Хімічні перетворення та біологічна активність сполук синтезованих на основі N´-антраноїл-α-гідразиду (±)-камфорної кислоти

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ¢Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ЦАПКО Євген Олександрович

УДК 547.599.2:547.856.1

Хімічні перетворення та біологічна активність сполук синтезованих на основі N´-антраноїл-α-гідразиду (±)-камфорної кислоти

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:

Гриценко Іван Семенович доктор хімічних наук, професор

Харків 2008

ЗМІСТ
Стор.

ВСТУП
РОЗДІЛ 1 Синтез та біологічна активність сполук на основі антранілової та камфорної кислот (огляд літератури)
1.1 Перетворення антранілової кислоти та її похідних у хіназолін-4(3Н)-они та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-они
1.1.1 Синтез хіназолін-4(3Н)-онів
1.1.2 Синтез 2-аміно-, 2-меркаптохіназолін-4(3Н)-онів та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-2,4-діонів
1.1.3 Синтез 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онів
1.2 Біологічна активність похідних антранілової кислоти, хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону
1.1.4 Біологічна активність похідних антранілової кислоти
1.1.5 Біологічна активність хіназолін-4(3Н)-онів та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онів
1.3 Синтез та біологічна активність похідних 1,2,2-триметил­циклопентан-1,3-дикарбонової кислоти
1.3.1 Синтез 1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти та її похідних
1.3.2 Біологічна активність 1,2,2-триметилциклопен­тан-1,3-дикарбонової кислоти та її похідних
РОЗДІЛ 2 Синтез і фізико-хімічні властивості похідних 1,2,2-три­ме­тилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментом хіназолін-4(3Н)-ону
2.1 Синтез та фізико-хімічні властивості (±)-цис-3-[N′-(2-аміно­бензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбо­нової кислоти
2.2 Перетворення (±)-цис-3-[N′-(2-амінобензоїл)гідразинокар­боніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти у похідні хіназолін-4(3Н)-ону
2.3 Синтез 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-2-(2-(4-R-феніл)етеніл)-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів
2.4 Експериментальна частина
Висновки
РОЗДІЛ 3 Синтез та фізико-хімічні властивості похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментом 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону
3.1 Реакція (±)-цис-3-[N′-(2-амінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти з карбо­нільними сполуками
3.2 Реакція (±)-2-аміно-N-(1,8,8-триметил-2,4-діоксо-3-азабі­цикло[3.2.1]окт-3-ілбензаміду з ацетилацетоном та диме­доном
3.3 Експериментальна частина
Висновки
РОЗДІЛ 4 Синтез, фізико-хімічні властивості похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами 2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону і 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-2,4-діону
4.1 Перетворення (±)-цис-3-[N′-(2-амінобензоїл)гідразинокар­боніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти у похідні 2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-2,4-діону
4.2 S-алкілування 2-меркаптохіназолін-4(3Н)-онів з фрагмент­том (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти
4.3 Алкілування 1,8,8-триметил-3-(2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагід­рохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону
4.4 Експериментальна частина
Висновки
РОЗДІЛ 5 Біологічні властивості похідних (±)-цис-1,2,2-три­метилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментом хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону
5.1 Гіпоглікемічна активність
5.2 Діуретична активність
5.3 Антикоагулянтна та гемостатична активності
5.4 Протимікробна активність
5.5 Протисудомна активність
5.6 Гостра токсичність
Висновки
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ВСТУП

Актуальність теми. Пошук біологічно активних речовин та створення на їх основі нових лікарських субстанцій є актуальною задачею фармації і медицини.
За останнє десятиріччя привернули до себе увагу похідні (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової (камфорної) кислоти. Серед представни-ків цього класу сполук знайдені речовини з анальгетичною, антиоксидантною та цукрознижуючою діями. У Національному фармацевтичному університеті (НФаУ) розроблено оригінальну субстанцію антидіабетичної дії діакамф, що поєднує у своїй структурі фрагменти (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти та бензімідазолу. Тож, похідні (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з гетероциклічним фрагментом є сполуками з потенційною біологічною активністю.
Цікавими у біологічному плані сполуками є похідні хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону, на основі представників яких розроблені лікарські препарати зі снодійною, нейролептичною, діуретичною, жовчогінною та іншими видами активностей.
Об’єднання в одній структурі (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону є перспективним напрямком для створення оригінальних малотоксичних субстанцій. На сьогоднішній день цей клас сполук не досліджений.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт НФаУ з проблеми МОЗ України Хімічний синтез і аналіз біологічно-активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (номер державної реєстрації 0103U000475).
Мета і задачі дослідження. Основною метою роботи є розро­бка методів синтезу похідних хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону з амідним та імідним фрагментами (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у положенні 3 гетероциклу, вивчення їх фізико-хімічних і фармакологічних властивостей та дослідження закономірностей зв’язку структура біологічна активність”.
Для досягнення зазначеної мети в роботі були поставлені наступні завдання:
- розробити ефективний спосіб синтезу 3-[N′-(2-амінобензоїл)-гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти та одержати на її основі ряд похідних 2-R-хіназолін-4(3Н)-ону і 2-R-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону;
- розробити спосіб синтезу 1,8,8-триметил-3-(2-тіоксо-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону та 1,8,8-триметил-3-(2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло­[3.2.1]­октан-2,4-діону і отримати ряд їх похідних;
- вивчити фізико-хімічні, фармакологічні властивості та спектральні характеристики синтезованих сполук і встановити закономірності структура біологічна актив­ність”;
- виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки для поглиблених фармакологічних досліджень.
Об’єкт дослідження похідні (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.
Предмет дослідження розробка методів синтезу, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.
Методи дослідження методи органічного синтезу, хімічні, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (ПМР-, ІЧ- та УФ-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту), віртуальний скринінг сполук з використанням комп’ютерної програми PASS, методи дослідження біологічної активності сполук.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано ряд похідних хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону з амідним та імідним залишками (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у положенні 3 гетероциклу.
Встановлено, що при утворенні 1,8,8-триметил-3-(2-алкіл(арил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]­октан-2,4-діонів дегідратацією (±)-цис-3-[N′-(2-ациламінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилцикло­пентанкарбонових кислот спочатку циклізується хіназолін-4(3Н)-оновий, а потім 3-азабіцикло[3.2.1]­октан-2,4-діоновий фрагмент.
Досліджено, що нагрівання (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-R1-2-R2-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбо­нових кислот в середовищі мурашиної кислоти приводить до рециклізації 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онового циклу у хіназолін-4(3Н)-оновий з утворенням 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону.
Розроблено новий спосіб побудови ядра хіназолін-4(3Н)-ону, який полягає у циклізації антраніламідного фрагменту ацетилацетоном та 5,5-ди­метилциклогексан-1,3-діоном.
Методом хромато-мас-спектрометрії доведено, що реакція (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопе­танкарбонової кислоти з 4-хлорофенацилхлоридом протікає регіоселективно у напрямку S-алкілування.
Одержано 95 неописаних в літературі сполук, серед яких знайдені речовини з гіпоглікемічною, протисудомною, діуретичною та гемостатичною активностями. Встановлені закономірності зв’язку «структура активність».
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методи синтезу та закономірності зв’язку структура - активність” можуть бути використані в подальшому для пошуку БАР серед похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.
Результати наукових досліджень впроваджено в наукову роботу та навчальний процес Національного університету Львівська політехніка”, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, Харківського національного університету ім В.Н. Каразіна, Запорізького державного медичного університету.
За результатами досліджень дві сполуки, а саме - 3-[2-(2-(5-бромотіофен-2-іл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-три­ме­тил-3-аза­біцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу гіпоглікемічну дію і низьку токсичність (заявка на корисну модель №U200803116 від 11.03.2008), та 3-[2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу протисудомну дію і низьку токсичність, запропоновано для поглибленого фармакологіч­ного вивчення. Розроблено методи ідентифікації та кількісного визначення сполуки, що проявляє протисудомну активність, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.
Особистий внесок здобувача. Автором проведено літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної роботи, виконанно синтетичну частину експериментальної роботи, ТШХ-дослідження, проведено інтерпретацію ІЧ-, ПМР- та масс-спектрів, узагальнено результати біологічних експериментів, встановлено закономірності зв’язку структура активність”.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертації доповідався на ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004); на науково-практичних конференціях: Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004), Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006), Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій” (Харків, 2006), Лекарства - человеку, современные проблеми создания, исследования и апробации лекарственных средств” (Харків, 2008), на Всеукраїнському конгресі Сьогодення та майбутнє фармацій”(Харків, 2008).
Публікації. Матеріали дисертації опубліковано у 4 статтях, з них 3 у фахових журналах, 7 тезах доповідей.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 144 сторінки, з них 115 сторінок основного тексту. Робота ілюстрована 50 схемами, 11 рисунками, 28 таблицями. Перелік використаних джерел літератури містить 171 найменування.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Розроблено нові та удосконалено відомі методи синтезу похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.
2. Встановлено, що при утворенні (±)-1,8,8-триметил-3-(4-оксо-2-алкіл(арил)-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів дегідратацією (±)-цис-3-[N′-(2-ациламінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбоно­вих кислот спочатку циклізується хіназолін-4(3Н)-оновий, а потім 3-азабіцикло[3.2.1]­октан-2,4-діоновий фрагмент.
3. Встановлено, що тривале нагрівання (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-R1-2-R2-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонових кислот в середовищі мурашиної кислоти приводить до розщеплення 1,2,3,4-тетрагідрохіназолінонового циклу і утворення 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону.
4. Розроблено новий спосіб побудови ядра хіназолін-4(3Н)-ону, який полягає у циклізації антраніламідного фрагменту ацетилацетоном та 5,5-ди­метилциклогексан-1,3-діоном.
5. Методом хромато-мас-спектрометрії доведено, що реакція (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)цикло­пен­тан­карбонової кислоти з 4-хлорофенацилхлоридом в основному протікає у напрямку S-алкілування.
6. Одержано 95 неописаних в літературі сполук, структуру та індивідуальність яких підтверджено спектральними методами (ПМР-, ІЧ-спектроскопії, мас- та хромато-мас-спектрометрії), ТШХ та методом зустрічного синтезу.
7. Досліджені гіпоглікемічна, діуретична, протисудомна, протимікробна, антико­агулянтна, гемостатична активності та гостра токсичність синтезованих сполук, встановлені закономірності зв’язку структура - активність”.

8. За результатами досліджень дві сполуки, а саме 3-[2-(2-(5-бромотіофен-2-іл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцик­ло­[3.2.1]­октан-2,4-діон, що проявляє високу гіпоглікемічну дію і низьку токсичність (заявка на корисну модель №U200803116 від 11.03.2008), та 3-[2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]­октан-2,4-діон, що проявляє високу протисудомну дію і низьку токсичність, запропоновано для поглибленого фармакологіч¬ного вивчення.