ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ДИАГНОСТИКА, КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ГИПОФУНКЦИЕЙ ЯИЧНИКОВ.

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 800 жінок у віці від 20 до 60 років. 596 з них працюють під впливом несприятливих виробничих чинників (гіподинамія, загальна і локальна вібрація, монотонність операцій, фізичні перевантаження, шум та ін.) на підприємствах Південного регіону. Контрольну  групу склали 204 здорові жінки, робота яких не пов'язана з дією негативних чинників виробничого середовища.

З урахуванням мети роботи на першому етапі дослідження (при початковому обстеженні) вивчали прояви гіпофункції яєчників (клінічні, гормональні, з боку обміну речовин – ліпідного, вуглеводного, кальцій – фосфорного, кісткового ремоделювання) у жінок репродуктивного, пери- і постменопаузального віків з різною тривалістю роботи під впливом негативних чинників. В 30 здорових жінок репродуктивного віку, при працевлаштуванні на роботу в умови впливу негативних чинників, визначали в крові тропні гормони гіпофіза, катехоламіни, кортізол, інсулін до й протягом 2х місяців роботи. На другому етапі вивчали вплив патогенетичної терапії на метаболічні порушення, які обумовлені гіпофункцією яєчників.

  Проводили анкетування, вивчали сімейний і репродуктивний анамнези, анамнез життя, умови праці. Важкість КС оцінювали в балах за допомогою, модифікованого Е.В.Уваровою і В.П.Сметник, індексу  менопаузи Куппермана (1988). Оцінка ступеня вираженості астенічного, больового синдромів в кістках також прово­дилась за бальною шкалою.  Всім жінкам проводили гінекологічне дослідження, УЗД органів малого тазу і щитовидної залози, мамографію, кольпоскопію, досліджували мазки на цитологію, біохімічний аналіз крові, що включає ліпідограму, гемостазіограму, рівень глюкози крові. Щорічно  здійснювали моніторинг за станом статевих органів (УЗД, онкоцитологія) і молочних залоз (мамографія або УЗД в репродуктивному віці), а також дослідження ліпідного спектру крові, гемостазіограми, рівня глюкози крові. Обстеження молочних залоз проводилося з використанням алгоритму, за­пропонованого "Аmегісаn Сапсег Sосіеtу" (1996). Контроль ендометрія перед при­значенням ЗГТ здійснювали за схемою, розробленою Я. 3. Зайдиєвою (2001). УЗД молочних залоз і геніталій проводилося на апа­раті Dогпіег АІ 3200 з використанням лінійного датчика 7,5 мГц для дослідження молочних залоз, трансабдомінального (3,5 мГц) та трансвагінального (6,5 мГц) датчиків для дослідження геніталій.

        У жінок з підвищеною вагою для визначення типа ожиріння використовували індекс ОТ/ОС, а також показник ОТ. За критерій абдомінального або центрального типа ожиріння вважали індекс ОТ/ОС > 0,8, або ОТ > 80см. ІМТ визначали за формулою маса тіла/зріст (кг/м²). Проводили 2-годинний ОГТТ з 75,0 глюкози: визначали базальні рівні глюкози і інсуліну.  Попередньо і на фоні лікування через 12, 24 місяців проводили оцінку антропометричних параметрів: маси тіла, ІМТ, ОТ, ОС і ОТ/ОС.

 Для оцінки стану епітелію піхви та шийки матки застосовували розширену кольпоскопію, яка за загальноприйнятою методикою проводилася всім обстеже­ним хворим за допомогою кольпоскопу "Leisegang" (Німеччина), модель ID (із триступінчастим збільшенням (7,5х, 15х, ЗОх), робоча дистанція З0 см). При роз­ширеній кольпоскопії проводили обробку слизової оболонки шийки матки і піхви 3 % розчином оцтової кислоти і 2 % розчином Люголю (проба Шіллера). Для визначення ступеня атрофії піхвового епітелію виміряли рН піхвового вмісту за допомогою рН-індикаторних паперців фірми Lасhеmа (Чехія). Ступінь атрофі­чного процесу визначали за балами ИВЗ.

Спектр ліпопротеїнів крові оцінювали за основними показ­никами, що характеризують обмін ліпідів в організмі: загальний ХС, ЛПНЩ, ЛПВЩ, ТГ, визначення рівня Са, Р на аналізаторе "Humalyzer-2000" (Німеччина) із застосуванням наборів фірми "Human" на фоні прийому препаратів з інтервалом кожні 6 мі­сяців. Функцію яєчників вивчали за тестами функціональної діагностики, проводили проби з гестагенами і естроген–гестагенами. Функціональнії стан гіпофізарно-яєчниково-тиреоїдної, гіпофізарно-надниркової систем вивчали за допомогою  імуноферментного аналізу на аналізаторе "Humareader Plus", визначення рівнів тропних гормонів гіпофіза, стате­вих стероїдних, тиреоїдних гормонів, гормонів надниркових залоз, катехоламіни  у плазмі крові з використанням наборів фірми "Human". В пацієнток з ГПРЛ визначали поля зору, дослідження черепа (турецьке сідло) проводили на комп'ютерному томографі.

Дослідження МЩКТ здійснювали за допомогою ультразвукової  и рентгеновскої (двофотонна абсорбциометрія) денситометрії. Згідно зі стандартами ВООЗ, зіставлення отриманих результатів проводиться за двома  показниками:  порівняння  з   нормальною   "піковою"  кістковою  масою  (Т-критерій) і порівняння з нормальними значеннями МЩКТ здорових людей, але вже з урахуванням віку і маси тіла (Z-критерій). При оцінці ступеня зниження МЩКТ, значення МЩКТ до "-1 SD" по Т-крит. є нормальними показниками; зниження МЩКТ від "-1 SD" до "-2,5 SD" свідчить про наявність остеопенії; зниження МЩКТ більш ніж на "-2,5 SD" свідчить про остеопороз (WHO Study Group Assesment, 1994). Проводили комп'ютерну кількісну оцінку мінеральної щільності кісткової тканини (Simens-Hig). Визначали маркер кісткової резорбції - В-crosslaps (Стх - С-термінальний телопептид, продукт деградації колагену 1-го типу), ОК на автоматичному аналізаторі  "Elecsys " (2010) фірми F. Hoffman La Roche з використанням тест-систем "Elecsys B – Cross – laps - serum" з моноклональними антитілами в крові, вранці після нічного голодування.

  Для лікування ГПРЛ використовували препарат каберголін, який пригнічує секрецію ПРЛ. При неефективності лікування в плані відновлення менструальної функції і з метою лікування метаболічних порушень  призначали комплексну терапію, що включає  ЗГТ (17b-естрадіол + дідрогестерон).

  Використання препаратів натуральних статевих гормонів для лікування метаболічних порушень при естрогендефіциті патогенетично обгрунтоване, а відносно структурного – функціональних змін КТ, найефективніше завдяки яскраво вираженому антирезорбтивному впливу [Lindsay R., 1998; Ribot С. et. al, 2000; Поворознюк В.В., Григор’єва Н.В., 2003; Сметник В.П., 2006].  Вибір препарату для ЗГТ індивідуалізували з врахуванням положень, що регламентують режими їх використання в конкретних клінічних ситуаціях (Рекомендації Експертної Робочої групи Міжнародного Товариства по Менопаузі, 2004). Лікування починали після комплексного обстеження, визначення протипо­казань до ЗГТ і отримання інформованої згоди пацієнтки. Контрольну групу склали жінки, які відмовилися від ЗГТ або мали протипоказання. У групі ЗГТ проведена рандомізація по вигляду препарату: пацієнтки розділені на підгрупи (А, В, С, Д, Е).

А. Для корекції системних порушень у жінок в перименопаузі застосовували двофазний препарат естрадіол-валерат + МПА. В. Як варіант ЗГТ використовували Е-гель (17b-естрадіол) і  внутрішньоматочну систему, що вивільняє щодня 20 мкг ЛНГ. ЛНГ – ВМС була раніше введена жінкам з метою контрацепції, з лікувальною метою або як складова ЗГТ (Декл.пат. № 35072, опуб. 15.03.2001). С.Пацієнтки після гистеректомії, в постменопаузі приймали трансдермально Е-гель (17b-эстрадіол) в безперервному режимі. Д.У жінок з природною менопаузою, інтактною маткою і метаболічним синдромом в ПМП застосовували комбіновану трансдермальну терапію Е - гелем у поєднанні з безперервним прийомом дідрогестерону. Е. У жінок з аменореєю (СПВЯ) і помірним зниженням МЩКТ, з метою заповнення дефіциту естрогену і як антирезорбтивну терапію, застосовували в циклічному режимі 17b-естрадіол + дідрогестерон. Пацієнтки з вираженим зниженням МЩКТ  і з переломами при мінімальній травмі в анамнезі приймали поєднану антирезорбтивну терапію 17b-естрадіол і дідрогестерон + бісфосфонат.

Лікування метаболічних порушень, обумовлених естрогендефіцитом, проводили також селективним тканинним модулятором естрогенної активності тиболоном 2,5 мг в безперервному режимі.

За наявності протипоказань до системної ЗГТ або відмови від неї, лікування ОП проводили кальцитоніном, курс 15-20 днів, повторні курси  призначали 3-4 рази на рік. При ОП і УГР застосовували комбіновану терапію кальцитоніном  і місцеву ЗГТ (естріол) з застосуванням внутришньопіхвове введення пробиотику симбітер-2 (Декл. пат. на винахід № 56934, опубл. 15.05.2003; Декл. пат. на винахід № 63195А, опубл. 15.01.2004). Всі види патогенетичної терапії  призначали спільно з 1000 мг кальцію і 400 ME віт. D щодня. Ефективність лікування оцінювали впродовж 2-х років. Візити після початку терапії здійснювали через  3, 6, 12, 18, 24 місяців. Контроль гормональних пока­зників, маркерів  кісткового обміну проводили попередньо і через 3 місяці від початку лікування. Остеоденситометрію виконували в динаміці до і після закінчення 12, 24 місячної терапії.

          Для побудови математичної моделі прогнозування розвитку метаболічних порушень і оцінки чинників ризику розвитку структурно- функціональних змін КТ були використані поняття теорії інформації [Беллман Р., 1987]. З метою вдосконалення діагностики структурно-функціональних змін КТ обробку даних денситометрії і антропометричних вимірів проводили методом математичного моделювання [Morgan Kaufmann, 1993]. Всі показники були оброблені методом варіаційної статистики з використанням критерія Вилкоксона.

Результати дослідження. Враховуючи взаємозв'язок функції яєчників і щитовидної залози, а також схожість симптомів, спільних для гіпофункції яєчників і патології цієї ендокрин­ної залози, нами вивчено характер секреції ТТГ і тиреоїдних гормонів. У  17,1% жінок з виявле­ними гіпер- і гіпотиреозом з класичними симптомами, вузловими утвореннями були проконсультовані ендокринологом і виключені з дослідження. Жінки (493) основної групи були розділені за віком і станом менструальної функції:1Агр.- 115 обстежених, 20-30 років (24,52 ± 0,3), репродуктивний період, 1Б гр. - 110 осіб, 31-40 років (36,5 ± 0,2), репродуктивний період, 2гр. -103 жінки, 41- 50 років (42,3 ± 0,2), перименопауза і рання постменопауза, 3гр. –165 обстежених, 51-60 років (53,6 ± 0,2),  період постменопаузи. В контрольной  групе: 1А гр.- 46 осіб у віці 20—30 років  (25,5 ± 0,2) - репродуктивний період; 1Б гр.- 60 жінок— від 31 до 40 років (37,2 ± 0,3) -  репродуктивний період; 2 гр.- 48  обстежених— від 41 до 50 років  (45,4 + 0,2) - перименопауза і рання постменопауза; 3 гр. - 50 жінок - від 51 до 60 років  (54,3 + 0,3) -  період постменопаузи. Групи були співставимі за віком, антропометричними даними, соматичним анамнезом.

Початок роботи (7, 14 доби) здорових жінок в умовах впливу негативних чинників супроводжувалося збільшенням А , НА, підняттям  рівнів ПРЛ, АКТГ, К, інсуліну, що свідчило про активацію  симпато-адреналової і гіпофізарно-надниркової систем,  хаpактеpної  для періоду термінової адаптації, коли у організмі переважає комплекс різних видів орієнтовних реакцій, вироблення нових стереотипів. Дослідження на 30-у 60-у  добу  роботи виявило фізіологічний рівень катехоламінів, гормонів гіпофіза й кортикостероидов, що відповідало періоду адаптації й характеризується стабілізацією більшості функціональних і  гормональних показників. Однак, у результаті тривалого впливу несприятливих чинників, показники  гормонального  гомеостазу в жінок істотно змінюються, що  вказує на розвиток фізіологічної напруги в організмі.

   Аналіз становлення менструальної функції у жінок репродуктивного віку основної групи не виявив особливостей, які в пубертатному і юнацькому віці сприяли підвищеному ризику виникнення більш раннього настання вікової інволюції репродуктивної системи. Вік менархе склав 13,2±0,4 року. Нормальний ритм менструацій був у 64 % жінок, проте у 70% з них були цикли з неповноцінною лютеїновою фазою і ановуляторні, у 30% обстежених - всі цикли були ановуляторні; 20% жінок мали олігоменорею і у 16% була аменорея. У більшості (85%) пацієнток  з аменореєю початок захворювання виявлявся порушенням регулярності менструального циклу за типом олігоменореї. Раптове припинення менструацій відмічене у 15% пацієнток. Молоді жінки (1А гр.) із стажем роботи 5 років  мали монофазний і двофазний менструальний цикл з укороченням і зниженням лютеїнових перетворень. Показники вмісту Е і П впродовж циклу були достовірно нижче (р < 0,05), ніж у жінок контрольної групи. У віці 30 - 40 років у жінок із стажем роботи 10 і більше  років результати тестів функціональної діагностики показали збільшення частоти монофазних циклів більш ніж у 3 рази в основній групі, укорочення тривалості менструального циклу до 22-24 днів при збереженому ритмі - у 34% жінок, наявність епізодичних самостійних менструацій з інтервалом 3 - 6 місяців – у 14 %, мала місце аменорея. У контрольній групі даного вікового періоду менструальний цикл був ритмічний, тривалістю 28 – 30 днів (рис.1).

    Низький рівень Е корелював із стажем роботи жінок під впливом  негативних виробничих чинників (r = - 0,548, р < 0,001). Незважаючи на тенденцію до зниження концентрації тестостерону в плазмі крові, виявлену у більшості з обстежених хворих основної групи, знайдено широкий діапазон ко­ливань його індивідуальних значень. При визначенні рівня К його значення не виходили за межі нормальних, у 11,2% паціенток з аменореєю були явні ознаки транзиторного гіперкортицизму («стрії», підвищення АТ). Віддзеркаленням зрос­таючого впливу гіпофіза на відносну недостатність яєчників є виявлений у 42% жінок рівень ФСГ на верхній межі норми  або декілька вище.