патогенетичне обґрунтування оптимізації профілактики і лікування ранньої анемії у недоношених немовлят

Краткое содержание

Об’єкт та методи дослідження. Відповідно до мети і завдань було обстежено 283 дитини, які народилися передчасно в терміні вагітності 27 – 36 тижнів і перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні виходжування недоношених новонароджених Сумської обласної  дитячої  клінічної  лікарні  з  1-2-го тижня життя до 1-2 місячного віку.

Серед них обстежені, забезпечені профілактичними заходами та проліковані 126 передчасно народжених дітей віком від 5 діб до 2 місяців, яких було розподілено на чотири групи, репрезентативних за терміном гестації та антропометричними показниками.

До І групи увійшло 36 дітей, які у разі розвитку анемії отримували вітаміни А, С, Е.

ІІ групу склали 33 дитини, яким при зниженні гематологічних показників та розвитку клінічних ознак анемії призначали комплекс препаратів двовалентного заліза (Актиферин) та вітамінів А, С, Е.

ІІІ група - 26 дітей, які після зниження рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів та виникнення ознак анемії отримували препарат лрЕПО (Епокрин), вітаміни А, С, Е та препарат тривалентного заліза (Мальтофер).

До ІV групи увійшла 31 дитина, якій на фоні нормальних гематологічних показників призначали з профілактичною метою препарат лрЕПО (Епокрин), вітаміни А, С, Е та препарат тривалентного заліза (Мальтофер) через 2 тижні від початку застосування лрЕПО.

Окрім того, обстежено 157 дітей з метою виявлення захворювань та патологічних станів, що найбільш часто поєднуються з перебігом РАН.

Матеріалом для дослідження була периферична венозна та капілярна кров обстежених. Периферичну венозну кров у дітей забирали до початку обстеження та після завершення курсу терапії чи профілактики РАН. Вміст мікроелементів у еритроцитах та сироватці крові визначався методом атомно-абсорбційної мас-спектрофотометрії на спектрофотометрі С-115М1, оснащеному комп’ютерною приставкою для автоматичного обчислення вмісту мікроелементів у зразку, виробництва НВО “Selmi” (Україна).

Для вивчення стану забезпечення дітей з анемією біологічно активними сполуками (еритропоетином, феритином) проводилося їх визначення в сироватці крові методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням автоматичного імунного аналізатора “Multiskan” (Фінляндія).

Рівень продукції еритропоетину досліджувався за допомогою набору реактивів Pro Con EPO HS ТОВ “Протеиновый контур” (Росія).

Стан тканинного депо заліза у дітей визначався за рівнем сироваткового феритину з використанням тест-системи UBI MAGIVEL FERRITIN фірми “United Biotech Inc” (США).

Визначення рівня церулоплазміну проводили турбодиметричним методом з використанням тест-системи SENTINEL CN фірми «Sentinel» (Італія).

Щонайменше кожні 10 діб визначали RBC - кількість еритроцитів  (10¹²/л), HGB - рівень гемоглобіну (г/л), HGT – гематокритну величину в капілярній крові. Нормативним показником концентрації гемоглобіну вважали рівень 120 г/л.

Статистична обробка результатів досліджень здійснювалася за допомогою програми “Exel”. Використовувалися методи варіаційної статистики, придатні для медико- біологічних досліджень [Тюрин Ю.Н., 1998, Лапач С.Н., 2001].

Результати власних досліджень та їх обговорення. Аналіз впливу перинатальних факторів на частоту розвитку РАН виявив, що факторами ризику РАН є багатоплідна вагітність, токсикоз І половини вагітності та гестоз, які трапляються удвічі частіше у матерів, чиї діти хворіли на РАН. Так, у групі дітей з анемією 22,8% немовлят були народжені від багатоплідної вагітності, тоді як у групі дітей, які не мали анемії, було 14,3% близнят. Частота токсикозу І половини вагітності у матерів дітей з анемією становила 7,9%, а у матерів дітей, які мали нормальні гематологічні показники, - 3,6%. У вагітних, діти яких у майбутньому мали анемію, більш ніж удвічі частіше спостерігався гестоз (26,7% випадків), у порівнянні з вагітними, діти яких не мали анемії (12,5%). Отже, багатопліддя та ускладнений перебіг вагітності можуть призводити до недостатнього забезпечення плода гемопоетичними сполуками і збільшувати вірогідність розвитку РАН.

Підвищують частоту розвитку РАН серцево-судинні захворювання матері. Вони спостерігаються майже у 4 рази частіше у матерів, діти яких хворіли на РАН (6,8%), у порівнянні з жінками, чиї діти мали нормальні гематологічні показники (1,8%). Гінекологічні захворювання жінок також мають негативний вплив на показники червоної крові у їхніх немовлят. Так, у матерів дітей з анемією частота хронічного аднекситу становила 4%, що було у 2,3 раза більше, ніж у групі жінок, діти яких не мали анемії (1,7%).

Розродження кесаревим розтином погіршує прогноз стосовно розвитку РАН у немовлят. Так, серед дітей з анемією народжені кесаревим розтином становили 15,8%, що було удвічі більше, ніж у групі дітей без анемії – 7,1%.

РАН часто поєднується з вродженими вадами розвитку, які трапляються у 4 рази частіше у дітей з анемією, ніж у дітей без анемії (45,5% - діти з анемією, 10,9% - діти без анемії), інфекційними захворюваннями, які становили 56,4% у дітей з РАН, що було удвічі частіше, ніж у дітей без анемії (29,7%), враженням центральної нервової системи із синдромом пригнічення (14,9% - у дітей з анемією, 6,9% - у дітей без анемії), синдромом дихальних розладів (у 7,9% передчасно народжених немовлят з анемією, у дітей з нормальними гематологічними показниками не спостерігався).

Таким чином, новонароджені, в анамнезі яких трапляються наведені вище хвороби та патологічні стани, потребують особливої уваги. Їх наявність має братися до уваги під час вирішення питання проведення профілактики розвитку РАН.

Для недоношених немовлят особливо необхідне природне вигодовування, оскільки повний перехід на штучне вигодовування негативно впливає на показники крові недоношених. Так, за нашими даними, частота анемії у дітей, які отримували штучне вигодовування, була більшою (82%), ніж у тих, які перебували на природному (60%) та змішаному (56%) вигодовуванні.

Однак найбільш важливим фактором ризику РАН є низький гестаційний вік дитини. За результатами наших досліджень, частота розвитку анемії найбільше залежала від ступеня недоношеності дитини. Так, у разі недоношеності І ступеня вона становила 48,8%; ІІ ступеня – 79,7%; ІІІ-IV ступенів – 92,9%. Тобто саме незавершеність процесу онтогенезу системи еритропоезу найбільш логічно вважати основною причиною виникнення РАН. Саме тому ступінь недоношеності є вирішальним фактором при визначенні потреби у проведенні протианемічних профілактичних заходів.

За літературними даними, анемія вагітних сприяє збільшенню частоти та ступеня тяжкості РАН [Соболева М. К., 2001, Пясецкая Н. М., 2000]. Разом з тим, за нашими даними, вона не спричиняла збільшення частоти розвитку РАН новонароджених. У групі дітей з РАН 55,4% матерів страждали на анемію, тоді як у групі дітей з нормальними гематологічними показниками анемію виявлено у 69,9% матерів. Таким чином, анемія вагітних не впливала на розвиток РАН у їхніх новонароджених.

Нами проведений аналіз ефективності застосування препарату двовалентного заліза (Актиферину) та комплексу вітамінів А, С, Е з метою лікування РАН. Частина дітей (І група) отримувала лікування РАН за традиційною схемою, що поєднувала раціональне вигодовування, оздоровчі заходи (повітряні та гігієнічні ванни, температурний режим, лікувальну гімнастику, масаж), а також медикаментозне лікування (вітамін Е перорально в дозі 2 мг/кг на добу протягом 1-2 місяців, вітамін А перорально в дозі 500 ОД на добу та вітамін С в дозі 10 мг/кг на добу протягом 3-4 тижнів). Використання зазначеного лікувального комплексу починалося з 2-4-го тижня життя.

Іншу частину дітей (ІІ група) лікували за аналогічною схемою, але їм додатково призначали препарат двовалентного заліза - Актиферин - фірми “Меркле” (Німеччина) перорально в дозі 3 мг/кг на добу у 3 прийоми між годуваннями. Тривалість курсу  лікування  становила 3-4 тижні, починаючи з 2-4-го тижня життя. Проведене дослідження не виявило достовірних відмінностей між середніми показниками рівня гемоглобіну та кількістю еритроцитів у недоношених немовлят обох груп (табл.1). Частота тяжкої анемії, що потребувала переливань еритроцитарної маси, в цих групах істотно не відрізнялася і становила  38,9% у дітей І групи та 42,3% у дітей ІІ групи. Таким чином, застосування препаратів заліза не сприяло зниженню потреби у гемотрансфузіях.

Нами проведено вивчення активності еритропоезу у недоношених немовлят з анемією. Основним стимулятором еритропоезу є еритропоетин. Його роль полягає у запобіганні апоптозу, а також збільшенні мітотичних поділів еритроїдних попередників [Mathew P., Crist W.M., Furman W.L., 1994]. Однак оптимальна дія еритропоетину виявляється тільки при адекватному забезпеченні залізом [Николаев А.Ю., Клепиков П.В., Лашутин С.В., Кондахчан М.А., Рогов В.А., Трохимова Е.И., 1993., Раббані Фазал, 2003]. Тому активність еритропоезу визначали на основі аналізу вмісту сироваткового еритропоетину та вмісту заліза в еритроцитарному та сироватковому пулах. Для цього було відокремлено групу недоношених дітей з масою при народженні (1465 ± 98) г та гестаційним віком (30,1 ± 0,77) тижня, які мали анемією (ІІІ група). Рівень сироваткового еритропоетину у них у віці (27 ± 3) доби становив (5,96±1,16) мОд/мл і був на досить низькому рівні, оскільки нормальний рівень еритропоетину в плазмі за відсутності анемії становить 5-30 мОД/мл [Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., 2003, Морщакова Е.Ф., 2000], а у разі зниження гематологічних показників та виникнення клінічних симптомів анемії він мав би значно зростати. Однак рівень сироваткового еритропоетину у дітей ІІІ групи не перевищував рівень еритропоетину за відсутності анемії, а у деяких випадках навіть був нижчим за норму. Хоча все ж таки рівень сироваткового еритропоетину у недоношених дітей з анемією мав тенденцію до збільшення стосовно показника у дітей без анемії ((4,51±0,33) мОд/мл).

Таким чином, низький рівень сироваткового еритропоетину у недоношених немовлят, навіть у разі виникнення анемії, підтверджує неадекватність активації синтезування еритропоетину у відповідь на виражені гіпоксичні стимули.

Про стан депо заліза свідчить рівень сироваткового феритину, який у недоношених дітей з анемією (ІІІ група) на початку дослідження був достатнім ((408,2±55,3) нг/мл). Однак при цілком достатньому рівні депо заліза не використовувалося у гемопоезі внаслідок неадекватності механізмів його засвоєння. Чим нижчий рівень сироваткового еритропоетину і відповідно активність еритропоезу, тим менше використовується депо заліза, про що свідчить сильна негативна кореляція між рівнем сироваткового феритину та еритропоетину (коефіцієнт парної кореляції -   - 0,61 (p<0,05)).

Насиченість депо міді визначалася за рівнем церулоплазміну, який був зниженим ((78,5±7,8) нг/мл) і відповідав показнику у недоношених немовлят без анемії ((77±5) нг/мл). Це свідчить про виражений дисбаланс мікроелементів у недоношених немовлят.

Отже, основним чинником патогенезу РАН потрібно вважати дефіцит еритропоетину. Зважаючи на це було, вирішено розпочати лікування РАН з використанням комплексу, до складу якого входив препарат лрЕПО – Епокрин.