в ІІ підгрупі ФНП-α знижувався на 34,5% та 49,4%, а ІЛ-8 – на 22,7% та 33,9% (p<0,05). Вплив терапії на рівень ІЛ-4 на тлі стабільних форм ІХС суттєво не відрізнявся і становив 20,4% та 18,6% (p<0,05), в той час як на тлі ГКС під впливом аміодарону ІЛ-4 змінювався на 13,1%, а при застосуванні комбінації антиаритміків – на 23,7% (p<0,05).

Під впливом 6-місячної терапії аміодароном  у пацієнтів виявлено чітку тенденцію щодо зменшення ЛП (4%), КСР (3,2%), КСО (9%), КДР (1,7%), КДО (4,1%) та підвищення ФВ ЛШ (3,1%). Застосування комбінації бісопрололу і аміодарону сприяло більш значущим змінам  КСР (5,6%), КДР (2,4%) та достовірному зменшенню КСО (10,6%), КДО (7,8%), діаметра ЛП (9,2%) і збільшенню ФВ ЛШ – на 7,3% (p<0,05).

У хворих з гіпертрофічним типом ДДМ під впливом аміодарону відбувалось достовірне збільшення швидкості Е (8,3%, p<0,05), зменшення швидкості А (8%, p<0,05) і зростання співвідношення Е/А (p<0,05) поряд з незначним зменшенням IVRT – на 6,3% та Dt – на 4,1%. Більш суттєві зміни показників діастоли спостерігались в групі пролікованих комбінацією антиаритміків: поряд з достовірним збільшенням швидкості Е (10,2%, p<0,05), зменшенням вкладу передсердної систоли (8,8%, p<0,05) визначалось достовірне зменшення IVRT (11,2%, p<0,05) та Dt (10,5%, p<0,05), що свідчить про покращення релаксації ЛШ.

У пацієнтів з псевдонормальним типом ДДМ відбувалось достовірне зростання IVRT - на 12,4% (p<0,05) та Dt на 10,9% (p<0,05). Внаслідок зменшення трансмітрального градієнту тиску відмічалось зниження швидкості Е на 16,2% (p<0,05), відносне зростання швидкості А на 6,3% (p<0,05) і зменшення відношення цих показників – Е/А (p<0,05). Вказані зміни трансмітрального профілю свідчать про тенденцію трансформації псевдонормального типу ДДМ в гіпертрофічний  тип діастолічного наповнення. Вплив лікування на рестриктивний тип ДДМ полягав в зростанні тривалості IVRT на 40,8% (p<0,001) і Dt на 18,7% (p<0,001). Збільшення часу розслаблення ЛШ, в свою чергу, сприяло зменшенню градієнту тиску між ЛП і ЛШ, і як наслідок цього, зменшенню швидкості Е на 39,5% (p<0,001), доплерехокардіографічного індексу (p<0,001) та збільшенню швидкості А на 37,1% (p<0,01). Вказані зміни трансмітрального профілю свідчили про тенденцію трансформації рестриктивного в псевдонормальний тип ДДМ, а псевдонормального в гіпертрофічний тип діастолічного наповнення.

Під впливом 6-місячного лікування аміодароном та комбінацією аміодарону з бісопрололом середня тривалість збереження синусового ритму складала, відповідно, 2,5 та 4,8 місяців, рецидиви ФП визначали у 60% та у 26% хворих. Протягом періоду спостереження відмічалось підвищення толерантності до фізичного навантаження, зменшення нападів стенокардії, потреби в прийомі антиангінальних засобів і зниження ФК СН (p<0,05), що є свідченням покращення якості життя хворих.

Таким чином, проведена терапія сприяє нормалізації низки показників цитокінової реакції, параметрів кардіогемодинаміки, діастолічної функції та клінічного статусу пацієнтів з пароксизмальною та персистуючою формами ФП при ІХС та СН. Результати дослідження свідчать про більш високу ефективність комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією аміодароном в процесах відновлення і утримання синусового ритму, впливу на цитокіновий профіль та інтракардіальні показники.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення та практичне вирішення актуальної наукової задачі сучасної кардіології – виявлення ролі цитокінових механізмів в розвитку та персистенції  нападів фібриляції передсердь у хворих на ІХС та СН, що проявляється змінами цитокінового профілю і асоціюється з тривалістю пароксизмів, зміною показників реполяризації, параметрів кардіогемодинаміки, розвитком діастолічної дисфункції та важкістю СН; визначена оптимальна тактика відновлення і утримання синусового ритму.

1.      Наявність нападів фібриляції передсердь у хворих на ІХС пов’язана з більш вираженими проявами  ХСН, епізодами гострої лівошлуночкової недостатності, дилатацією лівого шлуночка та лівого передсердя, підвищенням активності тромбоцитарно-коагуляційного потенціалу крові та підвищенням кількості тромбоемболічних ускладнень.

2.      У хворих з фібриляцією передсердь на фоні ІХС та СН збільшення дисперсії  процесів реполяризації шлуночків прямо пов’язане з функціональним класом СН (r=0,37=0,55; p<0,01), тривалістю пароксизму (r=0,29-0,47; p<0,05), дилатацією лівих відділів серця (r=0,63-0,79; p<0,05) та рівнем прозапального цитокіна ФНП-α (r=0,36-0,44; p<0,05).

3.      Наявність фібриляції передсердь у хворих на хронічні форми ІХС та СН асоціюється  з підвищенням концентрації прозапальних цитокінів ФНП-α (38,1%, p<0,05) і ІЛ-8 (29,2%, p<0,05), рівень яких корелює з тривалістю нападу тахіаритмії (r=0,32-0,28; p<0,05), і протизапального цитокіна ІЛ-4 (10,6% p<0,05).

4.      Напади фібриляції передсердь при гострому коронарному синдромі супроводжуються потужною прозапальною активацією (ФНП-α – 213%; ІЛ-8 – 62,9%; p<0,05) з одночасним пригніченням синтезу протизапального медіатора (ІЛ-4 – 7,4%; p<0,05), рівні прозапальних медіаторів прямо корелюють із тривалістю епізоду тахіаритмії (r=0,38-0,32; p<0,05).

5.      Порушення діастолічної функції міокарду у хворих з фібриляцією передсердь на фоні ІХС внаслідок впливу тахіаритмічних епізодів, підвищення жорсткості міокарду і поглиблення дилатації лівих відділів серця створює передумови для виникнення і персистенції нових пароксизмів. Порушення кардіогемодинаміки (ФНП-α: r=0,55-0,8; ІЛ-8: r=0,5-0,8; p<0,05) діастолічної функції (ФНП-α: r=0,48; p<0,05; ІЛ-8: r=0,74; p<0,05) у хворих з нападами фібриляції передсердь при ІХС та СН  корелює зі ступенем активності і дисбалансом імунного запалення.

6.      Використання аміодарону в комплексному лікуванні хворих  на ІХС та СН показало  високу ефективність препарату у відновленні і утриманні синусового ритму, позитивний вплив на показники кардіогемодинаміки, діастолічного наповнення і зменшення концентрацій цитокінів (ФНП-α=30,8-34,5%; ІЛ-8=21-22,7%; ІЛ-4=20,4-13,1%; p<0,05).

7.      В процесі комбінованого лікування аміодароном із бісопрололом, поряд з високою антиаритмічною ефективністю, помічено достовірне зменшення дилатації лівих відділів серця (ЛП=9,2%; КСО=10,6%; КДО=7,8%; ФВ=7,3%; p<0,05), покращення показників діастолічного наповнення (p<0,05), електрофізіологічних процесів, позитивна динаміка цитокінової відповіді (ФНП-α=45,3-49,4%; ІЛ-8=45,9-33,9%; p<0,05; ІЛ-4 18,6-23,7%; p<0,05) та клінічного перебігу захворювання.

8.      Комбінація аміодарону з бісопрололом в порівнянні з монотерапією аміодароном показала більш високу ефективність у пацієнтів з нападами фібриляції передсердь при ІХС та СН в процесах відновлення і збереження синусового ритму, впливу на рівень цитокінів і показники кардіогемодинаміки.