Цатурян, Вардан Викторович. Дисфункция эндотелия и ее взаимосвязь с другими факторами риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа

Краткое описание

Цатурян, Вардан Викторович. Дисфункция эндотелия и ее взаимосвязь с другими факторами риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.05 / Цатурян Вардан Викторович; [Место защиты: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия"].- Санкт-Петербург, 2004.- 160 с.: ил.

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени С.М. КИРОВА
04.20 0.4 1 5069 "
ЦАТУРЯН Вардан Викторович
ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И ЕЕ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ДРУГИМИ ФАКТОРАМИ РИСКА СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
14.00.05 — внутренние болезни
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.Л. БАРАНОВ
Санкт-Петербург
2004 
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
AGE - конечные продукты усиленного гликозилирования, L-NMMA - N-монометил-Ь-аргинин,
N0 — оксид азота,
m — ошибка средней арифметической, р - критерий значимости, г - коэффициент корреляции, t - критерий Стьюдента,
АГ — артериальная гипертензия,
АТФ - аденозинтрифосфат,
ДАД - диастолическое артериальное давление,
ДН — диабетическая нефропатия,
ДЭ — дисфункция эндотелия,
ИБС — ишемическая болезнь сердца,
ИМТ - индекс массы тела,
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности,
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности,
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности,
М — средняя арифметическая,
МАУ - микроальбуминурия,
НАД — никотинамидадениндинуклеотид,
НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат,
ОХ - общий холестерин,
ПА - плечевая артерия,
САД - систолическое артериальное давление,
СД - сахарный диабет,
ФВ - фактор Виллебранда,
ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация
ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация, ЭКГ - электрокардиограмма
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ДЭ И ЕЕ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ДРУГИМИ ФАКТОРАМИ РИСКА СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ СД ТИПА 2 (обзор литературы) 12
1.1. Роль эндотелия в обеспечении внутрисосудистого гомеостаза и поддержании сосудистого тонуса 12
1.2. Клиническая оценка функции эндотелия 18
1.3. ДЭ у больных СД типа 2 23
1.3.1. Воздействие гипергликемии на ДЭ у больных СД типа 2 24
1.3.2. Воздействие продуктов неферментативного гликозилирования на ДЭ у больных СД типа 2 24
1.3.3. Воздействие продуктов полиолового пути превращения глюкозы на ДЭ у больных СД типа 2 26
1.3.4. Воздействие протеинкиназы С на ДЭ у больных СД типа 2 26
1.3.5. Воздействие свободных радикалов и гипоксии на ДЭ у больных СД типа 2 27
1.4. Участие ДЭ в прогрессировании сосудистых осложнений у больных СД типа 2 29
1.5. Факторы риска сосудистых осложнений СД типа 2 и
сосудодвигательная функция эндотелия 31
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42
2.1. Характеристика обследованных лиц 42
2.1.1. Клинико-лабораторная характеристика больных СД типа 2 42
2.1.2. Клинико-лабораторная характеристика группы сравнения 44
2.1.3. Характеристика больных СД типа 2, распределенных по группам в
зависимости от изучаемых факторов риска сосудистых осложнений 44
2.2. Характеристика методов исследования 51
2.2.1. Методика определения ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии 55
2.2.2. Дополнительные методы исследования 57
2.2.3. Методы статистической обработки результатов 58
Глава 3. СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ СД ТИПА 2 В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ 60
3.1. Показатели функции эндотелия у обследованных лиц с СД типа 2 и группы сравнения 60
3.2. ДЭ у больных СД типа 2 в зависимости от пола 62
3.3. ДЭ у больных СД типа 2 в зависимости от возраста 67
3.4. ДЭ у больных СД типа 2 в зависимости от давности обнаружения диабета 73
3.5. ДЭ у больных СД типа 2 в зависимости от фактора курения 79
3.6. ДЭ у больных СД типа 2 в зависимости от уровня гликемии
натощак 84
3.7. ДЭ у больных СД типа 2 в зависимости от уровня ОХ в сыворотке крови 90
3.8. ДЭ у больных СД типа 2 в зависимости от уровня альбумина в моче.97
3.9. ДЭ у больных СД 2 в зависимости от уровня САД 103
3.10. ДЭ у больных СД типа 2 в зависимости от уровня ДАД 109
3.11. Зависимость показателей отражающих функцию эндотелия от
факторов риска сосудистых осложнений у больных СД типа 2 116
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 124
ВЫВОДЫ 139
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 140
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 141
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Сахарный диабет (СД) типа 2 является одним из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний. Число больных СД в мире превышает 150 млн. человек и ежегодно увеличивается на 5-7% [Дедов И.И. с соавт., 2001а; Bloomgarden Z.N., 1996; Kopelman P.G., Albon L., 1997]. При этом, 80% от общего числа больных приходится на диабет типа 2. Высокая смертность и частая инвалидизация больных СД, обусловленная развитием поздних микро- и макрососудистых осложнений, определяет приоритетность изучения данного заболевания в национальных системах здравоохранения всех стран мира [Балаболкин М.И., 2000; Cefalu W.T., 1996; Watkins P.J. et al., 1996].
Вместе с тем, СД представляет собой классическую модель поражения микро- и макрососудистого русла, что проявляется в развитии типичных осложнений этого заболевания: диабетической ретинопатии у 80—90% больных, диабетической нефропатии (ДН) у 35—40 % больных, атеросклероза магистральных сосудов у 70 % больных. Столь
масштабного поражения всего сосудистого русла не происходит ни при одном другом заболевании (иммунной или иной природы) [Дедов И.И. с соавт., 20016].
В последние годы большой интерес представляет концепция о нарушении функционального состояния эндотелия у больных СД типа 2, как фактора, способствующего атеросклеротическому повреждению сосудов и развитию сосудистых осложнений.
Дисфункция эндотелия (ДЭ) характеризуется снижением синтеза вазодилататоров, достоверным увеличением уровня вазоконстрикторов и прокоагулянтов [Cohen R., 1993., Poston L., Taylor P., 1995], что приводит к снижению эндотелийзависимой вазодилатации и повышению адгезивности
эндотелиальных клеток [Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003; Vanhoutte P.M., 1997]. Считается, что эндотелиальная дисфункция при СД
развивается достаточно рано [Шустов С.Б., Астамирова Х.С., 2003] и вовлечена в патогенез диабетической микро- и макроангиопатии [Guerci В. et al., 2001]. Беспрепятственное проникновение глюкозы в эндотелиальные клетки нарушает сбалансированную выработку эндотелием вазоактивных факторов, факторов свертывающей системы крови, факторов роста и пролиферации. В результате, нарушается внутриорганная и тканевая гемодинамика, активируются процессы тромбообразования, пролиферации сосудов и гладкомышечных клеток [Дедов И.И. с соавт., 20016].
Появление в последние годы относительно простых неинвазивных методик для оценки сосудодвигательной функции эндотелия, к которым относятся определение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) в пробе с реактивной гиперемией и эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД) на фоне пробы с нитроглицерином [Сидоренко Б.А., 2000; Celermajer D.S. et al., 1992], позволило показать наличие ДЭ у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), с артериальной гипертензией (АГ) [Балахонова Т.В. с соавт. 1998; Иванова О.В. с соавт., 1998.; Винник Т.А., 2001], при гиперхолестеринемии и курении [Zeicher A.M. et. al., 1994; Kaku В. et al., 1998]. Данные об изменениях эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных СД не столь однозначны. В ряде крупных исследований продемонстрировано нарушение ЭЗВД у больных СД типа 1 [Шестакова М.В. с соавт., 2003; JohnstonM. et al., 1992; Clarkson P. et al., 1996]. В то же время, работы по исследованию нарушений сосудодвигательной функции эндотелия у больных СД типа 2 малочисленны [Watts G.H. et al., 1996]. Полагают, что развитие ДЭ у пациентов с СД связано с такими факторами как гипергликемия, оксидативный стресс, метаболизм глюкозы по полиоловому пути, протеинкиназа С, конечные продукты гликозилирования (Горбенко Н.И., 2000; Chan N. et al., 2000). Вместе с тем, до настоящего времени остается недостаточно изученным вклад в развитие ДЭ таких антропометрических, метаболических, гемодинамических факторов как пол, возраст, давность обнаружения диабета, курение, уровень гликемии натощак и общего холестерина (ОХ) в сыворотке крови, систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД), уровень альбуминурии, часто приводящих к различным микро- и макрососудистым осложнениям у больных СД типа 2. Значение этих факторов в отношении развития ДЭ до настоящего времени точно не оценено, поскольку в различных экспериментальных и клинических исследованиях были получены неоднозначные, а подчас и противоречивые результаты.
В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучение взаимосвязи ДЭ с различными антропометрическими, метаболическими, гемодинамическими и другими факторами риска сосудистых осложнений у больных СД типа 2.
Цель исследования
Оценить состояние функции эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2, а также зависимость дисфункции эндотелия от других факторов риска сосудистых осложнений.
Задачи
1. Оценить степень эндотелийзависимой и независимой вазодилатации плечевой артерии у больных СД типа 2.
2. Оценить степень эндотелийзависимой и независимой вазодилатации плечевой артерии у лиц без нарушений углеводного обмена.
3. Изучить вклад различных факторов риска сосудистых осложнений в развитие ДЭ у больных СД типа 2.
Научная новизна
Впервые у больных СД типа 2 изучено влияние факторов риска сосудистых осложнений на состояние функции эндотелия.
Впервые показана зависимость степени усугубления ДЭ у больных СД типа 2 от повышенного уровня гликемии натощак и общего холестерина в сыворотке крови, являющихся факторами риска сосудистых осложнений.
Впервые у больных СД типа 2 продемонстрирована взаимосвязь между повышением САД и протеинурией с одной стороны и ДЭ - с другой.
Практическая значимость
1. Показана высокая информативность неинвазивного метода ультразвукового определения эндотелийзависимой и независимой вазодилатации ПА для оценки сосудодвигательной функции эндотелия у больных СД типа 2.
2. Выявленные зависимости дисфункции эндотелия от повышенного уровня гликемии натощак, общего холестерина в сыворотке крови, альбуминурии и САД у больных СД типа 2 позволяют предполагать, что своевременная борьба с данными факторами риска будет способствовать уменьшению частоты и тяжести сосудистых осложнений и приведет к улучшению качества жизни, снижению высокой инвалидизации и летальности у данной категории пациентов.
3. Полученные данные позволяют расценивать микроальбуминурию (МАУ) как один из предикторов дисфункции эндотелия у больных СД типа 2, что позволит начать раннюю терапию, направленную на улучшение функции эндотелия уже на данной стадии диабетической нефропатии.
4. Выявленное прогрессивное ухудшение функции эндотелия в молодом возрасте у больных СД типа 2 определяет необходимость улучшения состояния эндотелиальных клеток уже на этом этапе развития дисфункции эндотелия.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Больным СД типа 2 свойственно снижение прироста диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией.
2. У лиц без нарушения углеводного обмена эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии меняется, не выходя за пределы нормы.
3. У больных СД типа 2 существует прямая корреляционная зависимость между эндотелийзависимым приростом диаметра плечевой артерии и вазодилатацией после пробы с нитроглицерином.
4. Изменения диаметра плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией у больных СД типа 2 зависят от нарушения углеводного обмена: по мере нарастания уровня гликемии снижается прирост диаметра плечевой артерии. Вместе с тем, у пациентов с нормоальбуминурией после окклюзии плечевой артерии манжетой отмечается максимальный прирост, а у больных в протеинурической стадии диабетической нефропатии наблюдается минимальный прирост диаметра плечевой артерии.
5. Среди больных СД типа 2 в возрасте от 40 до 55 лет выявляется более низкая степень эндотелийзависимого прироста диаметра плечевой артерии по сравнению со старшей возрастной категорией. С увеличением давности обнаружения заболевания, а также повышением уровня общего холестерина и систолического артериального давления наблюдается значимое снижение степени эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии.
Апробация работы и реализация результатов исследования.
Основные материалы и положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология — достижения и перспективы», посвященной 80-летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина (апрель 2003 г.), VI Всероссийской Научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (апрель 2003 г.). По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Полученные теоретические и практические данные внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники терапии усовершенствования врачей имени профессора Н.С. Молчанова, а также используются на одноименной кафедре при изложении лекций для слушателей факультета руководящего состава Военно-медицинской академии, посвященных актуальным проблемам диабетологии, и факультета усовершенствования и переподготовки врачей на цикле диабетология, эндокринология.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 1 главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 30 рисунками. Библиографический указатель включает названия 187 работ (41 отечественных и 146 иностранных авторов).

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. У больных СД типа 2 имеется отчетливая дисфункция эндотелия, проявляющаяся снижением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией.
2. Среди пациентов без нарушения углеводного обмена функция эндотелия сохранена, однако такие факторы риска как возраст, курение, гиперхолестеринемия и особенно повышенное систолическое артериальное давление играют значимую роль в ее изменении.
3. Снижение индуцированного нитроглицерином прироста диаметра плечевой артерии сопровождается уменьшением степени ее эндотелийзависимой вазодилатации, что указывает на усугубление функции эндотелия у больных СД типа 2.
4. У больных СД типа 2 с увеличением уровня гликемии натощак происходит закономерное ухудшение сосудодвигательной функции эндотелия в виде значимого снижения прироста диаметра плечевой артерии на фоне пробы с реактивной гиперемией. Аналогично, по мере нарастания альбуминурии у пациентов от нормо- до протеинурической стадии диабетической нефропатии, также отмечается достоверное снижение эндотелийзависимой вазодилатации.
5. Возраст пациента, как независимый фактор риска сосудистых осложнений, у больных СД типа 2 имеет самостоятельное значение в диапазоне от 40 до 55 лет, что подтверждается наличием наиболее выраженной дисфункции эндотелия в этот период. В развитии нарушений функции эндотелия у больных СД типа 2 значимую роль играют также такие факторы риска сосудистых осложнений, как давность обнаружения диабета, повышенный уровень общего холестерина в сыворотке крови и особенно повышенное систолическое артериальное давление, что подтверждается достоверным снижением эндотелийзависимого прироста диаметра плечевой артерии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки степени тяжести эндотелиального сосудистого повреждения и контроля над обратимостью ДЭ на ранних стадиях ее развития, целесообразно определение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных СД типа 2.
2. В состав комплексной терапии больным СД типа 2, для профилактики сосудистых осложнений, желательно включение препаратов, нормализующих сосудодвигательную функцию эндотелия.
3. Возможным показанием к началу терапии, направленной на улучшение функции эндотелия, можно считать возраст старше 40 лет, уровень общего холестерина > 5,5 ммоль/л, гликемии натощак - > 6,2 ммоль/л, систолического артериального давления - соответствующий I степени АГ.
4. Наличие микроальбуминурии, а тем более протеинурии при диабетической нефропатии, следует расценивать как одно из показаний к назначению препаратов, улучшающих функцию эндотелия у больных СД типа 2.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. с соавт. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в раннем возрасте. // Кардиология. - 2001. - № 5. - С.26-29.
2. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Кардиология для врача общей
практики: Том 1. Гипертоническая болезнь. - СПб.: Издательство
СПбГМУ, 2001.- 127с.
3. Аминева Н.В., Сальцева М.Т, Занозина О.В., Батюкова О.Г., Боровков Н.Н. Коагуляционные признаки эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией // Проблемы эндокринологии.-2002.- Т.48, № 9.- С.27-30.
4. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000. - 671 с.
5. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. и др. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией // Терапевтический архив - 1998. - № 4. - С.15-19.
6. Бокуняева Н.И. и др. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / Под ред. Е.А. Кост издание 2-е испр. и доп. - М.: Медицина, 1975. - 383 с.
7. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. — М.: Информационно издательский дом «Филин». 1997. - 608 с.