ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ЛОПЕРАМІДУ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
УДК 615.246.8:615.9:54.061/.062:543.544:577.352.523]001.8

ТКАЧЕНКО ВЯЧЕСЛАВ ГЕОРГІЙОВИЧ

ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ
ДОСЛІДЖЕННЯ ЛОПЕРАМІДУ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття вченого ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
БОЛОТОВ Валерій Васильович,
доктор хімічних наук, професор

Харків 2004

ЗМІСТ

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1 ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА І КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИДІАРЕЙНИХ ПРЕПАРАТІВ, ЇХ ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ТА ОСНОВНІ МЕТОДИ АНАЛІЗУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

12

1.1.

Фармакологічна характеристика і класифікація антидіарейних препаратів

12

1.2.

Фізико-хімічні властивості лопераміду, методи його виявлення і кількісного визначення

18

1.3.

Фармакологічні властивості лопераміду

20

1.4.

Методи ізолювання, очищення, виявлення і кількісного визначення органічних речовин основного характеру в біологічних об'єктах

23

1.4.1.

Методи виділення органічних речовин із біологічного матеріалу

23

1.4.2.

Застосування кольорових, осадових і мікрокристалоскопічних реакцій в аналізі органічних речовин основного характеру

27

1.4.3.

Застосування хроматографічних методів для виявлення й очищення отруйних речовин у хіміко-токсикологічному аналізі

28

1.4.4.

Застосування методів спектроскопії і колориметрії для виявлення і кількісного визначення речовин у хіміко-токсикологічному аналізі

29

1.5.

Використання іонселективних електродів для визначення алкалоїдів і інших органічних сполук, що містять азот (лікарських препаратів)

31

РОЗДІЛ 2 МЕТОДИ ВИЯВЛЕННЯ ТА КІЛЬКІСНОГО ВИЗНАЧЕННЯ ЛОПЕРАМІДУ

34

2.1.

Методи виявлення лопераміду

34

2.1.1.

Кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції для виявлення лопераміду

34

2.1.2.

Хроматографія лопераміду в тонких шарах сорбенту

38

2.1.3.

Ідентифікація лопераміду за допомогою ВЕРХ

42

2.1.4.

Ідентифікація лопераміду за допомогою УФ-спектроскопії

44

2.1.5.

Ідентифікація лопераміду за допомогою ІЧ-спектроскопії

46

2.2.

Методи кількісного визначення лопераміду

46

2.2.1.

УФ-спектрофотометричний метод визначення лопераміду

47

2.2.1.1.

Кількісне визначення лопераміду в розчинах

48

2.2.2.

Екстракційно-фотометричний метод визначення лопераміду

49

2.2.2.1.

Розробка умов екстракційно-фотометричного визначення лопераміду

50

2.2.2.2.

Побудова градуювального графіку для визначення концентрації лопераміду

55

2.2.2.3.

Кількісне визначення лопераміду в водних розчинах

56

2.2.3.

Визначення лопераміду за допомогою методу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ)

58

ВИСНОВКИ

60

РОЗДІЛ 3 ІОНОМЕТРИЧНИЙ АНАЛІЗ ЛОПЕРАМІДУ

61

3.1.

Розробка складу мембрани і конструкції твердоконтактного іонселективного електрода на лоперамід

61

3.2.

Дослідження електроаналітичних характеристик розробленого ІСЕ на лоперамід

67

3.2.1.

Дослідження залежності величини потенціалу від концентрації спирту

67

3.2.2.

Дослідження електродної функції

69

3.2.3.

Межа виявлення лопераміду у водних розчинах запропонованим ІСЕ на препарат

70

3.2.4.

Дослідження інтервалу рН працездатності електрода

71

3.2.5.

Визначення потенціометричної селективності електрода

73

3.3.

Іонометричний метод визначення лопераміду

74

3.3.1.

Визначення концентрації іонів лопераміду в спирто-водних розчинах

74

3.3.2.

Порівняльна оцінка УФ-спектрофотометричного, екстракційно-фотометричного та іонометричного методів визначення лопераміду в розчінах

76

ВИСНОВКИ

78

РОЗДІЛ 4 УМОВИ ЕКСТРАКЦІЇ ЛОПЕРАМІДУ З ВОДНИХ РОЗЧИНІВ

79

4.1.

Екстракція лопераміду з водних розчинів в залежності від рН середовища і природи органічних розчинників

81

ВИСНОВКИ

83

РОЗДІЛ 5 ВИДІЛЕННЯ ЛОПЕРАМІДУ З БІОЛОГІЧНОГО МАТЕРІАЛУ

84

5.1.

Виділення лопераміду водою, підкисленою кислотою щавлевою

84

5.2.

Виділення лопераміду водою, підкисленою кислотою сірчаною

85

5.3.

Виділення лопераміду спиртом етиловим, підкисленим кислотою щавлевою

86

5.4.

Виділення лопераміду з біологічного матеріалу за допомогою хлороформу

88

5.5.

Виділення лопераміду з біологічного матеріалу за допомогою ацетону

89

5.6.

Виділення лопераміду з біологічного матеріалу за допомогою ацетонітрилу (метод Саломатіна)

90

5.7.

Розробка методу ізолювання лопераміду з біологічного матеріалу за допомогою ацетонітрилу

90

5.8.

Виявлення лопераміду у витяжках із біологічного матеріалу

92

5.9.

Кількісне визначення лопераміду у витяжках із біологічного матеріалу

93

5.10.

Виділення лопераміду з біологічних рідин організму

97

5.11.

Межі виявлення і визначення лопераміду в біологічному матеріалі

99

5.12.

Вивчення розподілу лопераміду в органах отруєних тварин

101

5.13.

Зберігання лопераміду в біологічному матеріалі при його гнитті

104

ВИСНОВКИ

105

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

106

СХЕМА ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНОГО АНАЛІЗУ БІОЛОГІЧНОГО МАТЕРІАЛУ НА ЛОПЕРАМІД

108

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

109

ДОДАТКИ

129

ВСТУП

Актуальність теми. Розробка методів хіміко-токсикологічного аналізу сильнодіючих лікарських засобів є актуальною задачею токсикологічної і фармацевтичної хімії, оскільки перелік імпортних і вітчизняних лікарських препаратів, що пропонуються на фармацевтичному ринку України, постійно розширюється.
Великий інтерес в аналітичному і хіміко-токсикологічному відношенні представляють протидіарейні препарати. Відомі випадки використання препаратів цієї групи із суїцидною ціллю, передозувань, дитячих отруєнь.
В хіміко-токсикологічному відношенні недостатньо вивченний сильнодіючий препарат лоперамід. У літературі відсутні дані про надійні методи ізолювання лопераміду з біологічного матеріалу, виявлення і кількісного визначення, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного аналізу. Відсутні відомості про оптимальні умови екстракції лопераміду з водних розчинів, розподіл препарату в органах і біологічних рідинах організму, зберігання препарату в біологічному матеріалі.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету, проблеми МОЗ України, номер держреєстрації 0198U007011.
Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є розробка ефективних та експресних методів виділення лопераміду з біологічного матеріалу, методів його виявлення і кількісного визначення, що придатні для хіміко-токсикологічного та фармацевтичного аналізу.
Для досягнення наміченої мети були поставлені такі задачі:
· запропонувати кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції для ідентифікації лопераміду, виділеного з біологічного матеріалу;
· розробити чутливі методики виявлення лопераміду за допомогою методу хроматографії в тонких шарах сорбенту, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), ІЧ-спектроскопії, що дозволяють відрізнити його від структурних аналогів, а також препаратів, які можуть застосовуватися разом із ним;
· вивчити можливість застосування методу хроматографії в тонких шарах сорбенту для ідентифікації та очищення лопераміду від спів­екстрактивних речовин у витяжках з біологічного матеріалу;
· розробити методи кількісного визначення лопераміду, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного і фармацевтичного аналізу (ВЕРХ, екстракційно-фотометричний);
· розробити склад мембрани та конструкцію твердоконтактного іонселективного електроду на лоперамід, і застосувати його для кількісного визначення лопераміду;
· вивчити вплив природи органічних розчинників, рН середовища на екстракцію лопераміду з водних розчинів;
· порівняти ефективність загальноприйнятих у хіміко-токсикологіч­ному аналізі методів ізолювання органічних речовин (О.О. Васильєвої - витягання водою, підкисленою кислотою щавлевою; В.П.Крамаренка - витягання водою, підкисленою кислотою сірчаною; Стаса-Отто - витягання спиртом етиловим, підкисленим кислотою щавлевою) стосовно до лопераміду;
· розробити ефективний і експресний індивідуальний метод ізолювання лопераміду з біологічного матеріалу;
· запропонувати методики виділення лопераміду з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· вивчити розподіл лопераміду в органах тварин, що отруєні препаратом;
· дослідити зберігання лопераміду в трупному матеріалі при його гнитті;
· на підставі виконаних досліджень запропонувати схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на лоперамід.
Об’єкт дослідження. Антидіарейний препарат лоперамід.
Предмет дослідження. Хіміко токсикологічний аналіз лопераміду.
Методи дослідження. Для ідентифікації лопераміду в водних розчинах, лікарських формах і витяжках з біологічного матеріалу використовували методи тонкошарової хроматографії, УФ- та ІЧ-спектроскопії, кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції; для кількісного визначення УФ-спектрофотометричний, екстракційно-фотометричний, іонометричний методи, та ВЕРХ. Для ізолювання лопераміду з біологічного матеріалу використовували загальноприйняті методи О.О. Васильєвої, В.П. Крамаренка, Стаса-Отто, а також метод ізолювання ацетонітрилом, який запропоновано нами.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виконані систематичні дослідження лопераміду в хіміко-токсикологічному відношенні.
Запропоновані кольорові та осадові реакції, методики хроматографії в тонкому шарі сорбенту та УФ-спектроскопії для виявлення лопераміду, який виділено з біологічного матеріалу. Вказані методи і реакції дозволяють ідентифікувати лоперамід у присутності інших препаратів, що можуть застосовуватись разом з ним.
Розроблено нові екстракційно-фотометричний, іонометричний методи кількісного визначення лопераміду, що придатні для цілей хіміко-токсикологічного, фармацевтичного та криміналістичного аналізу.
Розроблено конструкцію і склад мембрани твердоконтактного іонселективного електроду на лоперамід. Електрод застосовано для кількісного визначення лопераміду у водно-спиртових розчинах. Іонселективний електрод застосовано для кількісного визначення препарату у витяжках з біологічного матеріалу.
Вивчені умови (природа органічного розчинника, рН середовища) екстракції лопераміду з водних розчинів, на основі чого розроблена методика його ізолювання з біологічного матеріалу для хіміко-токсикологічних досліджень.
Вперше проведено порівняльне вивчення загальноприйнятих у хіміко-токсикологічному аналізі методів ізолювання органічних речовин стосовно до лопераміду. Розроблено ефективний і експресний індивідуальний метод ізолювання лопераміду з біологічного матеріалу за допомогою ацетонітрилу.
Запропоновано методики виділення лопераміду з біологічних рідин організму (крові, сечі).
Вперше вивчено розподіл лопераміду в органах отруєних тварин, що дозволяє вибрати оптимальні об'єкти для проведення хіміко-токсикологічного аналізу.
Вперше досліджено зберігання лопераміду в біологічному матеріалі при його гнильному розкладенні.
На підставі виконаних досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на лоперамід.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методики виявлення і кількісного визначення лопераміду, який виділено з біологічного матеріалу, можуть використовуватися в практиці судово-хімічних досліджень для вирішення питань отруєнь лоперамідом, в клінічних лабораторіях з метою визначення лопераміду в біологічних рідинах, а також у фармацевтичному та криміналістичному аналізі.
Твердоконтактний іонселективний електрод на лоперамід, на склад мембрани якого отримано рішення про видачу патенту України, може знайти застосування, у фармацевтичному і хіміко-токсикологічному аналізі.
Розроблені методики хіміко-токсикологічного дослідження лопераміду впроваджені в практику лабораторії судово-хімічних експертиз Луганського обласного бюро судово-медичної експертизи, а також у навчальний процес Національного фармацевтичного університету, Луганського Державного медичного університету, Запорізького Державного медичного універсітету та кафедри клінічної біохімії й судово-медичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача:
· проведено аналіз літературних даних з методів виявлення і кількісного визначення, фармакології і токсикології антидіарейного препарату лопераміду;
· розроблено методи ідентифікації і кількісного визначення лопераміду у витяжках з біологічного матеріалу і в лікарських формах (кольорові, осадові та мікрокристалоскопічні реакції, методи тонкошарової хроматографії лопераміду і інших препаратів, що застосовують разом з ним, УФ-спектроскопії і екстракційної фотометрії);
· розроблено склад мембрани та конструкцію твердоконтактного ІСЕ на лоперамід;
· розроблено методики кількісного визначення лопераміду у водно-спиртових розчинах, лікарських формах і витяжках з біологічного матеріалу за допомогою іонселективного електрода на лоперамід;
· вивчено умови екстракції лопераміду з водних розчинів органічними розчинниками в залежності від їх природи та рН середовища;
· проведено порівняльну оцінку ефективності ізолювання лопераміду з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами;
· розроблено ефективний і експресний індивідуальний метод ізолювання лопераміду з біологічного матеріалу за допомогою ацетонітрилу;
· запропоновані методики виділення лопераміду з біологічних рідин організму (крові, сечі);
· досліджено розподіл лопераміду в органах отруєних тварин, а також зберігання препарату у біологічному матеріалі.
Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідалися на Наукової студентської конференції (Харків, 2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002), ІІІ Міжнародної науково-практичної конференції Наука і соціальні проблеми суспільства: Медицина, Фармація, Біотехнологія”, (Харків, 2003).
Роботу заслухано та обговорено на міжкафедральному науковому семінарі Національного фармацевтичного університету України.
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 4 наукові статті, 1 патент України, 3 тез доповідей.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Запропоновано кольорові, осадові і мікрокристалоскопічні реакції, а також методи ТШХ, УФ-спектроскопії, що придатні для виявлення лопераміду, який виділено з біологічного матеріалу. Межа виявлення становить 50 мкг препарату в 10 г біологічного матеріалу.
2. Розроблено доступний і чутливий екстракційно-фотометричний метод кількісного визначення лопераміду, що заснований на утворенні іонного асоціату лопераміду з метиловим оранжевим; оптична густина забарвлених розчинів підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій від 20 до 150 мкг лопераміду в 10 мл кінцевого об’єму.
Метод застосовано для кількісного визначення лопераміду в водних розчинах та в витяжках з біологічного матеріалу.
3. Розроблено склад мембрани і конструкцію твердоконтактного іонселективного електрода на лоперамід. Електрод застосовано для кількісного визначення препарату в водних розчинах. Вперше розроблено метод визначення лопераміду за допомогою нового ІСЕ у витяжках із біологічного матеріалу. На склад мембрани ІСЕ на лоперамід отримано рішення про видачу патенту України. Запропонований електрод може знайти застосування у фармацевтичному і хіміко-токсикологічному аналізі.
4. Вивчено умови екстракції лопераміду з водних розчинів у залежності від рН середовища. Вказано, що екстракція препарату хлороформом не залежить від рН, а диетиловий ефір зручно використовувати для екстракційного очищення водних витяжок з біологічного матеріалу від співекстрактивних речовин.
5. Вперше проведена порівняльна оцінка виділення лопераміду з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами, а також розроблено більш ефективний і експресний індивідуальний метод ізолювання препарату за допомогою ацетонітрилу. Метод дозволяє виділяти до 45,3% лопераміду з біологічного матеріалу.
6. Вивчено умови виявлення лопераміду у витяжках із біологічного матеріалу методами ТШХ й УФ-спектроскопії. Для кількісного визначення препарату у витяжках із біологічного матеріалу застосовано екстракційно-фотометричний та іонометричний методи.
7. Запропоновано методики виділення лопераміду з біологічних рідин організму (крові і сечі), що дозволяють ізолювати до 55 і до 95% препарату відповідно.
8. Встановлено, що найбільша кількість лопераміду, через 3 години після внутрішньошлункового введення тваринам, знаходиться в кишечнику із вмістом, селезінці, мозку, нирках, та шлунку із вмістом. Ці органи рекомендовано відправляти на судово-хімічні дослідження біологічного матеріалу на лоперамід в разі летальних отруєнь препаратом.
9. Вивчено зберігання лопераміду в біологічному матеріалі при його гнитті. Вказано, що за допомогою методу ізолювання ацетонітрилом через 50 діб з тканини печінки, що піддалася гнильним змінам, можна виділити до 11% препарату.

10. На основі проведених досліджень запропонована схема хіміко-токсикологічного аналізу біологічного матеріалу на лоперамід.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Парфенов А.И. Диарея. // Р.М.Ж. Т. 6,№ 7, 1998. С. 47 54.
2. Lipsky M.S., Adelman M. Chronic diarrhea: evaluation and treatment. // Am. Fam. Physician. 1993. Vol. 8, № 48. P. 14611466.
3. Bhandari R., Burakoff R. A pharmacological approach to secretory diarrhea. // Gastroenterologist. 1995. Vol. 3 № 1. P. 6774.
4. The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children. Geneva World Health Organisation, 1990. P. 71.
5. Парфенов А.И., Фазылов А.В., Полева Н.И. Стимулирующий эффект антагониста кальция форидона на всасывание, выявленный с помощью сегментарной перфузии тонкой кишки. // Клин. мед. 1994. № 6. С. 4244.
6. Borsari G. L'effet therapeutique de l'anticalcique verapamil dans la diarrhee chronique. Communication preliminaire. // Schweiz. Med. Wochenschr. 1991. Vol.121, № 31. P. 12381242.
7. Korey A., Zilm D. H., Sellers E. M. Dependence liability of two antidiarrheals, nufenoxole and loperamide. // Clin. Pharmacol. Ther. 1980. Vol.27, № 5 P. 659 664.
8. Wienbeck M., Bohn M. Different actions of 2 antidiarrheal agents, lidamidine and loperamide, on motility of the isolated cat colon muscle. // Z. Gastroenterol. 1985. Vol.23, № 4 P. 175 182.
9. Du-Pont H. L., Ericsson C. D., Du-Pont M. W., Cruz Luna A., Mathewson J. A randomized, open-label comparison of nonprescription loperamide and attapulgite in the symptomatic treatment of acute diarrhea. // Am. J. Med. 1990. Vol.88, № 6A P. 208 238.
10. Веселовская Н. В., Коваленко А.Е. Наркотики: Москва: Триада Х, 2000. 204 с.
11. Зареченский М.А., Гайдукевич А.Н., Кизим Е.Г. Двухточечная узкоинтервальная градуировка ионселективных электродов при анализе лекарственных форм методом прямой потенциометрии // Хим.-фарм. журн. 1989. №4, С.506-508.
12. Oliver L. Hung , Robert S. Hoffman. Reversal of Opioid Intoxycation. // C.N.S. Drugs 1997. Vol.7, № 3. P. 176 186.
13. Clarke′s isolation and identification of drugs in pharmaceuticals bodi fluids and post-mortem material / The pharm. press. -London: 1986. 1223 p.
14. The Merk index an Encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals. / 13 ed. Whitehouse Station, NJ: 2001. P.898.
15. European Pharmacopoeia.Supplement. / 3 ed. Council of Europe Strasbourg: -1998. - P.1191.
16. John A. Adamovics. Drugs. New Jersey: Princeton, 1995. 874 p.
17. Leis H.J., Gleispach H. Characterization of the antidiarrhoeal loperamide by gas chromatography-mass spectrometry and application of the Hofmann degradation and сope elimination reaction. // J. Chromatogr. 1989. Vol.494, № 4. P. 324 330.
18. Leung C. P., Au-Yeung C. Y. High-performance liquid chromatographic determination of loperamide hydrochloride in pharmaceutical preparations. // J. Chromatogr. 1988. Vol.449, № 1 P. 341 344.
19. Chen H., Gaul F., Guo D., Maycock A. Determination of loperamide in rat plasma and bovine serum albumin by LC. // J. Pharm. Biomed. Anal 2000. Vol.22, № 3. P. 555 561.
20. Ganßmann A., Klingmann J., Burhenne Y., et. al.// Chromatographia -2001, -V. 53, №11/12. - P. 656660.
21. Somashekar B. S., Chaturvedi S. K. High Perfomance Liquid Chromatographic determination of Loperamide Hydrochloride and Dilazep Dihydrochloride in pharmaceutical preparations. // Indian Drugs. 1986. Vol. 24, №3. P. 154 160.
22. Doser K., Meyer B., Nitsche V., Binkert-Graber P. Quantification for Loperamide in plasma by use of HPLC with electrochemical detection. // Int. J. Clin. Pharm. Th.1995. №33. - P. 431 436.
23. He H., Sadeque A., Erve J. C. L., Wood A. J. J. and Hachey D. L. Quantitation of loperamide and N-demethyl-loperamide in human plasma using electrospray ionization with selected reaction ion monitoring liquid chromatography-mass spectrometry.// J. Chrom. Biomed. Sci. Appl. 2000. Vol. 744, № 2. P. 323 331.
24. Yoshida K., Nambu K., Arakawa S., Miyazaki H., Hashimoto M. Metabolites of loperamide in rats. // Biomed. Mass. Spectrom. 1979. Vol. 6 № 6. P. 253 259.
25. Michiels M., Hendriks R., Heykants J. Radioimmunoassay of the antidiarrhoeal loperamide. // Life Sci. 1977. Vol. 21 №3. P. 451 459.
26. Hantz E., Cao A., Phadke R. S., Taillandier E. The effect of loperamide on the thermal behavior of dimyristoylphosphatidylcholine large unilamellar vesicles. // Chem Phys Lipids. 1989. Vol. 51 №2. P. 75 82.
27. Hewala I. I. Spectrofluorimetric and derivative absorption spectrophotometric techniques for the determination of loperamide hydrochloride in pharmaceutical formulations. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. Vol. 13 № 6. P. 761 767.
28. El Sherif Z. A., Mohamed A. O., Walash M. I., Tarras F. M. Spectrophotometric determination of loperamide hydrochloride by acid-dye and charge-transfer complexation methods in the presence of its degradation products. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. Vol. 22, №1. P. 13 23.
29. Ruddy D. A., Sherma J. Determination of the active ingredient loperamide hydrochloride in pharmaceutical caplets by high performance thin layer chromatography with ultraviolet absorption densitometry of fluorescence quenched zones. // Acta Pol. Pharm. 2002. Vol. 59, №1. P. 15 18.
30. Аляутдин Р.Н., Петров В.Е., Лангер К. и др. Доставка лоперамида в мозг с помощью полибутилцианоакрилатных наночастиц // Экспериментальная и клиническая фармакология 1998. Т. 61, № 1. С. 17 19.
31. Emerich D. F., Snograss P., Pink M. et. al. Pharmacological mechanisms of opioid analgesics // Brain Res. 1998. Vol. 801, № 1 2. P. 259 266.
32. Awouters F., Megens A., Verlinden M., Schuurkes J., Niemegeers C., Janssen P. A. Loperamide. Survey of studies on mechanism of its antidiarrheal activity. // Dig. Dis. Sci. 1993. Vol. 38, № 6. P. 977 995.
33. Niemegeers C. J., Mc Guire J. L., Heykants J. J., Janssen P. A. Dissociation between opiate-like and antidiarrheal activities of antidiarrheal drugs. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979. Vol. 210, №3. P. 327 333.
34. Mellstrand T. Loperamide--an opiate receptor agonist with gastrointestinal motility effects // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1987. Vol. 130 P. 65 66.
35. Loeschke K., Schmid T., Farack U. M. Inhibition by loperamide of mucus secretion in the rat colon in vivo. // Eur. J. Pharmacol. 1989. Vol. 170, № 1 2. P. 41 60.
36. Schiller L. R., Santa Ana C. A., Morawski S. G., Fordtran J. S. Mechanism of the antidiarrheal effect of loperamide. // Gastroenterology. 1984. Vol. 86, №6. P. 1475 1480.
37. Ooms L. A., Degryse A. D., Janssen P. A. Mechanisms of action of loperamide. // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1984. Vol. 96, P. 145 155.
38. Sandhu B. K., Milla P. J., Harries J. T. Mechanisms of action of loperamide. // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1983. Vol. 84, P. 85 92.
39. Hagiwara K., Nakagawasai O., Murata A. et. al. Analgesic action of loperamide, an opioid agonist, and its blocking action on voltage-dependent Ca2+ channels. // Neurosci. Res. 2003. Vol. 46, № 4. P. 493 497.
40. Muramatsu I., Fujiwara M., Shikimi T., Nakashima M. Effects of loperamide on the guinea pig taenia coli. // Eur. J. Pharmacol. 1979. Vol. 55, № 2. P. 181 187.
41. Ghisolfi J., Baudoin C., et al. Effects of loperamide on fecal electrolyte excretion in acute diarrhea in infants. // Arch. Fr. Pediatr. 1987. Vol. 44, № 7. P. 483 487.
42. Lambert-Zechovsky N., Bingen E., et al. Effects of loperamide on the fecal flora in children in severe diarrheas // Pathol. Biol. 1987. Vol. 35, № 5. P. 656 660.
43. Murphy G. S., Bodhidatta L., Echeverria P. et al. Ciprofloxacin and loperamide in the treatment of bacillary dysentery. // Ann. Intern. Med. 1993. Vol. 118, № 8. P. 582 586.
44. Patrick A. Kupelian, Twyla R. Willoughby. Short course, intensity modulated Radiotherapy for localized prostate cancer. // Cancer journal. 2001. Vol. 7, № 5. P. 421 427.
45. Гершанович М. Л. Коррекция желудочно-кишечных осложнений в химиотерапии // 3-я ежегодная онкоконференция им. Пирогова: Сб. научн. тр. С. Петербург, 2002. С. 32 47.
46. Заявка 5116847 США, МКИ5 A61K 031/445. Use of loperamide and related compounds for treatment of respiratory disease symptoms / Gilbert, Sheri A., Mizoguchi, Haruko, Charest, Robert P, O'Neill, Timothy P., Smith, Ronald L.; The Procter & Gamble Company. № 645855; Заявл.25.01.91; Опубл.26.05.92.
47. Заявка 6566374 США, МКИ5 A61K 031/445; A61K 031/195. Method of treating or preventing microbial infections with loperamide / Keene, Carol, Malcolm, Angus; SmithKline Beecham p.l.c. № 601300; Заявл.29.01.99; Опубл.12.08.99.
48. Scragg J. N., Proctor E. M. Further experience with mebendazole in the treatment of symptomatic trichuriasis in children. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1978. Vol. 27, № 2 P. 255 257.
49. Buzi F., Corna A., Pilotta A. et. al. Loperamide test: a simple and highly specific screening test for hypercortisolism in children and adolescents. // Acta Paediatr. 1997. Vol. 86, № 11. P. 1177 1180.
50. Giagnoni G., Parolaro D., Sala M., Marabini L., Senini R., Gori E. Increase of plasma corticosterone induced by loperamide in rats. // Eur. J. Pharmacol. 1982. Vol. 79, № 1 2. P. 101 104.
51. Auernhammer C. J., Riepl R. L., Schopohl J. et. al. In man the mu-opiate agonist loperamide specifically inhibits ACTH secretion induced by the cholecystokinin-like peptide ceruletide. // Neuroendocrinology. 1994. Vol. 60, № 1. P. 16 22.
52. Hurvitz A., Sztern M. I., Looney G. A., Ben-Zvi Z. Loperamide effects on hepatobiliari function, intestinal tranzit and analgesia in mice. // Life Sci. 1994. Vol. 54, № 22. P. 1687 1698.
53. De Haven-Hudkins D. L., Cowan A., Cortes Burgos L. et. al. Antipruritic and antihyperalgesic actions of loperamide and analogs. // Life Sci. 2002. Vol. 71, № 23. P. 2787 2796.
54. Takasuna M., Negus S. S., De Costa B. R., Woods J. H. Opioid pharmacology of the antinociceptive effects of loperamide in mice. // Behav. Pharmacol. 1994. Vol. 5, № 2. P. 189 195.
55. Shannon H. E., Lutz E. A. Comparison of the peripheral and central effects of the opioid agonists loperamide and morphine in the formalin test in rats. // Neuropharmacology. 2002. Vol. 42, № 2. P. 253 261.
56. Heykants J., Michiels M., Knaeps A., Brugmans J. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 5: the pharmacokinetics of loperamide in rats and man.// Arzneimittelforschung. 1974. Vol. 24, № 10. P. 1649-1653.
57. Killinger J. M., Weintraub H. S., Fuller B. L. Human pharmacokinetics and comparative bioavailability of loperamide hydrochloride.// J. Clin. Pharmacol. 1979. Vol. 19, № 4. P. 211-218.
58. Lauritsen K., Lauritsen L.S., Rask-Madsen J. Clinical pharmacokinetics of drugs used in the treatment of gastrointestinal diseases (Part II) // Clin. Pharmacokin. 1990. Vol 19. p. 94 125.
59. Номенкл. правила ИЮПАК по химии. Т.4. Аналитическая химия / Под ред. Ю.А. Золотова и Е.Я. Неймана. ВИНИТИ. М.:1985. 180с.
60. Huabinng He. Determination of loperamide and Ndemethyl loperamide in human plasma by +ESI tandem LC/MS/MS // J. Chromatogr. Biomed. Appl. 2000. Vol 74, № 4. P. 323 331.
61. Lavrijsen K., Van Dyck D., Van Houdt J., Hendrickx J., Monbaliu J., Woestenborghs R., Meuldermans W., and Heykants K. Reduction of the Prodrug Loperamide Oxide to its Active Drug Loperamide in the Gut of Rats, Dogs and Humans.// Drug Metab.Dispos. 1995. Vol. 23, № 3, P. 354 362.
62. Epelde F., Boada L., Tost J. Pancreatitis caused by loperamide overdose // Ann. Pharmacother. 1996. Vol. 30, № 11, P. 1339.
63. Howaizi M., Sbai-Idrissi M. S., et al. Loperamide-induced acute pancreatitis. // Gastroenterol. Clin. Biol . 2000. Vol. 24, № 5, P. 589 591.
64. Chow C. B., Li S. H., Leung N. K. Loperamide associated necrotising enterocolitis. // Acta Paediatr. Scand. 1986. Vol. 75, № 6, P. 1034 1036.
65. Brown J. W. Toxic megacolon associated with loperamide therapy. // J.A.M.A. 1979. Vol. 241, № 5, P. 501 502.
66. Petit R., Bouziane A., et al. Toxic megacolon caused by loperamide-myorelaxants combination. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1993. Vol. 17, № 1, P. 62 63.
67. Cuadrado-Gomez L. M., Arranz-Caso A., Albarr an-Hernandez F., Alvarez de Mon M. Toxic megacolon caused by loperamide as initial form of Crohn disease. // Rev. Clin. Esp. 1994. Vol. 194, № 3, P. 201 202.
68. Herranz J., Luzuriaga C., Sarralle R., Florez J. Neurological symptoms precipitated by loperamide. // An. Esp. Pediatr. 1980. Vol. 13, № 12, P. 1117 1120.
69. Lelouch S., Cadranel J. F., et al. 1991. Ogilvie's syndrome associated with treatment by loperamide and nifedipine. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1991. Vol. 15, № 5, P. 455 456.
70. Yanagita T., Miyasato K., Sato J. Dependence potential of loperamide studied in rhesus monkeys. // NIDA Res. Monogr. 1979. Vol. 27Р, P. 106 113.
71. Staley E. C., Staley E. E. Loperamide intoxication in a seven-week-old pup. // Vet. Hum. Toxicol. 1994. Vol. 36, № 5, P.451.
72. Hugnet C., Cadoore J.L., Buronfosse F., Pineau X., Mathet T., Berny P.J. Loperamide poisoning in the dog. // Vet. Hum. Toxicol. 1996. Vol. 38, P. 31-33.
73. Marsboom R., Herin V., Verstraeten A., Vandesteene R., Fransen J. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 4: studies on subacute and chronic toxicity and the effect on reproductive processes in rats, dogs and rabbits. // Arzneimittelforschung. 1974. Vol. 24, № 10, P. 1645 1649.
74. Groten J. P., Schoen E. D., van Bladeren P. J., Frieke-Kuper C., Van Zorge J. A., Feron V. J. Subacute Toxicity of a Mixture of Nine Chemicals in Rats: Detecting Interactive Effects with a Fractionated Two-Level Factorial Design // Fundamental and Applied Toxicology.1997. Vol. 40, № 1, P.15 29.
75. Litovitz Toby Clancy, Cathleen Korberly, Barbara Temple, Anthony R. Mann, Katherine V. Surveillance of loperamide ingestions: an analysis of 216 poison center reports // Journal of Toxicology. 1997 Vol. 35, № 1, P.11 20.
76. Ramirez M. S., Bastidas O., Bermudez E. L. A suspected case of loperamide toxicity // Vet. Hum. Toxicol. 1983. Vol. 25, № 5, P.341.
77. Govaerts-Lepicard M. Seriousness factors in acute poisoning // Brux. Med. 1978. Vol. 12, № 12, P.637 646.
78. Sandhu B. K., Tripp J. H., Candy D. C., Harries J. T. Loperamide: studies on its mechanism of action // Gut. 1981. Vol. 22, № 8, P.658 662.
79. Mack R. B. Loperamide overdose // N. C. Med. J. 1989. Vol. 50, № 4, P.204 206.
80. Ahmad S. R., Bhutta Z. A. A survey of paediatric prescribing and dispensing in Karachi // J. Pak. Med. Assoc. 1990. Vol. 40, № 6, P.126 130.
81. Montoya-Cabrera M. A., Furuya-Meguro M. E., Palacios-Trevino J. L., Hernandez-Zamora A. Loperamide poisoning in children // Gac. Med. Mex. 1980. Vol. 116, № 1, P.31 34.
82. Tan S. H. Loperamide toxicity in an infant. // Aust. Paediatr. J.1983. Vol. 19, № 1, P. 55.
83. Montoya-Cabrera M. A. Poisoning in childhood. // Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. 1987. Vol. 44, № 12, P.723 725.
84. Tan S. H. Loperamide intoxication in a baby. // Singapore Med. J. 1983. Vol. 24, № 4, P.227 228.
85. Weaver L. T., Richmond S. W., Nelson R. Loperamide toxicity in severe protracted diarrhoea. // Arch. Dis. Child. 1983. Vol. 58, № 7, P.568 569.
86. D'Arcy P. F. Loperamide toxicity in a child. // Int. Pharm. J. 1987. Vol. 1, № 6, P.217 218.
87. Philippa Saunders. Pakistan: Misuse of drugs for childhood illnesses. // Lancet. 1991. Vol. 338, № 8, P.438.
88. Minton N. A., Smith P. G. Loperamide toxicity in a child after a single dose. // Br. Med. J. 1987. Vol. 294, № 5, P.1383.
89. Schwartz R. H., Rodriguez W. J. Toxic delirium possibly caused by loperamide. // J. Pediatr. 1991. Vol. 118, № 6, P.656 657.
90. Herranz J., Luzuriaga C., Sarralle R., Florez J. Neurological symptoms precipitated by loperamide // Anales Espanoles Pediatr. 1980. Vol. 13, № 12, P.1117 1120.
91. Bhutta T. I., Tahir K. I. Loperamide poisoning in children. // Lancet. 1990. Vol. 335, № 2, P. 363.
92. Anon. Loperamide poisoning in children. // Lancet. 1990. Vol. 335, № 10, P. 1394.
93. Gussin R. Z. Withdrawal of loperamide drops. // Lancet 1990. Vol. 335, № 12, P. 1603.
94. Wells S. R., Anderson D. L., Thompson J. Colchicine toxicity // Vet. Hum. Toxicol. 1989. Vol. 31, № 4, P.313 316.
95. Mc Guire J. L., Awouters F., Niemegeers C. J. Interaction of loperamide and diphenoxylate with ethanol and methohexital. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1978. Vol. 236, № 1, P.51 59.
96. Linseman M. A., Le A. D. Effects of opioids on the absorption of alcohol. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. Vol. 58, № 1, P.79 84.
97. Wandel C., Kim R., Wood M., Wood A. Interaction of morphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, and loperamide with the efflux drug transporter P-glycoprotein. // Anesthesiology. 2002. Vol. 96, № 4, P.913 920.
98. Константінова О.А. Використання гель-хроматографії для очистки витяжок з біологічного матеріалу, які вміщуюють тримекаїн // Хім.-фармац.журн. 1986. №3. С.76-77.
99. Рубцов А.Ф., Ходасевич А.П. Судебная химия. Указатель отечественной литературы (1917-1977) Рига, 1980. 133 с.
100. Synder L.R., Kirkland J.J. Introduction to modern liquide chromatography. 2nd ed. Peter W.// Microchim. Acta. 1977. B.d. 11, №1. Р.15-23.
101. Болотов В.В., Баюрка С.В. Екстракційно-фотометричне визначення фенікаберану // Вісник фармації. 1996. №3 4. С.3536.
102. Крамаренко В.Ф. Выделение и количественное определение алкалоидов в судебно-химическом анализе: Автореф. дисдокт.фармац.наук. М., 1962. 24 с.
103. Крамаренко В.Ф. Потери алкалоидов при выделении их из биологического материала // IV Всесоюзн. конф. судебных медиков: Сб.научн.тр. Рига, 1962. С.530-533.
104. Титова А.В. Методы выделения токсических органических соединений из биологического материала, используемые в судебно-химическом анализе // Фармация. 1989. №1. С.80-83.
105. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических соединений. М.: Химия, 1977. 200 с.
106. Изотов Б.Н., Бурыкина Т.И. Методология химико-токсикологического анализа органических ядов. Выделение и концентрирование. Часть 2. Сорбция // Современные методы химико-токсикологического анализа: Сб.научн.тр. М., 1986. С.39-63.
107. Изотов Б.Н., Еремин С.К. Методология химико-токсикологического анализа органических ядов. Выделение и концентрирование. Часть 1. Жидкость-жидкостная экстракция // Современные методы химико-токсикологического анализа: Сб.научн.тр. М., 1986. С.7-39.
108. Б.Н. Изотов, С.К. Еремин. Методы концентрирования и выделения ядов из биологических объектов // Концентрирование следов орагнических соединений: Сб.научн.тр. М., 1990. Т.10. С.244-265.
109. Рубцов А.Ф., Ходасевич А.П. Судебная химия. Указатель отечественнй литературы (1977-1982). Рига, 1984. 54 с.
110. Крамаренко В.П. Зв’язування алкалоідів білковими речовинами // Фармац.журн. 1961. №4. С.44-45.
111. Niyogi S.K. Methods of separation of drug from biological materials. Quantitive evaluation // J. Forensic, Med. 1970. Vol.17, №2. P.72-95.
112. Крамаренко В.Ф. Химико-токсикологический анализ. К.: Вища шк., 1982. 272 с.
113. Campbell W.A. // Analyt.Proc. 1980. Vol.17, №3. P.76-77.
114. Саломатин Е. М. // Суд. мед. экспертиза. 1989. № 1. С. 3940.
115. Васильева А.А. Ускоренный метод изолирования алкалоидов из трупного материала подкисленной водой // Тр. Государственного НИИ судебной медицины. М., 1949. С.229-232.
116. Dailly B. Steps towards automated forensic drug analysis // J.Forens. Sci. Soc. 1991. №2. P.245-250.
117. Карташов В.А. Изучение вопросов экстракции лекарственных веществ из биологического материла: Автореф. дисд-ра фармац. наук. Барнаул, 1990. 43 с.
118. Карташов В.А., Чернова Л.В. Влияние некоторых факторов на извлечение аминазина, амитриптилина, мелипромина и хлорпротиксена из ткани печени // Фармация. 1989. Т.33, №5. С. 50-54.
119. Изотов Б.Н., Николаева Э.Г., Козлова И.А. Экстракция органических соединений в модельных системах ткань печени водные растворы // Суд.мед.эксп. 1996. №4. P.35-38.
120. Информационное письмо главного судебно-медицинского эксперта по количественному определению органических соединений, выделенных из внутренних органов трупа человека методом Стаса-Отто, Васильевой А.А. и Крамаренко В.Ф. М., 1991. 16 с.
121. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высш.шк., 1985. 768 с.
122. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. - Киев: Вища школа, 1989. - 429 с.
123. Позднякова В.Т. Микрокристаллоскопический анализ фармацевтических препаратов и ядов. М.: Медицина, 1968. 228 с.
124. Измайлов Н.А., Шрайбер М.С. Капельно-хроматографический метод анализа и его применение в фармации // Фармация. 1938. №3. С.1-7.
125. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / Под ред. А.Зиткина, Р.Кайзер. М.: Мир, 1979. 245 с.
126. Ахрем А.А., Кузнецова А.И. Тонкослойная хроматография. М.: Наука, 1965. 174 с.
127. Байерман К. Определение следовых количеств органических веществ. М.: Мир, 1987. 462 с.
128. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / Под ред. А.Хеншина и др. М.: Мир, 1988. 688 с.
129. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. М.: Мир, 1980.Т.1.296 с.; Т.2. 326 с.
130. Moffat A.C., Franke J., Stead A.H. Thin layer chromatographic Rf values of toxicologically relevant substances on standartized system // The Internat. ASSOC. of forens. toxicologists. Weinheim 4. New York, 1987. 223 p.
131. Карташов В.А., Овсянникова В.М., Кудрикова Д.Е. Вариа