Корзенкова Лариса Васильевна. Диагностика и лечение микроциркуляторных нарушений у больных диабетической ретинопатией

Короткий опис

Корзенкова Лариса Васильевна. Диагностика и лечение микроциркуляторных нарушений у больных диабетической ретинопатией : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.08 / Корзенкова Лариса Васильевна; [Место защиты: ГУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней РАМН"].- Москва, 2006.- 166 с.: ил.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНО - ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ
МЕДИЦИНСКИХ НАУК
*04.2 0 016 0 9 1 02 "
На правах рукописи
Корзенкова Лариса Васильевна
Диагностика и лечение микроциркуляторных нарушений у больных диабетической ретинопатией
14.00.08. - глазные болезни
ДИССЕРТАЦИЯ
На соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: Профессор, доктор медицинских наук Полунин Г.С.
Москва - 2006
Условные обозначения и сокращения
АДФ - аденозин-дифосфатдинатриевая соль
АПА - аутоплазма активированная
АТФ - аденозин-трифосфорная кислота
ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения
ДР - диабетическая ретинопатия
ИДЭ - индекс деформабильности эритроцитов
КАТ - коэффициент агрегации тромбоцитов
МЦР - микроциркуляторное русло
ППДР - препролиферативная диабетическая ретинопатия
ПДР - пролиферативная диабетическая ретинопатия
СОАП - серотонинобогащенная активированная
аутоплазма
СР - серотониновые рецепторы
сПЗ - сантипуаз (единица измерения вязкости)
ФАГД - флюоресцентная ангиография глазного дна
Fr - фактор разделения
N0 - оксид азота
г - вязкость крови, плазмы 
ОГЛАВЛЕНИЕ
стр.
5.
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Медико - социальная значимость проблемы
сахарного диабета и диабетической ретинопатии 13.
1.2. Этиология и патогенез диабетической ретинопатии 14.
1.3. Значение реологических факторов в развитии ДР 26.
1.4. Серотонин, серотониновые рецепторы и
их функциональная активность 33.
1.5. Значение гемодинамических факторов в развитии
гипоксии сетчатки у больных ДР 37.
1.6. Методы лечения диабетической ретинопатии 39.
1.6.1. Медикаментозная терапия 39.
1.6.2. Лазерное и хирургическое лечение 47.
Глава 2. Материал и методы исследования 47.
2.1- Клиническая характеристика обследованных больных. 47.
2.2 Методы лабораторных и клинических исследований и
их обоснование 51.
Глава 3. Результаты исследования реологических свойств крови и состояния серотониновой системы у больных ДР. 57.
3.1 Результаты исследования реологических свойств крови
у больных ДР 57.
3.2 Состояние серотониновой системы у больных ДР 67. 
Глава 4. Результаты изучения состояния
кровотока в сосудах сетчатки и зрительного нерва у больных ДР 73.
Глава 5. Результаты лечения больных ДР с
80.
80.
91.
101.
нарушениями серотониновой системы фармакологическими средствами
5.1 Результаты традиционного медикаментозного лечения больных ДР
5.2Результаты сочетанного применения препаратов: энтеросгель и пентоксифиллин в лечении больных ДР с гиперсеротонемией Глава 6. Результаты лечения больных ДР с
гипосеротонинемией и геморрагическими проявлениямина глазном дне.
6.1 Обоснование получения и показания к применению серотонинобогащенной активированной аутоплазмы
у больных ДР 101.
6.2. Технология получения серотонинобогащенной активированной аутоплазмы 107.
6.3. Результаты лечения больных ДР серотонинобогащенной активированной аутоплазмой 109.
Заключение 128.
Выводы 135.
Практические рекомендации 138.
Список литературы 139.
ВВЕДЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из наиболее тяжелых и прогностически значимых осложнений сахарного диабета (СД) [11, 12,42,98, 105, 106, 125, 189, 215, 228] и занимает лидирующее место в структуре необратимой слепоты и слабовидения в развитых странах. Диабетическая ретинопатия, по данным разных авторов, диагностируется у 20-90% больных сахарным диабетом [12, 63, 78, 79, 83, 98, 105]. Многообразие форм осложнений сахарного диабета, которые можно рассматривать как клинические формы проявления этого заболевания, обнаружение сосудистых изменений на ранних сроках развития СД, обуславливают отсутствие единых представлений о механизмах развития, способных охватить весь комплекс патологических процессов [2,7, 102, 119, 188]. Ряд авторов указывают на ведущую роль в патогенезе диабетической ретинопатии метаболических и иммунных нарушений [14, 30,51,54,56,68,76,131]. Другие авторы подчеркивают важную роль молекулярных внутриклеточных нарушений (активация внутриклеточной' протеинкиназы С) [55,283], развивающихся в результате длительной гипергликемии [2]. Однако все исследователи приходят к мнению, что, что длительная гипергликемия инициирует метаболический каскад реакций в клетках различных тканей, в том числе в эндотелии, вызывая его дисфункцию. Именно по этому, одной из концепций патогенеза ангиопатий, является теория повышенного оксидативного стресса и нарушения регуляции свободно - радикальных процессов [7, 10, 55, 100, 109, 259, 266, 276, 276], приводящих к функциональной сосудистой дизрегуляции, ишемии и гипоксии тканей [10]. Можно сказать, что нарушение микроциркуляции, изменение реологических свойств крови, повышение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, изменение фибринолитической активности крови, нарушение регуляции сосудистого тонуса, являются основными звеньями в патогенезе гипоксии и ишемии сетчатки, что приводит к прогрессированию ДР и развитию такого грозного осложнения как неоваскуляризация [ 1, 6, 15, 18, 37, 52, 65, 72, 84, 90,102,134,158,197, 217 ].
Важную роль в развитии микроангиопатий играет уровень активности рецепторной системы микроциркуляторного русла (МЦР). На сегодняшний день, одной из новых, привлекающих внимание концепций патогенеза диабетических микроангиопатий, является теория серотониновой недостаточности и нарушения функции серотониновых рецепторов микроциркуляторного русла (МЦР) [115, 117, 120, 122]. В норме в МЦР происходят ритмичные колебания сосудов, названные эндогенной вазомоторикой или вазомоцией [115]. Эндогенная вазомоторика не зависит от вегетативной нервной системы, а обусловлена автоматизмом гладкомышечных волокон и сохраняется при деневрации [118]. Доказано, что серотонин обеспечивает автоматизм гладкомышечных структур микрососудов [116]. Гладкие мышцы вышеуказанных структур сокращаются главным образом за счёт взаимодействия серотонина с соответствующими рецепторами [21]. Вещества, вызывающие блокаду серотониновых рецепторов эндотелия кровеносных сосудов нарушают ритмичность их сокращения, что сопровождается гипоперфузией и как следствие, развитием гипоксии и ишемии тканей [ 116, 119, 120, 186,204].
В опытах, проведенных в лаборатории фармакологии под руководством акад. РАМН Машковского М.Д. было выявлено, что различные антагонисты серотонина нарушают взаимодействие серотонина с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры (СР ГМ ), вызывая острую серотониновую недостаточность, которая приводит к нарушению автоматизма и сократительной способности ГМ. Экзогенное введение серотонина на этом фоне восстанавливает
исходный (нормальный) автоматизм и сократительную способность ГМ [113, 123].
Российские исследователи « Научно - исследовательского центра по изучению роли серотонина в организме », продолжая работу в этом направлении, экспериментально и клинически показали, что внутривенное введение серотонина существенно снижает тканевую гипоксию у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы [113].
За продолжительный, более чем 50 - летний, период изучения роли серотонина в организме человека, открыто 14 типов серотониновых рецепторов [170, 176, 182, 200]. Вовлеченность и роль многих серотониновых рецепторов в глазную физиологию полностью не объяснены и являются предметом продолжающихся исследований [166, 167, 171, 176, 183, 199, 212, 221, 236, 237, 238, 239, 240, 273, 274]. Необходимо отметить, что серотонин является одним из древнейших, в эволюционном плане, моноамином [167] и играет важнейшую роль в поддержании гомеостаза за счет широкого представительства рецепторов во всех отделах : ЦНС; в тканях глаза, зрительном тракте; в вегетативных ганглиях; в сердечно - легочной рефлексогенной зоне; в гладкой мускулатуре внутренних органов, сердечно - сосудистой системе и микроциркуляторном русле [170,180,186,187,192,222,241, 246, 267].
Исследований о влиянии серотонина на состояние МЦР у больных сахарным диабетом и течение диабетической ретинопатии немного. В зарубежной литературе мы встретили единственную работу [161], в которой сообщается, что в крови у больных сахарным диабетом с диабетической ретинопатией существенно повышена концентрация серотонина в крови и не изменена - в тромбоцитах. На этом основании авторы предполагают, что серотонин может быть
вовлечён в патогенез диабетической ангиопатии, оставив факт
повышения концентрации серотонина в плазме без интерпретации.
Так же широко известен способ лечения серотониновой недостаточности у больных сахарным диабетом с синдромом
диабетической стопы посредством внутривенного введения 1%
раствора серотонина адипината - ближайшего аналога эндогенного серотонина [113,123]. В результате проведенного лечения многие авторы показывают достоверное уменьшение тканевой гипоксии, что положительно сказывалось на течении диабетической ангиопатии [95,113].
Данные результаты указывают, что патологические процессы при выраженной ангиопатии носят частично обратимый характер [116,118]. Однако авторами не разработаны вопросы как оптимальных доз применения серотонина, так и не определен уровень серотонина в крови, требующий коррекции. Кроме этого, курсовое применение серотонина не устраняет причину появления его антагонистов, что в последующем, вероятно, потребует применения всё увеличивающихся доз серотонина. Существенным недостатком предложенной терапии являются известные противопоказания к применению серотонина: острый и хронический гломерулонефрит, хронический нефроз, гипертоническая болезнь, повышенная свертываемость крови и другие [86, 123]. Эти патологические состояния часто диагностируются как сопутствующие заболевания или как осложнения сахарного диабета. Указанные моменты могут рассматриваться как недостатки предложенного метода.
Кроме этого, несмотря на активное изучение роли серотонина в патогенезе диабетической ангиопатии, по данным литературы, недостаточно изучена взаимосвязь гемореологических показателей и содержания серотонина у больных сахарным диабетом с ретинопатией, что необходимо для разработки новых перспективных направлений в лечении ДР [161, 255]. Вышеизложенное подтверждает актуальность и значимость темы работы.
Таким образом, важной задачей в лечении больных ДР является разработка новых методов, направленных на нормализацию функции микроциркуляторного русла и как результат — снижение гипоксии и ишемии сетчатки.
В связи с вышеизложенным определена ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить особенности регионарного кровотока в сосудах глаз больных ДР, реологические нарушения крови и разработать терапевтические методы коррекции гемореологических нарушений у больных с вышеуказанной патологией.
Для достижения поставленной цели были определенны следующие ЗАДАЧИ:
1. Изучить состояние кровотока в сосудах сетчатки и зрительного нерва с помощью современных ультразвуковых методов исследования у больных диабетической ретинопатией.
2. Исследовать деформационную способность эритроцитов,
коэффициент агрегации тромбоцитов, содержание серотонина в плазме и тромбоцитах у больных ДР.
3. Исследовать закономерности изменения концентрации
серотонина в плазме крови в зависимости от деформационной способности эритроцитов и функциональной активности тромбоцитов.
4. Разработать технологию получения гемокомпонентного
препарата, содержащего повышенную концентрацию серотонина - серотонинобогащенную активированную аутоплазму (СОАП).
5. Выполнить клинические исследования эффективности
СОАП при курсовом лечении больных ДР с гипосеротонинемией.
6. Разработать медикаментозный способ лечения гиперсеротонинемии у больных ДР и исследовать клиническую эффективность данной терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
С помощью современных ультразвуковых методов исследования изучено состояние кровотока в сосудах сетчатки и зрительного нерва у больных с различными стадиями ДР, определены диагностические критерии гипоксии сетчатки. Впервые в офтальмологии у больных ДР изучено содержание серотонина в плазме и тромбоцитах, исследована зависимость изменения концентрации серотонина в плазме крови от эластичности эритроцитов и функциональной активности тромбоцитов. Разработаны схемы патогенетически ориентированного курсового лечения гипо- и гиперсеротонинемии у больных диабетической ретинопатией. Впервые в офтальмологии, используя оригинальную технологию, получена серотонинобогащенная активированная аутоплазма (СОАП).
Доказана и обоснована целесообразность применения СОАП в лечении больных ДР с дисфункцией тромбоцитов и гипосеротонемией [Патент №2244529 - 2005].
Впервые разработан медикаментозный способ лечения гиперсеротонинемии у больных с диабетической ретинопатией [Патент №2198634-2003].
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Представленные в работе гемодинамические показатели кровотока у
больных диабетической ретинопатией способствуют диагностике гипоксии сетчатки и могут быть широко использованы в офтальмологической практике.
Разработан и внедрен в офтальмологическую практику медикаментозный комплекс для лечения больных ДР с гиперсеротонинемией. Предложенный способ лечения доступен, прост и не имеет побочных действий.
Обоснована и определена эффективность применения серотонинобогащенной активированной аутоплазмы у больных ДР с гипосеротонинемией, гипофункцией тромбоцитов и геморрагическими проявлениями на глазном дне. Активированная аутоплазма внедрена в офтальмологическую практику лечения ДР с геморрагическими проявлениями.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Современные ультазвуковые методы исследования позволяют
получить важную информацию о состоянии кровотока в сосудах сетчатки и зрительного нерва у больных с различными стадиями диабетической ретинопатии.
2. Комплекс реологических показателей крови (индекс деформабильности эритроцитов, коэффициент агрегации тромбоцитов), концентрация серотонина в плазме и тромбоцитах влияют на развитие микроциркуляторных нарушений.
3. Способы лечения гипо - и гиперсеротонинемии у пациентов с диабетической ретинопатией.
4. Технология получения серотонинобогащенной
активированной аутоплазмы (СОАП) и её терапевтическая эффективность в лечении диабетической ретинопатии.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
По теме диссертации получено три патента на изобретения:
• «Способ лечения серотониновой недостаточности у
больных диабетической ретинопатией» ПАТЕНТ RU № 2198634-С 1¬2003 (в соавт. с А.И.Мухой, В.В. Нероевым, А.А. Филиной, B.C. Лысенко, Н.В. Федоровой),
• «Способ лечения сосудистых заболеваний сетчатки,
сопровождающихся гипокоагуляцией, геморрагическим синдромом и серотониновой недостаточностью» ПАТЕНТ RU № 2244529-С1-2005 (в соавт. с А.И.Мухой, В.А. Чернооковой, М.В.Зуевой, И.В. Цапенко, Н.В. Федоровой),
• «Способ моделирования хронической серотониновой недостаточности» патент на изобретение № 2263975 от 10.11.05 г. (соавт. Гундорова Р.А., Муха А.И., Вериго Е.Н., Зиновьев М.Ю., Симоненков А.П., Федоров В.Д., Федорова Н.В.).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные результаты исследований доложены и обсуждены на Втором
Российском конгрессе эндокринологов (Москва, 2002).
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 166 страницах, содержит 17 рисунков и 28 таблиц. Список использованной литературы включает 285 источника, из них 153 отечественных и 132 зарубежных авторов

Список літератури

выводы
1. Впервые в офтальмологической практике на большом клиническом материале (200 пациентов) выявлена взаимосвязь между нарушением гемореологических показателей и концентрацией серотонина в крови больных диабетической ретинопатией, разработанные на этой основе способы лечения способствуют снижению числа осложнений и стабилизации патологического процесса на глазном дне у этой группы больных.
2. Выявлены изменения местной гемодинамики: снижение скоростных параметров кровотока в центральной артерии сетчатки и задних коротких цилиарных артериях у больных диабетической ретинопатией. В группе больных препролиферативной стадией диабетической ретинопатии наблюдалось достоверное снижение диастолической скорости кровотока (р<0,05) и увеличение вазорезистентности. У больных пролиферативной стадией диабетической ретинопатии наблюдалось снижение систолической скорости кровотока (р<0,05), снижение диастолического кровотока в 1,5-2 раза и увеличение вазорезистентности. Установлено, что выраженные местные нарушения гемодинамики у больных диабетической ретинопатией сопровождаются реологическими нарушениями крови и изменением концентрации серотонина в крови.
3. Определён комплекс реологичеких показателей крови, играющий * роль в патогенезе диабетической ретинопатии: повышение вязкости крови, снижение деформируемости эритроцитов (ИДЭ), нарушение функциональной активности тромбоцитов (КАТ). Наиболее выраженные отклонения от нормы этих показателей выявлены у больных пролиферативной стадией диабетической ретинопатии: ИДЭ у 92% больных повышен на 23%, КАТ ниже нормы на 40,4%. У 87% больных препролиферативной стадией диабетической ретинопатии ИДЭ повышен на 13%, а КАТ - на 74%.
4. Определена роль серотонина в патогенезе диабетической ретинопатии. Гиперсеротонинемия и гипосеротонинемия (на фоне повышенной жесткости эритроцитов и сниженной агрегации тромбоцитов) обуславливает развитие хронической серотониновой недостаточности, нарушение микроциркуляции и транскапилярного обмена.
5. Впервые при обследовании больных диабетической ретинопатией применён метод определения концентрации серотонина в плазме и тромбоцитах. Выявлено: концентрация серотонина в плазме у 61,5% больных препролиферативной стадией и у 20,8% больных пролиферативной стадией диабетической ретинопатии превышает норму на 53-38% соответственно; концентрация серотонина в тромбоцитах у больных диабетической ретинопатией независимо от стадии, не превышало норму; высвобождение серотонина из тромбоцитов в группе больных пролиферативной стадией резко снижено (5,8% от нормы).
6. Впервые определена возможность применения и разработана технология получения серотонинобогащенной активированной аутоплазмы (СОАП). Показана патогенетическая обоснованность и эффективность применения СОАП, обладающей резорбтивной активностью, нормализующей показатели гемостаза и функциональную активность тромбоцитов. Применение парабульбарного и внутримышечного введения СОАП у больных с гипокоагуляцией, гипосеротонинемией и геморрагической активностью показало более высокую терапевтическую эффективность, сравнительно с применением современных вармакологических препаратов, используемых при курсовом лечении данного вида офтальмопатологии.
7. Разработан способ лечения нарушения серотониновой системы у больных диабетической ретинопатией с гиперсеротонинемией и гиперагрегацией тромбоцитов фармакологическими препаратами. Показана патогенетическая обоснованность и эффективность сочетанного применения сорбента-энтеросгеля и пентоксифиллина, что позволяет нормализовать уровень серотонина в крови, необходимого для полноценного функционирования микроциркуляторного русла.
8. Изучение роли серотонина в патогенезе диабетической ретинопатии, ишемии сетчатки способствует формированию новых подходов к лечению и профилактике осложнений диабетической ретинопатии.
Практические рекомендации
Основной задачей комплекса лечебных мероприятий при терапии ДР является предупреждение развития геморрагических осложнений на глазном дне. Поэтому лечебное воздействие должно быть направлено на уменьшение и прекращение внутрисосудистой коагуляции; на восстановление проходимости микроциркуляторного русла и поддержание его перфузии на достаточно высоком уровне.
Исследование местной гемодинамики при помощи ЦДК и ЭК выявляет изменение местной гемодинамики у больных ДР, результаты которого являются одним из объективных методов оценки степени гипоксии и ишемии сетчатки.
Исследование функционального состояния тромбоцитов позволяет диагностировать гипер- или гипоагрегацию, что крайне необходимо для назначения адекватного лечения. В схему лечения больных ДР, протекающей с гиперагрегацией тромбоцитов и гиперсеротонемией, целесообразно включать назначение сочетанного применения сорбента — энтеросгеля ( 5-7 дней по 15,0 три раза в день) и пентоксифиллина (100-200 мг три раза в день в течение месяца).
Лечение больных с геморрагическими проявлениями на глазном дне, тромбоцитопатией, гипокоагуляцией и гипосеротонинемией требует другого подхода. Лечение таких больных должно быть последовательным, направленным на нормализацию гипофункции тромбоцитов, для этого целесообразно применение СОАП. Курс лечения включает 10-12 инъекций, которые выполняются в следующем режиме: парабульбарно вводится 0,5-0,7 мл СОАП, внутримышечно - 7,0¬
10,0 мл один раз в сутки.
Абсолютным противопоказанием для курсового назначения СОАП являются любые воспалительные заболевания глаз и придаточного аппарата, экзофтальм.