ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ЛОРАТАДИНУ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
УДК 54.06:615.218:615.9

ПОЛЯК ОЛЬГА БОГДАНІВНА

ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
ЛОРАТАДИНУ

15.00.02 фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Бондар Володимир Степанович,
доктор фармацевтичних наук, професор

Харків 2005

ЗМІСТ

ЗМІСТ.. 2
ВСТУП.. 6
РОЗДІЛ І. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИГІСТАМІННИХ ЗАСОБІВ, ЇХ ХІМІКО-ТОКСИКОЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ТА ОСНОВНІ МЕТОДИ АНАЛІЗУ
(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) 12
1.1. Фармакологічна характеристика і класифікація антигістамінних засобів 12
1.2. Фармакологічні властивості лоратадину. 18
1.3. Фармакологічні властивості дезлоратадину. 22
1.4. Критичний аналіз існуючих методів виявлення та кількісного визначення лоратадину та дезлоратадину. 24
1.5. Огляд сучасного стану фізико-хімічного дослідження органічних речовин основного характеру в біологічних об’єктах. 27
1.5.1. Ізолювання та очистка органічних речовин з біологічного матеріалу 27
1.5.2. Виявлення та очистка отруйних речовин у хіміко-токсикологічному аналізі хроматографічними методами. 31
1.5.3. Хімічний аналіз органічних речовин основного характеру. 34
1.5.4. Виявлення та визначення кількісного вмісту речовин у хіміко-токсикологічному аналізі фотометричними методами. 35
1.5.5. Електрофорез у хіміко-токсикологічному аналізі 38
ВИСНОВКИ.. 39
РОЗДІЛ 2. ОБ`ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.. 40
2.1. Фізико-хімічна характеристика лоратадину та препаратів, які можуть застосовуватись разом з ним.. 40
2.2. Біологічні об`єкти досліджень. 47
2.3. Методи досліджень. 49
2.3.1. Хімічні методи ідентифікації 49
2.3.2. Фізико-хімічні методи. 49
2.3.2. Методи ізолювання. 51
2.3.3. Дослідження на тваринах. 51
ВИСНОВКИ.. 53
РОЗДІЛ 3. РОЗРОБКА МЕТОДІВ ІДЕНТИФІКАЦІЇ ЛОРАТАДИНУ ТА ДЕЗЛОРАТАДИНУ.. 54
3.1. Виявлення лоратадину та дезлоратадину хімічними методами аналізу 54
3.2. ТШХ-скринінг лоратадину та дезлоратадину. 59
3.3. Ідентифікація та розділення антигістамінних засобів методом хроматографії в тонкому шарі сорбенту. 63
3.4. Ідентифікація лоратадину та дезлоратадину методом УФ‑спектроскопії 67
3.5. Ідентифікація лоратадину та дезлоратадину методом електрофорезу на папері 70
3.6. Ідентифікація лоратадину методом ІЧ-спектроскопії 71
ВИСНОВКИ.. 72
РОЗДІЛ 4. МЕТОДИ КІЛЬКІСНОГО ВИЗНАЧЕННЯ ЛОРАТАДИНУ ТА ДЕЗЛОРАТАДИНУ.. 74
4.1. Екстракційнофотометричний метод визначення лоратадину. 74
4.1.1. Розробка умов екстракційно-фотометричного методу визначення лоратадину 75
4.1.2. Побудова градуювального графіка. 79
4.1.3. Кількісне визначення лоратадину у водних розчинах методом екстракційної фотометрії з метиловим оранжевим. 81
4.2. УФ-спектрофотометричний метод кількісного визначення лоратадину 82
4.3. УФ-спектрофотометричний метод кількісного визначення дезлоратадину 88
4.4. Ідентифікація та кількісне визначення лоратадину і дезлоратадину методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) 90
4.4.1. Виявлення лоратидину та дезлоратадину методом ВЕРХ. 90
4.4.2. Кількісне визначення лоратадину методом ВЕРХ. 94
4.4.3. Кількісне визначення дезлоратадину методом ВЕРХ. 95
ВИСНОВКИ.. 97
РОЗДІЛ 5. УМОВИ ЕКСТРАКЦІЇ ЛОРАТАДИНУ ТА ДЕЗЛОРАТАДИНУ З ВОДНИХ РОЗЧИНІВ.. 98
5.1. Екстракція лоратадину та дезлоратадину з водних розчинів в залежності від рН середовища і природи органічних розчинників. 100
ВИСНОВКИ.. 105
РОЗДІЛ 6. ВИДІЛЕННЯ ЛОРАТАДИНУ ТА ДЕЗЛОРАТАДИНУ З БІОЛОГІЧНОГО МАТЕРІАЛУ.. 106
6.1. Виділення лоратадину водою, підкисленою кислотою оксалатною 106
6.2. Виділення лоратадину водою, підкисленою кислотою сульфатною 107
6.3. Виділення лоратадину етанолом, підкисленим кислотою оксалатною 109
6.4. Ізолювання лоратадину та дезлоратадину з біологічного матеріалу хлороформом.. 110

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Запропоновано осадові та мікрокристалоскопічні реакції, а також методи ТШХ, УФ-спектрофотометрії, ВЕРХ, електрофорезу на папері, які придатні для виявлення лоратадину та дезлоратадину, виділених з біологічного матеріалу.
2. Методами електрофорезу на папері, ТШХ та ВЕРХ розділено лоратадин та дезлоратадин. Метод ТШХ дозволяє ідентифікувати та розділити препарати в присутності інших антигістамінних засобів (дезлоратадин, димедрол, дипразин, діазолин, фенкарол, терфенадин, супрастин, тавегіл, астемізол), що можуть застосовуватися разом із ними.
3. Проведено ТШХ-скринінг лоратадину і дезлоратадину, При ненаправленому дослідженні біологічного матералу даним методом, можна визначити обидва препарати в присутності інших отруйних речовин кислотного і основного характеру. Для підтверджуючого ТШХ-дослідження використовували часткову систему розчинників хлороформ, проявник бромтимоловий синій.
4. Розроблено доступні і чутливі методики кількісного визначення лоратадину у водних розчинах та у витяжках з біологічного матеріалу:
а) екстракційно-фотометричну, що базується на утворенні іонного асоціату лоратадину з метиловим оранжевим; оптична густина забарвлених розчинів підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій від 5 до 200 мкг/мл лоратадину; відносна помилка методики становить 1,89 %;
б)УФ-спектрофотометричні: в етанолі (оптична густина підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій від 2 до 25 мкг/мл; відносна помилка методу 1,60 %) та в 0,1 М розчині кислоти хлоридної (оптична густина підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій від 2 до 25 мкг/мл; відносна помилка методики 1,46 %);
в) ВЕРХ межі визначення препарату 1200 мкг/мл, відносна помилка методики 0,82 %.
5. Розроблено доступні і чутливі методики кількісного визначення дезлоратадину у водних розчинах та у витяжках з біологічного матеріалу:
а) УФ-спектрофотометричну: оптична густина етанольних розчинів дезлоратадину підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій від 2 до 22 мкг в 1 мл, відносна помилка методики 1,18 %;
б) ВЕРХ: межі визначення препарату 1 190 мкг/мл, відносна помилка методики 1,05 %.
6. Вивчено умови екстракції лоратадину та дезлоратадину з водних розчинів в залежності від рН середовища. Встановлено, що оптимальним розчинником для екстракції лоратадину зі слабкокислих водних розчинів є хлороформ (ступінь одноразової екстракції 88%). Гексан зручно використовувати для екстракційного очищення водних витяжок з біологічного матеріалу від співекстрактивних речовин у кислому середовищі (рН = 2). Для екстракції дезлоратадину з слабколужних водних витяжок краще використовувати хлороформ (ступінь одноразової екстракції складає 94%), гексан зручно застосовувати для очищення кислих водних витяжок з біологічного матеріалу від співекстрактивних речовин.
7. Вперше проведено порівняльну оцінку виділення лоратадину з біологічного матеріалу загальноприйнятими в хіміко-токсикологічному аналізі методами, а також розроблено більш ефективну і експресну індивідуальну методику ізолювання лоратадину та дезлоратадину за допомогою хлороформу, який дозволяє виділити з біологічного матеріалу до 70 % та до 50 % препаратів відповідно.
8. Вивчено умови виявлення лоратадину та дезлоратадину у витяжках із біологічного матеріалу методами ТШХ та УФ-спектроскопії. Для кількісного визначення препаратів у витяжках із біологічного матеріалу застосовані екстракційно-фотометрична, УФ-спектрофотометрична та ВЕРХ методики.
9. Запропоновано методики виділення лоратадину з біологічних рідин організму (крові і сечі), які дозволяють виділити препарат до 40% з крові, та до 70% з сечі.
10. Вивчено розподіл лоратадину в органах отруєних тварин при пероральному введенні препарату. Встановлено, що найбільша кількість лоратадину знаходиться в шлунку та кишечнику з вмістом, печінці, мозку і серці. Ці органи рекомендовано відправляти на судово-хімічні дослідження біологічного матеріалу в разі летальних отруєнь препаратом.
11. Вивчено зберігання лоратадину в біологічному матеріалі при його гнитті. Встановлено, що методом ізолювання хлороформом через 30 діб з тканини печінки, що піддалася гнильним змінам, можна виділити біля 5% лоратадину, а через 40 діб лише сліди останнього.
12. На основі проведених досліджень запропоновано схему хіміко-токсикологічного дослідження біологічного матеріалу на лоратадин.
13. Розроблені методики хіміко-токсикологічного дослідження лоратадину впроваджені в практику лабораторій Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів в Тернопільській обл., Тернопільського і Лівівського обласних бюро судово-медичної експертизи, ДП Дослідний завод ДНЦЛЗ”, а також у навчальний процес Тернопільської медичної академії, Львівського та Запорізького медичних університетів та кафедри клінічної біохімії й судово-медичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Кривенок В. С аллергическими проявлениями поможет справится Лоратадин КМП.//Провизор. 2001. №9. С.37‑38.
2. Козинськая М. Противогистаминовые препараты, все еще очень пригодные в терапии аллергических заболеваний.//Новости фармации и медицины. 1998. №3‑4. С.6975.
3. Сидоренко Е.Н. Клиническая аллергология. К.: Здоровья, 1991. С.2033.
4. Фетисова Е.Г., Андрюкова Л.Н. Аллергические заболевания в офтальмологии.//Фармаком. 2003. №1. С.100104.
5. Фетисова Е.Г., Андрюкова Л.Н. Лекарственная аллергия в офтальмологии.//Фармаком. 2003. №2. С.113117.
6. Schafer T., Ring J. Epidemiology of allergic diseases.//Allergy. Suppl. 1997. Vol. 52. P.15.
7. АдоА.Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1978. 464с.
8. ПухликБ.М. Клиническая аллергология в Украине. Состояние и нерешенные проблемы.//Імунологія та алергологія. 1998. №1. С.14‑25.
9. Аллергические болезни у детей. Руководство для врачей./Под ред. М.Я.Студеникова, И.И.Балаболкина. М.: Медицина, 1998. 352с.
10. Пыцкий В.И. Аллергические заболевания. 3‑е изд., перераб. и доп. М.:Изд‑во „Триада Х”, 1999. 470с.
11. Листопад А. Характеристика рынка современных противоаллергических препаратов.// Провизор. 1999. №9. С.1923.
12. ПухликБ., РусановаМ., ПухликС. Проблеми вітчизняної алергології і вітчизняних алергенів.//Ліки України. 2000. №4. С.30‑31.
13. Клиническая токсикология детей и подростков. Часть2./И. В. Маркова, В. В. Афанасьєв, Э. К. Цыбулькин и др.//С.-Пб.: Интермедика, 1999. С.291-293.
14. Fokkens W. J. The Langerhans cell and inderestimated cell in atopic disease.//Clin. Exp. Allergy. 1990. №20. P.627638.
15. Neerven van R. J. The role of allergen-specific T-cell in the allergic immune response: relevance to allergiy vaccination.//Allergy. 1999. Vol.52, №2 P.553554.
16. МашковскийМ.Д. Лекарственные средства в 2‑х т. Т.1. 14‑е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО „Издательство Новая Волга”, 2000.540с.
17. Справочник Видаль. Лекарственные пр-ты в России: Справочник. М.: Астра Фарм Сервис. 1999. 1520с.
18. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. М.: Бином, 1998. Т.1. 612c.
19. Руководство по медицине./ Под ред. Р. Беркоу, Э. Флетчера. М.: Мир, 1997. T.1. С.210215.
20. Спасов А. А., Черников М. В. Гистамин: рецепторы и гистаминерические вещества (обзор).//Хим-фарм. журнал. 2000. №8. С.315.
21. Викторов А. Побочное действие современных противогистаминных лекарственных средств.//Doctor. 2003. №2. С. 6567.
22. Отчет о международном консенсусе по диагностике и лечению ринитов.//Российская ринология. 1996. №4. С.2244.
23. Ament P., Paterson A. Drug Interactions with the Nonsedating Antihistamines.//American Family Physician. 1997. Vol.56. №1. P223228.
24. Berman S. Pediatric Decision Making. Second Edition. Philadelphia.: B.C.Decker, Inc. 1991. 480p.
25. Canonica W. Mechanisms of Anti-allergic Treatment.//ACI News. 1994. Supl.3. P.1113.
26. Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistamines: The old and The New.//American Family Physician. 1995. Vol.52, №2. P. 593600.
27. Hindmarch I., Shamsi Z. Antihistamines: models to assess sedative properties, assessment of sedation, safety and other side-effects.// Clinical. Experimental. Allergy. 1999. Vol. 29, № 3. P. 133142.
28. Philpot Е. Е. Safety of second generation antihistamines.//Allergy Asthma Proc. 2000 Vol 21, № I. P. 1520.
29. Crumb W. Loratadine blockade of K+ channels in human heart: comparison with terfenadine under physiological conditions.// J.Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 292. P. 261264.
30. Renwick A. G. The metabolism of antihistamines and drug interaction: the role ofcytochrome Р450 enzyme.// Clinical and Experimental Allergy. 1999. Vol. 29, № 3. P. 116124.
31. Блихар О. Антигистаминные препараты.// Фармаскоп. 2004. № 3 (12). С. 1921.
32. Лоуренс Д.Р., Бений Н.М. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1993. Т.2. 460 с.
33. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. С-Пб.: Фолиант, 1998 496 с.
34. Клиническая токсикология детей и подростков. Часть1./И. В. Маркова, В. В. Афанасьєв, Э. К. Цыбулькин и др.//С.-Пб.: Интермедика, 1998. С.245251.
35. Hoechst Marion. Roussel mithdraws seldane from US market.//Pharm. Bus. news. 1998. Vol.14, №308 P.7.
36. Strinson Stephen C. Uncertain climate for antihistamines.// Chem. and Eng. News. 1997. Vol. 75, № 10. P. 43-45.
37. Dean A. Handley. Therapeutic advantages of third generation antihistamines.//Exp. Opin. Invest. Dnigs. 1998. Vol. 7(7). P. 10451054.
38. Риск применения неседативных антигистаминных препаратов. Marie Lingquist, I. Ralph Edwards. Uppsala Monitoring Centre. WHO COLLABORATING CENTRE for International Drug Monitoring, Ovx 28, 975103 Uppsala, Sweden.
39. Кунда Е. Конкурентная среда препаратов лоратадина.// Аптека. 2004. № 21 (442). С. 8485.
40. Коровкин В., Светлов А. Российский рынок антигистаминных препаратов.//Ремедиум. 2000. № 12. С. 7273.
41. Голопихо Л. І. Лоратадин новий антигістамінний препарат.//Фармацевтичний журнал. 1994. №1. С.101103.
42. Spaeth J., Mősges R., Klimek L. Nicht sedierende antihistaminika: wunsch oder wirklichkeir? //Allergologie. 1994. Vol. 17, № 5. P. 204207.
43. Соколов А. С. Современная антигистаминная терапия аллергических заболеваний: в центре внимания безопасность.//Фарматека. 2001. №2. С. 3135.
44. Kay G.G., Harris A.G. Loratadine: a non-sedating antihistamine. Review of its effects on cognition, psychomotor performance, mood and sedation.// Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29, № 3. P. 147150.
45. Simons F. E. Loratadine a non-sedating H1-receptor antagonist (antihistamine).// Ann. Allergy. 1989. Vol. 63, № 4. P. 266239.
46. Kay G.G., Berman B. Initial and steady-state effects of diphenhydramine and loratadine onsedation, cognition, mood.// Arch. Intern. Med. 1997. Vol. 157, № 20. P. 23502357.
47. Adelsberg B. R. Sedation and performance issues in the treatment of allergic conditions.// Arch. Intern. Med. 1997. Vol. 157, № 5 P. 494501.
48. Review. Loratadine and terfenadine do not cause sedation or psychomotor or cognitive effects./ ACP. J. Club. 1997. Vol. 127. P. 10.
49. Mann R. D., Pearce G. L. Sedation with "non-sedating" antihistamines: four prescription-event monitoring studies in general practice.// BMG. 2000. Vol. 320, № 7243 P. 11841186.
50. Hindmarch I. A double-blind, placebo-controlled investigation of the effect of fexofenadine, loratadine and promethazine on cognitive and psychomotor function.// Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 48. P. 200206.
51. Гущин И. С. Антагонисты Н1-рецепторов как противоаллергические средства.// Терапевт.арх. 1997. №10. С.2734.
52. Горячкина Л. А., Передкова Е.В. Клиническая эффективность кларитина при лечении аллергических заболеваний.// Терапевт. арх. 1997. №10. - С.37-40.
53. Осипова Г. Л., Романова Н. А. Кларитин: клиническая эффективность препарата у больных с различными аллергическими заболеваниями.//Практикующий врач. 1998. №12. С.30.
54. Костюченко Н. П. Эффективность препарата Агистам при лечении аллергических заболеваний.//Провизор. 2000. №9. С.41.
55. Майчук Ю. Ф. Фармакотерапия глазных аллергозов: Пособие для врачей. М., 1999. 33с.
56. Дрожжина Г. М., Гайдамака Т. Б., Сафроненкова И. А. Новый метод в комплексном лечении атопических заболеваний глаз.//Офтальмолог. журн. 2001. №2. С.6771.
57. Allergic eye disease mechanisms./ J. I. Me Gill, S. T. Holgate, M. K. Churcb et al.//Br. J. Ophthalmology. 1998. Vol.82, №10. P.12031214.
58. Кларотадин. Клинические испытания./Под ред. И. В. Сидоренко М., 2001.
59. Нікольський І. С., Нікольська В. В., Тітомир А. І. Клінічно-імунологічна оцінка ефективності лікування лікарської алергії лоратадином.//Ліки України. 1999. № 9. С. 7.
60. Лусс Л. В. Антигистаминные препараты с позиции доказательной медицины.//В мире лекарств. 2001. № 2. С. 4649.
61. Яремчук С. Алергічний риніт: сучасні методи діагностики та лікування.// Ліки України. 2000. № 4. С. 79.
62. Ledin T., Odkvist L. M., Mőller C. Effects of loratadine on posturole control.// Acta oto-laryngol. Suppl. 1994. № 2. P. 310312.
63. Еременко Р. Ф. Лоратадин: фармакотерапевтические свойства и применение в медицине (обзор).// Провизор. 1999. №9. С.4546.
64. Loratadine and desethoxylcarbonyl-loratadine inhibit the immunological release of mediators from human Fc esilon RI+ cells./ A. Genovese, V. Patella, G. De Crescenzo et al.// Clin. Exp. Allergy. 1997. Vol.27, № 5. - P. 559-567.
65. Monroe E.W. Safety and efficacy of loratadine in urticaria.// Int. J. Dermatol. 1996. Vol. 35, № 12. P. 837841.
66. Inhibitory activity of loratadine and descarboxyethoxyloratadine on histamine-induced activation of endothelial cells./ S. Molet, P. Gosset, P. Lassalle et al.// Clin. Exp. Allergy. 1997. Vol. 27, № 10. P. 11671174.
67. Vignola A.M., Crampette L., Mondain M. Inhibitory activity of loratadine and descarboethoxyloratadine on expression of ICAM-1 and HLA-D by nasal epithelial cells.// Allergy. 1995. Vol. 50, № 3. P. 200203.
68. Haria M., Fitton A., Peters D.H. Loratadine. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic in allergic disorders.// Drugs. 1994. Vol. 48, № 4. P. 617637.
69. Simons F.E., Simons K.J. Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor antagonists.// Clin. Pharmacokinet. 1999. Vol. 36, № 5. P. 329352.
70. Tkachyk S. J. New treatments for allergic rhinitis.// Can. Fam. Physician. 1999. Vol. 45. P. 12551260.
71. Rodgers K. Claritin gets OK for treatment of chronic hives.// Drug.Topics. 1995. Vol. 139, № 6. P. 44.
72. Langeland T., Fagertun H. E., Larsen S. Therapeutic effect of loratadine on pruritus in patients with atopic dermatitis. A multi-crossover-designed study.// Allergy. 1994. Vol. 49, № 1. P. 2226.
73. Comparison of the response to histamine challenge of the nose and the maxillary sinus: effect of loratadine./ F. M. Baroody, A. Gungor, M. de Tineo et al.// J. Appl. Physiol. 1999. Vol. 87, № 3. P. 10381047.
74. Караулов А. В. Кларотадин в лечении аллергических заболеваний.//Международн. медицин. журн. 2001. №2. С.811.
75. Воронцов И. М., Викулина И. Н. Поллиноз.//Мир Медицины. 1998. №5. С.1015.
76. Эффективность кларитина в лечении атопической бронхиальной астмы./ А. В. Емельянов, Г. Б. Федосеев, О. И. Краснощекова и др. //ІІІ Рос. нац. конгресс. Человек и лекарство. Москва, 16-20 апр. 1996 : Тез. докл. М., 1996. С. 115.
77. Казначеева Л. Ф., Рычкова Н. А., Мананкин Н. А. Оптимизация терапии больных атопическим дерматитом с учетом кислород независимой биоцидности нейтрофильных гранулоцитов.// Аллергология. 2000. № 2. С. 1214.
78. Федосеев Г. Б., Тренделеева Т. Е. Эффективность и безопасность кларотидина у больных аллергическим ринитом, сочетающимся с бронхиальной астмой.// Нов. С-Пб. врач. ведомости. 2001. № 3. С. 7478.
79. Effect of a non-sedative antihistaminic (loratadine) in moderate asthma. A double-blind controlled clinical crossover-trial./ A. Dirksen, T. Engel, L. Frolund et al.// Allergy. 1989. Vol. 44, № 8. P. 566571.
80. Effect of loratadine on nitrogen dioxide-induced changes in electrical resistance and release of inflammatory mediators from cultured human bronchial epithelial cells./ H. Bayram, J.L. Devalia, O.A. Khair et al.// J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104, № 1. P. 9399.
81. Клинический опыт применения различных лекарственных форм лоратадина (лоратадин-КМП, лорадерм-КМП, лоризан-КМП) в педиатрии./Н. Макуха, О. Дзюба, Л. Голопыхо и др.//Ліки України. 2000. №9. С.3839.
82. Порівняльна ефективність лоратадин-КМП при плановому сезонному лікуванні респіраторних алергозів та лікуванні дерматоалергозів у дітей та підлітків.// Ліки України. 2000. № 4. С. 29.
83. Кларитин: новые возможности повышения эффективности лечения аллергии у детей.// Фармация. 1998. № 3. с.47.
84. Efficacy and safety of loratadine suspension in the treatment of children with allergic rhinitis./ A. L. Boner, P. Miglioranzi, C. Richelli et al.// Allergy. 1989. Vol. 44, № 6. P. 437441.
85. Barenholtz H. A., McLeod D. C. Loratadine: a nonsedating antihistamine with once-daily dosing.// DICP. 1989. Vol. 23, № 6. P. 445450.
86. Gonzaalez M. A., Estes K. S. Pharmacokinetic overview of oral second-generation H1 antihistamines.// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.1998. Vol. 36, № 5. P. 292300.
87. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств./ Под ред. Ю. Ф. Крылова. М.: РЛС-2001, 2000. 1504 с.
88. Identification of human liver cytochrome P450s involved in the microsomal metabolism of the antihistaminic drug loratadine./ N.Yumibe, K. Huie, K. J. Chen et al.// Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. Vol. 107, № 1-3. P. 420.
89. Renwick A. G. The metabolism of antihistamines and drug interactions: the role of cytochrome P450 enzymes.// Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29, № 3. P. 116124.
90. Berthon B., Taudou G. In vitro inhibition, by loratadine and dexarboxyethoxyloratadine, of histamine release from human basophils, and of histamine release and intracellular calcium fluxes in rat basophilic leukemia cells (RBL-2H3).//Biochem. Pharmacol. 1994. Vol. 47, № 5. P. 789794.
91. Inhibitory effect of the H1 antagonist loratadine on histamine release from human basophiles./ A. Miadonna, N. Milazzo, M. Lorini et al.// Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. Vol. 105, № 1. P. 1217.
92. Ransom J. H. Esophageal retention of loratadine plus pseudoephedrine extended-release tablets (Claritin-D 24 Hour).// J. Allergy Clin. Immunol. 1998. Vol. 101, № 2. P. 287288.
93. A controlled study on the effectiveness of loratadine in combination with flunisolide in the treatment of nonallergic rhinitis with eosinophilia./ D. Purello, F. Ambrosio, S. Isola et al.//Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29, № 8. P. 11431147.
94. Grant J.A., Danielson L., Rihoux J P. A double-blind, single-dose, crossover comparison of cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, terfenadine and loratadine versus placebo: suppression of histamine-induced wheal and flare response for 24 h in healthy male subjects.// Allergy. 1999. Vol. 54, № 7. P. 700707.
95. Cardiovascular safety of second-generation antihistamines./ J. T. Barbey, M. Anderson, G. Ciprandi et al.// Am. J. Rhinol. 1999. Vol. 13, №3. P. 235243.
96. Gambardella R. A comparison of the efficacy of azelastine nasal spray and loratadine tablets in the treatment of seasonal allergic rhinitis.// J. Int. Med. Res. 1993. Vol. 21, № 5. P. 268275.
97. Double-blind trials of azelastine nasal spray monotherapy versus combination therapy with loratadine tablets and beclomethasone nasal spray in patients with seasonal allergic rhinitis./ W.E. Berger, S.M. Fineman, P. Lieberman et al.// Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. Vol. 82, № 6. P. 535541.
98. Paul E., Lőhr Astrid, Bődeker R. Wirkungsvergleich von antihistaminika am model der durch histamin und kodein induzierten hautreaktionen: vergleich moderner, nicht sedicrenten substanzen mit einem klassischen präparat.// Allergologie. 1994. Vol. 17, № 10. P. 486489.
99. Ramboer I., Bumbacea R., Lazarescu D. Cetirizine and loratadine. A comparison using the ED50 in skin readions.// J. Int. Med. Res. 2000. Vol. 28, № 2. P. 6977.
100. Lee S.T., Amin M. J. Efficacy and safety of loratadine compared with astemizole in Malaysian patients with allergic rhinitis.// Singapore Med. J. 1994. Vol. 35, № 6. P. 591594.
101. Onset of action in the nasal antihistaminic effect of cetirizine and loratadine in patients with allergic rhinitis./ N. Frossard, J. Lacronique, M. Melac et al.// Allergy. 1997. Vol. 52, № 2. P. 205209.
102. Tarchalska-Kryяnska B., Zawisza E. Test for efficacy of cetirizine and loratadine as a treatment for seasonal allergic rhinitis in a 6 week crossover comparative study.// Pneumonol. Alergol. Pol. 1994. Vol. 62, № 11-12. P. 573577.
103. Slater J. W., Zechnich A. D., Haxby D. G. Second-generation antihistamines: a comparative review.// Drugs. 1999. Vol. 57, № 1. P. 3147.
104. P. van Cauwenberge. Comparison of the effecicy, safety and quality of life provided by fexofenadine hydrohloride 120 mg lotaradine 10 mg and placebo administred once daily for the treatment of seasonal allergic rhinitis.//Clinical. Experimental. Allergy. 2000. Vol. 30. P. 891899.
105. Janssens M. M., Lins R. I. Astemizole-D causes less sleep impairment than loratadine-D.// J. Ind. Med. Res. 1995. Vol. 23, № 3. P. 167174.
106. Subfulminant liver failure and severe hepatotoxicity caused by loratadine use./ T. D. Schiano, S. V. Bellary, V. J. Cassidy et al.// Ann. Intern. Med. 1996. Vol. 125, № 9. P. 738740.
107. Побочное действие медикаментов. Лоратадин.// Фармаскоп. 2004. № 3 (12). С. 7.
108. Excretion of loratadine in human breast milk./ J. Hilbert, E. Radwanski, M. B. Affrime et al.//J. Clin. Pharmacol. 1988. Vol. 28, № 3. P. 234239.
109. Федулова И. В., Гладкова Л. В., Бабиоглу Д. И. Поиск новых противоаллергических средств. 1. Анализ группы лекарственных препаратов антигистаминного действия. //Фармаком 2001. № 3. С. 5766.
110. Дополнения к гигиеническим нормативам вредных веществ в воздухе рабочей зоны.// Токсиколог. вестник. 2004. № 1. С. 4446.
111. Mary Brophy Marcus. Seldane alert, sniffle control options.// U.S. News & World Report. 1997. Vol. 122, № 3. P. 7881.
112. De Ponti F., Poluzzi E., Montanaro N. QT interval prolongation by non-cardiac drugs: lessons to be learned from recent experience.// Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000. Vol. 56. P. 118.
113. Kundu S., Williams S.R., Nordt S. P. Clarithromycin induced ventricular tachycardia.// Ann. Emerg. Med. 1997. Vol. 30. P. 542544.
114. Cardiovascular profile of loratadine (suppl)./ J.A. Hey, M. Affrime, B. Cobert et al.// Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29, № 3. P. 197199.
115. Molecular basis for the lack of HERG K+ channel block related cardiotoxicity by the H1 receptor blocker cetirizine compared with other second-generation antihistamines./ M. Taglialatela, A. Pannaccione, P. Castaldo et al.// Mol. Pharmacol. 1998. Vol. 54, № 1 P. 113121.
116. Cardiac ion channels and antihistamines: possible mechanisms of cardiotoxicity./ M. Taglialatela, P. Castaldo, A. Pannaccione et al.// Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29, № 3. P. 182189.
117. Good A.P., Rockwood R., Schad P. Loratadine and ventricular tachycardia.// Am. J. Cardiol. 1994. Vol. 74, № 2. P. 207.
118. Prolonged QT segment ad syncope with loratadine use./ R. J. Hoffman, I. de Souza, J. E. Stetz et al.// J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2001. Vol. 39, № 5. P. 505.
119. Горячкина Л. А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний. // РМЖ. 2001. Т. 9. № 21. С. 945950.
120. Agrawal D. K. Pharmacology and clinical efficacy of desloratadine as an antiallergic and antiinflamatory drug.// Exp. Invest. Drugs. 2001. Vol. 10 (3) P. 547560.
121. Заболотный Д., Ярош А. Современная фармакотерапия аллергического ринита.// Doctor. 2004. № 2. С. 6670.
122. Hwang K-K., Correll M., Offord S. Evaluation of desloratadine for absorption drug-drug interactions with ketoconazole. // Aventis Pharma, Bridgewater, New Jersey, USA; Quintiles Inc, Kansas City, Kansas, USA
123. Юрьев К. Л. Эриус (деслоратадин) антигистаминный препарат нового поколения для лечения аллергических заболеваний.//Укр. мед. часопис. 2003. № 4 (36). С. 7480.
124. Коростовцев Д. С. Дезлоратадин (Эриус) новый неседативный антигистаминный препарат (высокоселективный антагонист Н1рецепторов). // Аллергология. 2002. № 1 С. 44, 4647, 4950.
125. Desloratadine use to be expanded in Europe. // Scrip. World. Pharm. News. 2002. № 2728. P. 25.
126. P. van Cauwenberge. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis). // Allergy. 2000. Vol. 55. P. 116134.
127. Abdelaziz M., Khair O. The potential of active metabolites of antihistamines in the management of allergic disease. // Allergy. 2000. Vol. 55. P. 425434.
128. Marianne Frieri. Treatment update for allergic rhinitis. // Allergy and Asthma Proc. 2000. Vol. 21. P. 377379.
129. Сергеев Ю. В., Новиков П. Д. Опыт применения современных антигистаминных средств в дерматологической практике. // Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2001. № 2. С. 5663.
130. Monroe E.W. Desloratidine for the treatment of chronic urticaria.// Skin Therapy Lett. 2002. Vol. 7, № 8. P. 12, 5.
131. BaenaCagnani C. Desloratadine activity in concurrent seasonal allergic rhinitis and asthma. // Allergy. 2001. Vol. 56 (65). P. 2127.
132. Methods and composition for treating allergic asthma using descarboethoxyloratadine: Пат. 5962464 США, МПК6 А 61 К 31/44/ Handley Dean A., Rubin Paul D.; Sepracor Inc. № 09/110367.; Опубл. 05.10.99. НПК 514/290.
133. Treating sleep disorders using desloratadine: Пат. 6114346 США, МПК7 А 61 К 311435. Schering Corp., Harris Alan G., Iezzoni Domenic G. № 09/425715; Опубл. 05.09.2000; НПК 514/290.
134. Offord S. J., Molnar C. Comparison of the HI- histamine and muscarinic receptor binding profiles of fexofenadin. // Aventis Pharma. Departments of Psychiatry and Pharmacology, Hershey Medical Center, Perm State University.
135. Igawa A., Cheng C. P., Little W. C. Desloratadine, but not fexofenadine, increases heart rate in dogs before and after heart failure. // Wake Forest University School of Medicine,Winston- Salem, NC, USA.
136. Descarboethoxyloratadine is more potent than diphenhydramine, loratadine, and fexofenadine at inhibiting muscarinic type 2 (М2) receptor-activated к+ current in atrial guinea pig cardiomyocytes./ J. Kramer, C. Obejero-Paz, A. Brown et al.// Chan Test Inc Neo Parkway, Cleveland, OH, USA; Departments of Psychiatry and Pharmacology, Perm State University College of Medicine, Hershey, PA, USA.
137. Nogowska M., Zajac m., Muszalska I. (UV) and chromatographic (HPLC) methods for determination of loratadine hydrochloride in pharmaceutical preparation. Validation of the methods.// Chem. anal. 2000. Vol. 45, № 5. P. 681688.
138. Kunicki Pawel K. Determination of loratadine in human plasma by high-performance liquid chromatographic method with ultraviolet detection.// J. Chromatogr. B. 2001. Vol. 755, № 12. P. 331335.
139. Salem I. I., Idrees J., Al Tamimi J. I. Determination of loratadine in human plasma by liquid chromatography electrospay ionization ion-trap tandem mass spectrometry. // J. Pharm. and Biomed. Anal. 2004. Vol. 34 (1). P. 141151.
140. Martens J. Determination of loratadine and pheniramine from human serum by gas chromatography-mass spectrometry.// J. Chromatogr. B. 1995. Vol. 673, № 2. P. 183188.
141. El Ragehy N. A., Badawy A. M., El Khateeb S. Z. Utility of p-chloranilic acid for spectrophotometric determination of some antihistaminic drugs.// Anal. Lett. 1995. Vol. 2