ПОДАГРА И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА Куницкая, Наталия Александровна

Короткий опис

Куницкая, Наталия Александровна. ПОДАГРА И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.30 / Куницкая Наталия Александровна; [Место защиты: Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН].- Санкт-Петербург, 2013.- 193 с.: ил.

Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Особенности современного течения подагры у пациентов пожилого возраста 13
1.2 Особенности эндотелиальной дисфункции у пациентов пожилого возраста с подагрой 39
1.3 Особенности метаболического синдрома у пациентов пожилого возраста с подагрой 45
Глава II. Материал и методы исследования 49
2.1 Нозологическая диагностика 52
2.2. Методы расчета применяемых в работе шкал 53
2.3. Клинические методы исследования 55
2.4 Лабораторные методы 55
2.5 Инструментальные методы исследования 63
2.6 Статистическая обработка результатов 69
Глава III. Клиническая характеристика больных 72
3.1. Общая характеристика 72
3.2. Клиническая характеристика группы в зависимости от параметров метаболического синдрома 88
Глава 4.Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом104
Глава 5.Влияние хронического воспаления на метаболические процессы у больных пожилого возраста с подагрой123
Глава 6.Разработка способа оценки выраженности подагры130
6.1. Определение факторов, отражающих выраженность подагры, и их клиническая оценка 130
6.2. Взаимосвязь возраста с особенностями клинической картины подагры как критерия для ее оценки 137
6.3.Построение заключительного набора признаков индекса выраженности подагры 140
6.4 Взаимосвязь индекса выраженности подагры с различными клиническими и лабораторными признаками 148
Глава 7. Обсуждение полученных данных 155
Выводы 174
Практические рекомендации 176
Список литературы 177

Список літератури

Особенности современного течения подагры у пациентов пожилого возраста
В настоящее время подагра рассматривается как один из микрокристаллических артритов и характеризуется отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях, вследствие чего развивается воспаление, обусловленное внешнесредовыми и/или генетическими факторами [Насонова В.А. и соавт., 2004]. Данное определение болезни основывано на польностью доказанных данных об уникальности и облигатности формирования и накопления в организме кристаллов МУН при подагрическом артрите.
Мочевая кислота (МК) является слабой двухосновной кислотой, которая при физиологических значениях рН ионизируется с последующим образованием уратов, состоящих на 98% из мононатриевой соли МК. Она синтезируется в селезенке, далее поступает в общий кровоток, где только около 4% МК связывается с белком. Почками экскретируется примерно 70% МК, оставшаяся 1/3 выводится через кишечник. Транспорт МК почками проходит четырехкомпонентную систему, в которой МК подвергается клубочковой фильтрации, реабсорбции, секреции и постсекреторной реабсорбции. Основной объем фильтрованной МК реабсорбируется в проксимальных канальцах почек, и лишь 5-9% уратов выводится с мочой. В нормальных условиях существует оптимальный баланс между синтезом и экскрецией уратов. Известно, что МК является конечным продуктом пуринового метаболизма [Lipkowitz M.S., 2012]. У большинства млекопитающих оксидаза уратов (уриказа) преобразовывает МК в аллонтоин, что обусловливает очень низкую её сывороточную концентрацию (менее 1 мг/дл - 60 ммоль/л) [Oda М. et al., 2002]. У человека и высших приматов в процессе эволюции гены, кодирующие синтез оксидазы уратов, претерпели значительные изменения, данный фермент у них неактивен [Oda М. et al., 2002]. Существует мнение, что данное селективное преимущество в эволюционном процессе было необходимо из-за антиоксидантного действия уратов.
До настоящего времени роль МК в организме до конца не изучена и рассматривается ее полифункциональность. Существует несколько гипотез полифункциональной роли МК в организме человека. По мнению некоторых исследователей, гиперурикемия (повышение содержания МК) может оказывать благоприятное влияние на организм. Например, известно, что МК входит в группу метилксантинов и является структурным аналогом кофеина. Показано, что ураты могут рассматриваться в роли эндогенных стимуляторов умственной и физической работоспособности [Zhang Y.J. et al., 2006; Du Y. et al., 2007]. Многочисленные исследования, проведенные в 1960 - 70-х гг. подтвердили, что люди с гиперурикемией отличаются более высокими интеллектуальными способностями и быстротой реакции. МК может быть нейротрансмиттером, посредством инактивации катехоламинов угнетая фосфодиэстеразу, она создаёт условия, при которых даже низкие концентрации адреналина и норадреналина стимулируют центральную нервную систему, повышая, в свою очередь, умственную и физическую активность.
Следующим полезным свойством МК считается ее способность действовать в роли антиоксиданта, инактивируя внеклеточную супероксиддисмутазу и ксантиноксидазу [Джергения С Л., 2010]. Ряд авторов свидетельствует, что повышенное содержание МК может предотвращать развитие окислительного стресса, связанного со старением организма, тем самым способствуя продлению жизни. Как показали исследования, введение МК здоровым людям повышает антиоксидантную активность сыворотки и улучшает функцию эндотелия. Способность гиперурикемии уменьшать пероксинитрит-опосредованное образование нитротирозина указывает на нейропротективные свойства МК, что особенно важно при таких заболеваниях как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт и других неврологических заболеваниях [Cipriani S. et al., 2010]. По данным исследований, лица с гиперурикемией значимо реже страдают рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона и Альцгеймера [Zhang Y.J. et al., 2006; Alonso A. et al., 2010; Cipriani S. et al., 2010; Constantinescu R. et al., 2011]. Недавно проведенные исследования показали, что благоприятный эффект МК при данных состояниях связан, вероятно, не только с её нитротирозин-подавляющим антиоксидантным действием, но, также и со способностью понижать проницаемость гематоэнцефалического барьера или с воздействием на клетки астроглии.
Гиперурикемия (ГУ) это нередкая находка в клинической практике. ГУ (сывороточная концентрация МУН более 6,5 мг/дл (385 мкмоль/л)) — единственная и наиболее важная причина развития подагры, так как превышение этого уровня, являющегося порогом растворимости МУН в физиологических условиях, приводит к его кристаллизации [Wu X.W. et al., 1989; Eggebeen A.T., 2007; Harrold L.R. et al., 2007; Dore R. K. 2008; Mandell B.F. et al., 2008; Bhansing K.J. et al., 2010; Hamburger M. et al., 2011]. Однако необходимо отметить, что EULAR (Европейская лига ревматологов) рекомендует считать гиперурикемией уровень МК выше 6 мг/дл (360 мкмоль/л), что основано на результатах исследований, продемонстрировавших четырех-кратное повышение риска развития подагры у мужчин и 17-кратное у женщин при превышении указанного уровня сывороточной МК [Zhang W. et al., 2006; Hamburger M. et al., 2011].
Кристаллы МУН откладываются в виде микродепозитов в различных органах и тканях даже на ранних стадиях заболевания, а при хроническом течении образуют макродепозиты - тофусы в области суставов, ушных раковин и почках. Именно поэтому выявление кристаллов МУН в любых структурах организма может расценивается как главный критерий диагноза подагры [Барскова В. Г., 2005, 2008, 2010; Дидковский Н. А., 2005; Комаров Ф.И. и соавт., 2005; Wallace S.L. et al., 1977; Saag K.G. et al., 2006; Tausche A.K. et al., 2009; Hamburger M. et al., 2011]. Известно, что клинические проявления подагры не ограничиваются поражением только опорно-двигательного аппарата и почек. Подагра рассматривается как полиорганное заболевание, первично хроническую системную патологию, протекающую с постоянным образованием микротофусных депозитов в различных органах и тканях. В частности, использование магнитно-резонансной томографии позволило выявить микротофусы в структурах позвоночника, связочном аппарате суставов уже на раннем этапе развития подагрического артрита.
В настоящее время накапливается все больше данных о продолжающемся увеличении распространения ГУ и подагры во всем мире. Значительное влияние на уровень МК оказывают демографические факторы, такие как география, раса, пол и возраст. Распространенность ГУ среди европейского населения колеблется от 10 до 20%, при этом оставаясь бессимптомной у подавляющего большинства пациентов на протяжении всей жизни [Anagnostopoulos I. et al., 2008; Edwards N.L., 2008; Lee S.J. et al., 2009; Rho Y.H. etal., 201 l;NeogiT, 2011].
Только у небольшого числа индивидуумов с повышенным уровнем МК развивается подагра, при этом частота её возникновения зависит от выраженности ГУ (количество случаев около 50/1000 в год для концентрации 0,54 ммоль/л; 5/1000 в год для показателя 0,42 - 0,54 ммоль/л; 1/1000 в год для уровня 0,42 ммоль/л) [ Насонова В.А. и соавт., 2004; Шостак Н.А., 2005; Weaver A.L, 2008; Wu E.Q. et al., 2009; Grover P.S. et ah, 2010; Shipley M, 2011]. Данный факт в очередной раз подтверждает тесную связь ГУ и подагры.
Исторически считалось, что подагрой страдают, в основном, мужчины, однако в настоящее время наблюдается практически одинаковая заболеваемость, как у мужчин, так и у женщин. Об эпидемиологической связи ГУ и подагры известно более 150 лет [Garrod А.,1848; Glynn R.J. et ah, 1987]. Проведенные исследования показали растущую распространенность подагры, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. По данным исследования, проведенного в США, распространенность подагры среди населения увеличилась в два раза среди пациентов старше 75 лет с 1990 по 1999 гг. [Wallace K.L. et al., 2004; Wu E.Q. et al., 2009; Zhu Y. et al., 2011], в Великобритании наблюдается подобная тенденция [Mikuls T.R. et al., 2005] с 1,4 до 7%. В странах Азии также наблюдается увеличение количество больных подагрой [Lin S.D. et al., 2006].
Общая характеристика
В исследуемой основной группе преобладали мужчины: 198 (86%) мужчин, 32 (13,9%) женщины. Возраст больных колебался от 28 до 79 лет, средний возраст составил 55,2 ± 0,6 года. Возраст дебюта подагры варьировал от 28 до 56 лет, в среднем 42,5±11,03 лет у мужчин и от 43 до 68, в среднем 49,3±7,1 лет у женщин. У подавляющего большинства пациентов мужского пола 176 (76,2%) подагрический артрит манифестировал в возрасте до 50 лет. У 24 (10,4%) женщин начало артрита было после 50 лет. Общие демографические показатели по основной группе представлены в таблице 2.
Критерии исключения из исследования:
- острый подагрический артрит;
- сосудистые заболевания головного мозга (ишемический инсульт, геморрагический инсульт) на момент включения в исследование;
- использование некоторых лекарственных средств (цитостатики, тиазидные диуретики, противотуберкулёзные препараты и другие);
- хронический алкоголизм;
- злокачественные образования;
- бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких с тяжелой дыхательной недостаточностью;
- хроническая печеночная недостаточность;
- лимфо- и миелопролиферативные заболевания;
- воспалительные заболевания (острые, хронические в стадии обострения);
- психические заболевания, психоорганический синдром.
Необходимо отметить, что у большинства мужчин - 154 (66,9%) подагрический артрит манифестировал типичным поражением 1 плюстнефалангового сустава стопы, в то время как у женщин этот показатель составил 10 (4,3%). У 72 (31,3% ) пациентов подагрический артрит дебютировал менее типичным поражением суставов кистей, преимущественно I пястнофалангового и лучезапястных суставов. У 35 больных (15,2%) подагрический артрит дебютировал с олигоартрита, данная картина была характерна преимущественно, для женщин. Поражение суставов в дебюте заболевания представлено в таблице 6.
Всех пациентов осматривали в период между подагры. У 54 (23,4%) пациентов диагностировали тофусную подагру, при которой тофусы образовались в среднем через 5 лет от начала болезни (минимум на 2-й год, максимум через 15 лет от начала болезни). 176 (76,5%) больных страдали бестофусной формой заболевания. Среднее количество тофусов колебалось от 1 до 22, в среднем 2 (2-5). У 30 человек тофусы были обнаружены в области ушных раковин, у 13 - в области крупных и у 10 - в области мелких суставов.
Нефролитиаз, по результатам ультразвукового исследования, был обнаружен у 68 (29,5%) больных, при этом клинические признаки, включая почечную колику в анамнезе, отмечали у 2% (и=5) из них. По анамнестическим данным, у большинства пациентов - 46 (67,6%) нефролитиаз диагностировали в среднем через 5-6 лет от начала заболевания (минимум на 3-й год, максимум через 7 лет от дебюта заболевания), и только 22 (32,3%) обследованных знали о существовании нефролитиаза до появления первых симптомов артрита. Среди пациентов с нефролитиазом было 69,1% (и=47) мужчин и 30% (/7=21) женщин, сопоставимых по возрасту (52,5±9,7 и 53,1+7,3 лет, соответственно) и длительности болезни (8,9 [4,6; 14,2] и 4,9 [2,4;7,5] лет соответственно). У больных с наличием и отсутствием нефролитиаза имелся ряд отличий по клиническим признакам, характеризующим собственно подагру (таблица 7).
Таким образом, больные с нефролитиазом были старше, имели большее количество пораженных суставов, частоту артрита и количество тофусов. Частота выявления симптома «пробойника» у больных подаї рой с нефролитиазом была выше, чем без нефролитиаза, хотя различия и не достигали степени достоверности.
Частота рецидивов артрита за последний год составила 3 - о г одного до 12 обострений, при этом у 153 (66,5%) пациентов констатировано более 3 обострений в год, а у 27 (11,7%) больных подагрический артрит рецидивировал ежемесячно.
В среднем за весь период болезни отмечали поражение 5 (1-25) суставов. У 118 (51,3%о) пациентов имело место поражение менее 7 суставов, от 8 до 12 суставов - у 73 (31,7%) больных, у 39 (16,9%) пациента подагрический артрит вовлек практически все периферические суставы: от 13 до 25. Наличие деформаций периферических суставов было выявлено у 27 (11,7%) пациентов.
Общее количество пораженных суставов у пациентов с длительностью заболевания более 5 лет было достоверно выше по сравнению с пациентами с меньшей длительностью заболевания (р 0,01).
При расспросе больных особое внимание уделяли семейному анамнезу. В результате выявили, что 42 (18,2%) мужчины указывали на наличие подагрического артрита у кровных родственников (брат, отец, дед) и 7 (3%) пациентов - на наличие СД. Уточняли провоцирующие факторы рецидива артрита: в 45% случаев это было нарушение малопуриновой диеты; почти в равной степени острый артрит развивался на фоне приёма алкоголя и факта переохлаждения (в 12,0% и 10,0% случаев, соответственно); в меньшей мере влияли физические нагрузки (9%), травмы различного происхождения (9%), простудные и инфекционные заболевания (2%), 30 пациентов (13%) причины уточнить вообще не смогли (таблица 8).
На момент первичного осмотра гипоурикемическую терапию аллопуринолом получал 91 (39,5%) пациент в дозе от 50 до 300 мг в сутки.
Общая клиническая характеристика больных в основной группе представлена в таблице 9.
Характеристика лабораторных показателей у 230 пациентов на момент включения в исследование приведена в таблице 10. Анализ резулыатов клинического исследования крови не выявил значимых отклонений по сравнению с группой контроля, в то время как по данным биохимического исследования отмечали достоверное повышение уровня печеночных показателей (АЛТ, ACT), билирубина, фибриногена, глюкозы и мочевины, а также наличие ГУ и дислипидемии. У всех обследованных пациентов отмечалось достоверно значимое повышение СРБ.
Уровень креатинина определяли у всех включенных в исследование больных, он составил в среднем 98 [81; 118], колеблясь от 63 до 256 мкмоль/л.
Далее сравнивали содержание креатинина в различных возрастных группах. У пациентов, возраст которых составлял 20-29 лет, уровень креатинина не превышал нормальных значений - 87 [89; 96] мкмоль/л. У пациентов в возрасте от 30 до 39 лет уровень креатинина составил 88 [75; 97] мкмоль/л и был сопоставим с таковым у пациентов в возрасте от 40 до 49 лет (87 [81; 106] мкмоль/л). У пациентов 50-59 лет, 60-69 лет и более 70 лет уровни креатинина достоверно не отличался, составляя 93,2 [84,5;103,2], 109 [91; 119] и НО [93; 152] мкмоль/л соответственно, (р 0,05 между каждой парой групп).
Затем содержание креатинина и мочевины были проанализированы в зависимости от длительности болезни (таблица 11).