ОЦІНКА ВПЛИВУ ТРИВАЛОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ РІЗНИМИ БЕТА – АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ НА СТАН ВУГЛЕВОДНОГО ТА ЛІПІДНОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ

Краткое описание

Національний Науковий Центр „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України

На правах рукопису

УДК:616.12 008.331 008:616.153.454+616.153.915-085

ПАВЛЮК ЄВГЕНІЯ АНАТОЛІЇВНА

ОЦІНКА ВПЛИВУ ТРИВАЛОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ РІЗНИМИ БЕТА АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ НА СТАН ВУГЛЕВОДНОГО ТА ЛІПІДНОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ.

14.00.06 Кардіологія

Дисертація на здобуття вченого ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Сіренко Юрій Миколайович

Київ 2008 рік

ЗМІСТ

Список скорочень......................................................................................... .6
Вступ........................................................................................................... .9
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ............................................................ .14
1.1. Історія, епідеміологія та діагностичні критерії метаболічного
синдрому ............................................................................................. .14
1.2.Патогенетичні особливості метаболічного синдрому при артеріальній гапертензії ..16

1.3.Вплив артеріальної гіпертензії на прояви інсулінорезистентності в
рамкам МС................................................................................................ 19
1.4.Взаємозв'язок розвитку серцево судинних захворювань та МС.... ...23
1.5.Небіволол............................................................................................. ...33

1.6.Карведилол......................................................................................... ...39
1.7.Бісопролол........................................................................................... ...42
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ........................................45
2.1. Клінічна характеристика хворих ...................................................... .45
2.2. Методи дослідження......................................................................... .48
РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ......................... .54
3.1. Початкова клінічна характеристика пацієнтів чотирьох груп...................55
3.2. Вплив атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники
офісного АТ та ЧСС.........................................................................................59
3.3. Вплив атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники АТ
та ЧСС при добовому моніторуванні у пацієнтів з АГ та МС.........................61
3.4 . Вплив препаратів, що порівнюються (атенололу, карведилолу, бісопрололу, небівололу) на вміст глюкози, інсуліну, індексу НОМА у пацієнтів з АГ та МС.......................................................................................72
3.5 Вплив препаратів, що порівнюються (атенололу, карведилолу, бісопрололу, небівололу) на параметри ПГТТ у пацієнтів з АГ та МС.....77
3.6 Динаміка глюкози та інсуліну у пацієнтів з АГ та МС на фоні лікування в залежності від рівня НОМА.......................................................81
3.7 Вплив препаратів, що порівнюються (атенололу, карведилолу, бісопрололу, небівололу) на ліпідний обмін у пацієнтів з АГ та МС...........................................89
3.8 Динаміка ліпідного спектру у пацієнтів з АГ та МС на фоні лікування в залежності від рівня тригліцеридів..............................................................................93
3.9 Вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на показники вуглеводного обміну в залежності від статі у пацієнтів з АГ та МС..................100
3.10 Вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на показники ліпідного обміну в залежності від статі у пацієнтів з АГ та МС.........................103
3.11 Вплив обтяженої спадковості по ЦД та АГ на прояви метаболічного синдрому........................................................................................................................105
3.11.1 Вираженість інсулінорезистентності в залежності від наявності обтяженої спадковості у хворих з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдром.....................................................................................................................105
3.11.2 Антропометричні показники у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдром в залежності від обтяженої спадковості..................108
3.11.3 Вплив ожиріння на глибину метаболічних розладів........................................108
3.12 Взаємозв’язок віку з вираженістю інсулінорезистентності у хворих з метаболічним синдромом .............................................................................112
3.13 Показники ліпідного спектру у чоловіків і жінок в залежності від віку...................................................................................................................112
3.14 Динаміка вуглеводного обміну на фоні лікування атенололом, карведилолом, бісопрололом та небівололом ............................................116
3.15 Динаміка вуглеводного обміну на фоні лікування атенололом, карведилолом, бісопрололом та небівололом, в залежності від додавання ГХТ..................................................................................................................124
РОЗДІЛ 4. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ..............................................................135
ВИСНОВКИ......................................................................................................................159
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ....................................................................................161
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ.................................................................................................162

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

0 глюкоза глюкоза натще
0 інсулін інсулін натще
1 глюкоза глюкоза через 1 годину при проведенні ПГТТ
1 інсулін інсулін через 1 годину при проведенні ПГТТ
2 глюкоза глюкоза через 2 години при проведенні ПГТТ
2 інсулін інсулін через 2 години при проведенні ПГТТ
24 значення показника за добу
S глюкоза площа під кривою глюкози
S інсулін площа під кривою інсуліна
АГ артеріальна гіпертензія
АО абдомінальне ожиріння
АТ артеріальний тиск
АТРIII критерії діагностики метаболічного синдрому Національного здоров’я США (Adult Treatment Panel III, АТР III)
ВООЗ Всесвітня Організація Охорони Здоров’я
ГІ - гіперінсулінемія
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ДДАТ - добовий діастолічний артеріальний тиск
ДІ добовий індекс
ДМАТ добове моніторування артеріального тиску
ДСАТ добовий систолічний артеріальний тиск
ІА індекс атерогенності
ІМТ індекс маси тіла
Ін.Пл. індекс площі
Ін.часу індекс часу
ІР інсулінорезистентність
ІРМА імунорадіометричний аналіз
ІР-НОМА показник інсулінорезистентності
Мм рт.ст. міліметрів ртутного стовпчика
МС метаболічний синдром
Н значення показника за нічний період
НВТ надмірна вага тіла
НГТ нормальна глюкозна толерантність
НОМА - (Homeostasis Model Assessment - гомеостатична модель оцінки інсулінорезистентності)
ОС об’єм стегон
ОТ об’єм талії
ОТ/ОС співвідношення об’єму талії до об’єму стегон
Оф.ДАТ офісний діастолічний артеріальний тиск
Оф.САТ офісний систолічний артеріальний тиск
Оф.ЧСС офісна частота серцевих скорочень
ПАТ пульсовий артеріальний тиск
ПГН порушення глюкози натще
ПГТТ пероральний глюкозо-толерантний тест
ПТГ порушення толерантності до глюкози
РІА радіоімунологічний
САТ систолічний артеріальний тиск
ССЗ серцево-судинні захворювання
Ст.відх. (СВ) стандартне відхилення
ТГ тригліцериди
Уд/хв. ударів за хвилину
ум.од. умовних одиниць
ХС холестерин
ХС ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїнів високої щільності
ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності
ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїнів низької щільності
ЦД цукровий діабет
ЧСС частота серцевих скорочень

ВСТУП
Актуальність проблеми. Поєднання серцево судинних захворювань таких як артеріальна гіпертензія (АГ), ішемічна хвороба серця (ІХС) та різних метаболічних порушень давно звернуло на себе увагу клініцистів. Вивчення причин розвитку АГ привело дослідників до розуміння, що такі клінічно стерті та мало виражені порушення вуглеводного обміну як змінена глюкозотолерантність тканин та базальна гіперінсулінемія можуть бути причиною значного збільшення ризику розвитку серцево судинної патології [68]. Спостереження за великими популяціями населення та клінічні дослідження довели, що частіше за все такі зміни метаболізму не є ізольованими, а протікають у вигляді симптомокомплексу, в який входять ожиріння, інсулінорезистентність, порушення ліпідного та вуглеводного обміну, що об’єднується в термін метаболічний синдром” (МС) [24, 25, 26, 68]. В популяції МС зустрічається в 10-24% випадків [48, 222].
Відповідно сучасним уявленням в основі МС лежить інсулінорезистентність з наступним компенсаторним збільшенням інсуліну в крові (гіперінсулінемія), що сприяє підвищенню рівня АТ у пацієнтів за наступними механізмами: це активація симпатичної нервової системи внаслідок гіперінсулінемії; підвищена реабсорбція натрію та води, що призводить до гіперволемії; гіпертрофія судинної стінки, що підвищує периферійний опір судин; порушення функції ендотелію, що підвищує чутливість судин до вазоконстрикторів [27]. В свою чергу це викликає активацію ренін ангеотензин альдостеронової системи (РААС). Таким чином у зв'язку з патогенезом АГ при ожирінні препаратами першої лінії разом з інгібіторами АПФ є бета адреноблокатори [21, 23, 29].
Тим не менш протягом тривалого часу застосування бета адреноблокаторів у хворих з МС було обмеженою [35]. Це було пов'язано з негативним впливом неселективних бета адреноблокаторів на вуглеводний та ліпідний обмін. Деякі селективні бета 1 адреноблокатори, які застосовувались раніше, також втрачали свою селективність при застосуванні клінічно ефективних доз та їх антагонізм проявлявся у відношенні бета 2 рецепторів. В деяких дослідженнях було показано, що бета адреноблокатори можуть викликати інсулінорезистентність. Крім того, при застосуванні бета адреноблокаторів частіше, ніж при використанні інших антигіпертензивних препаратів, спостерігається збільшення маси тіла пацієнтів [31].
Як було показано в деяких дослідженнях, бета адреноблокатори без внутрішньої симпатомиметичної активності можуть підвищувати рівень тригліцеридів та знижувати рівень ліпопротеїдів високої щільності [114, 116].
Однак цілим рядом досліджень було доведено, що призначення бета адреноблокаторів у пацієнтів з цукровим діабетом зменшує ризик виникнення серцево судинних ускладнень. Одним із найбільш відомих досліджень було UKPDS [158, 253, 254].
Удосконалення групи бета адреноблокаторів (препарати ІІІ покоління) привело до створення неселективного бета адреноблокатора карведилолу, який має вазодилятуючі якості та, можливо у зв'язку з цим, по іншому впливає на чутливість тканин до інсуліну. В деяких роботах показано, що карведилол збільшує чутливість тканин до інсуліну, тобто знижує інсулінорезистентність [31, 32]. Цю здатність карведилолу пов'язують із альфа 1 адреноблокуючою активністю. Яка може бути особливо виражена в поєднанні з блокадою бета 2 адренорецепторів.
Всі несприятливі метаболічні ефекти, в основному, були пов’язані із застосуванням неселективних та низькоселективных бета - адреноблокаторів. В останні роки створені нові бета адреноблокатори, які практично не мають тих несприятливих побічних ефектів, які спостерігалися у атенололу [63]. Рядом досліджень показано, що високо селективний бета адреноблокатор бісопролол, позитивно впливає на чутливість тканин до інсуліну, знижує інсулінорезистентність. Відмінною властивістю бісопрололу від атенололу (водорозчинний бета - блокатор) та метопрололу (жиророзчинний бета - блокатор) є його амфофільность, тобто збалансований кліренс. Бісопролол виводиться з плазми крові двома рівно ефективними шляхами: 50% перетворюється в неактивні метаболіти; 50% виводиться нирками в незміненому вигляді. Відповідно, у хворих з легкими та середньо вираженими порушеннями функції нирок або печінки зміна дози бісопрололу непотрібна. Це особливо актуально для хворих з цукровим діабетом, оскільки у таких хворих часто зустрічаються подібні порушення [99].
Одним із високо селективних бета адреноблокаторів є небіволол. Цей бета адреноблокатор має вазодилятуючі властивості завдяки впливу на продукцію NO, одного з основних ендогенних вазодилятаторів, вироботка якого знижена у даної категорії пацієнтів [119].
Так представники одного класу антигіпертензивних препаратів потенційно мають різний ефект на глікемію у пацієнтів з метаболічним синдромом.
Мета: Обґрунтувати раціональний вибір антигіпертензивної терапії бета адреноблокаторами на підставі вивчення проявів інсулінорезистентності у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію в поєднанні з метаболічним синдромом без цукрового діабету.
Задачі:
1. Вивчити рівень глюкози та імунореактивного інсуліну при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту у хворих на м’яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром.
2. Вивчити зв’язок між показниками інсуліну та глюкози при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту та добового моніторування АТ у хворих на АГ та метаболічний синдром з антропометричними та основними клініко-біохімічними показниками.
3. Дослідити динаміку ліпідного обміну у хворих на АГ та метаболічний синдром на фоні антигіпертензивної терапії.
4. Вивчити вплив антигіпертензивної терапії різними представниками бета - адреноблокаторів протягом 6-ми місяців на стан інсулінорезистентності у хворих на м’яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром.
5. Проаналізувати ефективність антигіпертензивної терапії різними бета адреноблокаторами, в залежності від початкового ступеню метаболічних порушень.
6. Вивчити вплив антигіпертензивної терапії різними бета адреноблокаторами на показники вуглеводного обміну в залежності від статі у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом.
Об’єкт досдідження: м’яка та помірна артеріальну гіпертензія в поєднанні з метаболічним синдромом згідно критеріїв АТР ІІІ без наявного цукрового діабету.
Явища, що вивчалися: показники офісного та добового моніторингу артеріального тиску, зріст, вага, об’єм талії, об’єм стегон, показники ліпідного обміну, рівень цукру крові та імунореактивного інсуліну при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту, стан інсулінорезистентності за допомогою показника НОМА та їх динаміка під впливом антигіпертензивної терапії представниками різних класів препаратів протягом 6-ти місяців.
Наукова новизна. Вперше дана порівняльна характеристика впливу різних представників бета адреноблокаторів атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу, як представників одного класу антигіпертензивних препаратів на обмін глюкози та ліпідів у хворих на АГ та метаболічний синдром. Вперше проведено комплексне порівняння впливу атенололу, карведилолу, бісопрололу та небівололу на стан інсулінорезистентності у пацієнтів АГ та метаболічним синдромом.
Вперше доведено переваги небівололу в порівнянні з іншими бета адреноблокаторами щодо покращення показників ліпідного обміну, а саме тригліцеридів у хворих на м’яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром без ЦД.
На основі отриманих результатів вперше розроблено рекомендації щодо застосування різних бета адреноблокаторів щодо лікування хворих на АГ та метаболічний синдром.
Практичне значення отриманих результатів.
Проведене порівняльне дослідження впливу різних бета адреноблокаторів дозволило науково обґрунтувати раціональний вибір антигіпертензивної терапії цим класом препаратів у хворих з метаболічним синдромом та продемонструвало особливу ефективність тривалого застосування небівололу пацієнтів з м’якою та помірною АГ та метаболічним синдромом без цукрового діабету.
Призначення небівололу та карведилолу в якості монотерапії може бути раціональним у пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності. Указані препарати можуть бути використані, як метаболічно нейтральні у пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.
Призначення атенололу небажане у пацієнтів з АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету, незалежно від наявності чи відсутності в них початкових проявів інсулінорезистентності, оскільки сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету.

Список литературы

ВИСНОВКИ
На підставі вивчення проявів інсулінорезистентності за допомогою клінічного обстеження, показників вуглеводного обміну за допомогою перорального глюкозо-толерантного тесту, ліпідного спектру крові, проведення добового моніторування артеріального тиску обгрунтовано раціональний вибір антигіпертензивної терапії бета адреноблокаторами у хворих з артеріальною гіпертензією в поєднанні з метаболічним синдромом без цукрового діабету.
1. На фоні еквівалентного ефективного контролю артеріального тиску, тривале лікування атенололом достовірно погіршувало інсулінорезистентність, що проявилось у збільшенні НОМА на 86,9%, (р<0,001). В групі, яка приймала бісопролол індекс НОМА зменшився на 17,4%, (р<0,001). На фоні лікування карведилолом стан інсулінорезистентності також поліпшувався. Індекс НОМА зменшився на 21,7%, (р<0,05). Небіволол мав більш значний достовірний позитивний вплив на стан інсулінорезитстентності: рівень НОМА зменшився на 23%, (р<0,001).
2. Найбільше підвищення індексу НОМА на фоні лікування атенололом спостерігалося в групі пацієнтів з початковим рівнем НОМА < 3 - на 133,0%, (р<0,001). На фоні лікування карведилолом в групі пацієнтів з рівнем НОМА < 3 спостерігалося його зменшення на 25,9%, (р<0,001). На фоні лікування бісопрололом у підгрупі хворих з рівнем НОМА > 3 спостерігалося його зменшення - на 139,4%, (р<0,001), але в групі з початковим рівнем НОМА < 3 збільшився на 34%. Найбільше зменшення індексу НОМА на 79,4% спостерігалося на фоні лікуванням небівололом, в групі з початковою інсулінрезистентністю.
3. На фоні лікування атенололом рівень тригліцеридів крові зростав, в той час, як на фоні лікування карведилолом, бісопрололм та небівололом рівень тригліцеридів знижувався на 26,3%, 5,9% та 29,3% відповідно.
4. Вплив антигіпертензивних препаратів, що досліджувалися на показники вуглеводного та ліпідного обмінів був однонаправленим у пацієнтів обох статей. У чоловіків, і у жінок на фоні лікування атенололом показники вуглеводного обміну погіршувалися: у жінок НОМА виріс на 50%, у чоловіків на 43%. На фоні лікування карведилолом НОМА зменшився у жінок на 28,9%, у чоловіків на 30,0%. При лікуванні бісопрололом НОМА зменшився у жінок на 29,2%, у чоловіків на 4,5%. В групі, яка приймала небіволол зниження індексу НОМА було більш значно виражено у чоловіків, ніж у жінок 44,4% проти 5,6%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У пацієнтів з м’якою та помірною АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету рекомендоване визначення інсуліну натще та стану інсулінорезистентності за показником НОМА.
2. Призначення небівололу в якості монотерапії може бути раціональним у пацієнтів з м’якою та помірною АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.
3. Карведилол та бісопролол можуть бути використані, як метаболічно нейтральні препарати у пацієнтів з м’якою та помірною АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.
4. Призначення атенололу небажане у пацієнтів з АГ та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету, не залежно від наявності або відсутності в них проявів інсулінорезистентності, оскільки сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Агеев Ф.Т. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний/ Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Рус. мед. журн. 2000. № 2. С. 56-61.
2. Алишева Е.К. Методы диагностики инсулинорезистентности/ Е.К. Алишева, Е.И. Красильникова, Е.В. Шляхто //Артериальная гипертония. 2002. - № 1. С. 29-33.
3. Алмазов В.А. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности/ В.А. Алмазов, Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, Е.И. Красильникова // Тер. Архив. 1999. - № 10. С. 20.
4. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали/ А.С. Аметов // Проблемы эндокринологии. 2002. - № 3. С. 31-37.
5. Амосова Е.Н. Блокада рецепторов ангиотензина новое направление в лечении артериальной гипертензии/ Е.Н. Амосова // Укр. Кардіол. Журн. 1999. - № 4. С. 87-91.
6. Амосова Е.Н. Структурно-функциональные изменения желудочков сердца у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическим синдромом и возможности их коррекции с помощью агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина/ Е.Н. Амосова, Г.В. Мясников, М.П. Бойчак, Я.И. Медведь, Н.Н. Сидорова // Украинский кардиологический журнал. 2002. - № 2. С. 60-64.
7. Апарина Т.В. Значение исходного уровня ангиотензин-превращающего фермента у больных с метаболическим синдромом при назначении ингибиторов АПФ и агонистов имидазолиновых рецепторов/ Т.В. Апарина, А.Н. Бритов, Э.А Дилакян и соавт. // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 2. С. 32-36.
8. Арабидзе Г.Г. Гипотензивная терапия/ Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология.-1997.-№3.-С.88-95.
9. Арабидзе Г.Г. Диагностика и лечение артериальной гипертонии (Методические рекомендации)/ Г.Г. Арабидзе, Ю.Б. Белоусов, Ю.Я. Варакин и др. //. Москва, 1997. С. 4-14.
10. Арутюнов Г.П. Артериальная гипер­тония и сахарный диабет типа 2 у больных метаболическим син­дромом, особенности влияния на липидный спектр/ Г.П. Арутюнов, А.И. Кузин, А.А. Васильев // Артериаль­ная гипертензия.-2003.- № 2.- С 67-69.
11. Балаболкин М.И. Новые возможности длительной компенсации сахарного диабета 2 типа/ М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - № 2. С. 60-64.
12. Бойцов С.А. Связь основных параметров мета­болического синдрома со степенью нарушения углеводного об­мена и выраженностью абдоминально ожирения у муж­чин/ С.А. Бойцов, А.В. Голощапов //Артериальная гипертензия.-2003.- №2.- С 58-60.
13. Бриттов А.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении метаболического синдрома/ А.Н. Бритов, Т.В. Апарина, Д.В. Небиеридзе, О.А Гомазков // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 5. С. 509-510.
14. Бриттов А.Н. Артериальная гипертония у больных с ожирением: роль лептина/ А.Н. Бриттов, О.В. Молчанова, М.М. Быстрова // Кардиология 2002. - № 9. С. 69-71.
15. Бутрова С.А. Ожирение. Современная тактика ведения больных/ С.А. Бутрова // Лечащий врач. 2000. - № 5. С. 30-33.
16. Гинзбург М.М. Значение распределения жира при ожирении/ М.М. Гинзбург, Г.С. Козупица // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т. 42, № 6. - С.30-34.
17. Гинзбург М.М. Содержание инсулина и артериальное давление у женщин с ожирением/ М.М. Гинзбург, Г.С. Козупица, О.В. Сергеев // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т.42, № 4. - С. 17-19.
18. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь/ Е.Е.Гогин // М. - 1997. - 400с.
19. Гогин Е.Е. Еще раз о гипертонической болезни и сложных вопросах диагноза/ Е.Е. Гогин // Тер. арх.- 1994. - Т. 66, - №4. - С. 4-8.
20. Джанашия П. X. Оценка состояния инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией как метод ранней диагностики сопутствующего метаболического Х синдрома/ П. X. Джанашия, В. А. Диденко // Российский кардиологический журнал. - 1999. - № 5. - С. 4-7.
21. Джанашия П.Х. Роль состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании артериальной гипертензии у лиц с синдромом инсулинорезистентности/ П.Х. Джанашия, В.А. Диденко // Российский кардиологический журн. - 1999.-№4.-С. 16-19.
22. Диденко В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез/ В.А. Диденко // Лабораторная медицина. 1999. - № 2. С. 49-56.
23. Диденко В.А. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни/ В.А. Диденко, Д.В. Симонов // Тер. архив. - 1999. - Т. 71, № 1. - С. 26-31.
24. Дороднева Е.Ф. Метаболический синдром/ Е.Ф. Дороднева, Т.А. Пугачева, И.В. Медведева // Тер. архив. - 2002. - № 10. С. 7-12.
25. 3адионченко В.С. Особенности течения артериальной гипертонии у больных с метаболическими нарушениями/ В.С. 3адионченко, С.Б. Хруленко // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 1. С. 8-11.
26. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертония/ Ю.В. Зимин // Кардиология. - 1996. - № 11. - С. 80-91.
27. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х/ Ю.В. Зимин // Кардиология. 1998. - № 6. С. 71-81.
28. Ивлева А. Я. Артериальная гипертония с многочисленными факторами риска/ А.Я. Ивлева // Клин. фармакология и терапия. 1995. - № З. - С. 53-56.
29. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/ Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 4. С. 10-14.
30. Карпов Ю.А. Применение бета-адреноблокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы/ Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина // Русский медицинский журнал 2005. том 13. - № 19. С. 1265-1268.
31. Кириченко А.А. Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола/ А.А. Кириченко, Е.В. Миронова // Кардиология - 2002. - № 12. - С. 3537
32. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь?/ Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 3. С. 35-39.
33. Кобалава Ж.Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение/ Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская // Под ред. проф. Моисеева B.C. Москва, 1999г.
34. Маколкин В.И. Генетиченские аспекты в патогенезе и лечении артериальной гипертонии/ В.И. Маколкин, В.И. Подзолоков, Д.А. Напалков // Тер. архив. 1999. - № 4. С. 68-71.
35. Маколкин В.И. Возможно ли применение бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа?/ В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал 2005. том 13. - № 11. С. 1169-1172.
36. Маньковский Б.Н. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом / Б.Н. Маньковский // Киев, Морион, 2001, - С. 72.
37. Мельниченко Г.А. Ожирение и инсулинорези-стентность - факторы риска и составная часть метаболического синдрома/ Г.А. Мельниченко, Е.А. Пышнина // Терапевтический архив.- 2001.- №12.- С 5-8.
38. Мельчинская Е.Н. Эффективность каптоприла и эналаприла у больных метаболическим синдромом/ Е.Н. Мельчинская, Н.И. Громнацкий, Л.Л. Кириченко // Клиническая фармакология и терапия 2000. - № 2. С. 76-78.
39. Митченко Е. Предикторы развития инсулинорезистентности у пациентов с артериальной гипертензией/ Е. Митченко, В. Романов, Т. Беляева и др. // Ліки України. 2004. - № 4. С. 99-100.
40. Митченко Е.И. Артериальная гипертензия у женщин в постменопаузальном периоде/ Е.И. Митченко // Практична ангіологія. 2006. - № 3. 22-27.
41. Митченко Е.И. Клиническое применение комбинации фозиноприла натрия и гидрохлортиазида у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом/ Е.И. Митченко, В.Ю. Романов // Укр. кардиол. журнал. 2006. Дод. 2. С. 11-16.
42. Митченко Е.И. Метаболический синдром у женщин и мужчин: в чем различие?/ Е.И. Митченко, В.Ю. Романов, Т.В. Беляева и др. // Первинна та вторинна проф. серц.-судин. та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань. К., 2006. С. 16.
43. Митченко Е.И. Уровни лептина у больніх с метаболическим синдромом в зависимости от возраста и нарушений углеводного обмена/ Е.И. Митченко, В.Ю. Романов, О.Ю. Кулик, И.В. Чулаевская // Первинна та вторинна проф. церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії. К., 2006. С. 119-120.
44. Мітченко О.І. Лікування хворих на метаболічний синдром реалізація багатофакторного підходу/ О.І. Мітченко // С/с та судинно-мозкові захворювання: сучасні рекомендації щодо проф. та лікування. К., 2006. С. 198-210.
45. Мітченко О.І. Менопаузальний метаболічний синдром/ О.І. Мітченко // Нова медицина. 2005. - № 4. С. 14-17.
46. Мітченко О.І. Метаболічний синдром Х та дисліпідемії/ О.І. Мітченко // Нова медицина. 2003. - № 4. С. 42-44.
47. Мітченко О.І. Ожиріння як фактор ризику розвитку серцево-судинних захворювань/ О.І. Мітченко // Нова медицина. 2006. - № 3. С. 24-29.
48. Мітченко О.І. Патогенетичні основи метаболічного синдрому/ О.І. Мітченко // Нова медицина. 2004. - № 3. С. 20-24.
49. Мітченко О.І. Гендерні та вікові відмінності рівнів лептину у пацієнтів з метаболічним синдромом/ О.І. Мітченко, В.Ю. Романов, О.Ю. Кулик та інш. // Український кардіолог. журнал. 2006. спец. випуск. С. 136-140.
50. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни/ B.C. Моисеев // Тер. архив.- 1997. -Т.70, №8. - С.75-77.
51. Моругова Т.В. Метаболические эффекты антигипертензивных средств/ Т.В. Моругова, Э.Г. Давлетов // Уфа: Изд-во Башкирского мед. ун-та, 1998. -166 с.
52. Мравян С.Р. Патогенез артериальной гипертонии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств/ С.Р. Мравян, А.П. Калинин // Российский кардиологический журнал. 2001. - № 1. С. 66-70.
53. Оганов Р.Г. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина П/ Р.Г. Оганов, Д.В. Небиеридзе // Кардиология. 2002. - № 3. С. 35-38.
54. Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции/ Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Кардиология. 2001. - № 3. С. 4 9.
55. Перцева Н.О. Метаболический синдром у больных артериальной гипертензией / Н.О. Перцева // Матеріали XIV з”їзду терапевтів України. Київ, 1998. С. 217-218.
56. Преображенский Д.В. Фозиноприл первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/ Д.В. Преображенский, М.В. Савченко // Кардиология. 2000. № 5. С. 75-81.
57. Свищенко Е.П. Артериальная гипертензия/ Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко // Практическое руководство под редакцией проф. В.Н.Коваленко, Киев «Морион» - 2001. С. 527.
58. Свіщенко Є.П. Рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії/ Є.П. Свіщенко, О.Г. Купчинська, Л.В. Безродна та інш. Рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії // Укр. кардіол. журн. 1998. - № 6. С. 9-28.
59. Сидоренко Б.А. Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента/ Б.А. Сидоренко, Д.В.Преображенский// Москва 1999 - С. 78 82
60. Сиренко Ю.Н Небиволол новый этап применения бета-адреноблокаторов при сердечно-сосудистых заболеваниях/ Ю.Н. Сиренко, А.Д. Радченко //Укр. кардиологический журнал 2004 - №19. - С. 74-82.
61. Сиренко Ю.Н. Пути оптимизации лечения артериальной гипертензии/ Ю.Н. Сиренко, О.С. Сычов, А.Д. Радченко // Укр. кардиол. журн. 1997. - № 1. С. 10-13.
62. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія/ Ю.М. Сіренко// Моріон, Київ 2001. С. 176.
63. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія/ Ю.М. Сіренко// Моріон, Київ 2002. С. 204.
64. Сіренко Ю.М. Значення добового моніторування артеріального тиску в діагностиці та лікуванні артеріальної гіпертензії/ Ю.М. Сіренко, В.М. Граніч // Укр. кардіол. журн. 1999. - № 2. С. 71-76.
65. Смірнова І.П. Артеріальна гіпертензія: епідеміологія та статистика/ І.П. Смірнова, І.М. Горбась, О.О. Кваша // Укр. кардіол. журн. 1998. - № 6. С. 3-8.
66. Чихладзе Н.М. Возможности применения бета адреноблокаторов с вазодлятирующими свойствами у больных с артериальной гипертонией/ Н.М. Чихладзе, И.Е. Чазова // Consilium medicum - 2004. - № 2. - С. 39-41
67. Фрид С.А. Состояние углеводно-энергетического и липидного обмена при артериальной гипертонии (клиническая оценка и прогностическое значение) Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Уфа 2000.
68. Целуйко В.И. Метаболический синдром/ В.И. Целуйко, В.А. Чернышов, Л.Т. Малая // Харьков. 2002. С. 10 16.
69. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения/ М.В. Шестакова // Сахарный диабет 1999. - № 3. С. 19-23.
70. Шубина А.Т. Метаболический синдром X: предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза (часть I)/ А.Т. Шубина, И.Ю. Демидова, Ю.А. Карпов // Клиническая фармакология и терапия 2001. № 4. С. 44-47.
71. Adil El Midaoui and Jacques de Champlain. Effects glucose and insulin on development oxidative stress and hypertension in ani­ mal models type 1 and type 2 diabetes // J. Hypertension. - 2005. Vol. 23. P. 581-588.
72. Aleman G. Peroxisome proliferator-acti-vated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development/ G. Aleman, N. Torres, A.R. Tovar // Rev. Invest. Clin. 2004. Vol. 56. P. 351-367.
73. Alexasnder C.M. NCEP-Defined Metabolic Syndrome, Diabetes, and Prevalence of Coronary Heart Disease Among NHANES III Participants Age 50 Years and Older/ C.M. Alexasnder, P.B. Landsman, S.M. Teutsch, S.M. Haffner // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 1210-1214.
74. Anderson J.W. Obesity and disease management: effects of weight loss on comorbid conditions/ J.W. Anderson, E.C. Konz // Obes. Res. 2001. Vol. 9. P. 326-334.
75. Angela Sciacqua. Weight Loss in Combination With Physical Activity Improves Endothelial Dysfunction in Human Obesity/ Angela Sciacqua, Mafalda Candigliota, Roberto Ceravolo, Angela Scozzafava, Flora Sinopoli, Andrea Corsonello, Giorgio Sesti and Francesco Perticone. // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 1673-1678.
76. Arad Y. Association of multiple risk factors and insulin resistance with increased prevalence of asymptomatic coronary artery disease by and electron-beam computed tomographic study/ Y. Arad, D. Newstein, F. Cadet, M. Roth, A.D.Guerci // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol. 12. P. 2051-2058
77. Arosio E. Effects of nebivolol and atenolol on small arteries and microcirculatory endothelium-dependent dilation in hypertensive patients undergoing isometric stress/ E. Arosio, S. De Marchi, M. Prior, et al. // J. Hypertens. 2002. Vol. 20. P. 1793 1797.
78. Bakris G. Comparison of telmisartan vs. valsartan in the treatment of mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring/ G. Bakris // J. Clin. Hypertens. 2002. Vol. 4. Suppl 1. P. 26-31.
79. Basu R. Mechanismes of the Age-Associated Deterioration in Glucose Tolerance Contribution of Alterations in Insulin Scretion, Action, and Clearance/ R. Basu, E. Breda, A.L. Oberg et al. // Diabetes. 2003. Vol. 52. Р. 17381748.
80. Benson S.C. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-g-modulating activity/ S.C. Benson, H.A. Pershadsingh, Ho CI, A. Chittiboina, et all. // Hypertension. 2004. Vol. 43. P. 1-10.
81. Berdah J. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19 435 hypertensive patients (FLIGHT Study)/ J. Berdah, M. Guest, M. Salvador // Ann. Cardiol. Angiol. 1998. Vol. 47. P. 169-175.
82. Bergman R.N. The minimal modeling method: assessment of insulin sensitivity and beta-cell function in vivo/ R.N.Bergman, J.C.Beard, M.Chen In: Clark W.L., J. Larner, S.L. Pohl, eds. Methods in Diabetes Research, Volume II: Clinical Methods. // New York, NY: John Wiley & Sons; 1980. P. 1534.
83. Berne C, Pollare T, Lithell H. Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors // Diabetes Care. 1991. Vol. 14. - Suppl 4. Р. 3947.
84. Binder J.C. Differential inhibition macrophage foam-cell formation and atherosclerosis in mice PPAR-gamma/ J.C. Binder, A. Gutierrez, Do.K. Brown et al. // J. Clin. Invest.-2004. Vol. 114. P. 1564-1576.
85. Bloch MJ. Analysis of recent papers in hypertension. Telmisartan: an angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-g activity/ MJ. Bloch, JN. Basile // The Journal of Clinical Hypertension. 2004. Vol. 6. P. 466-468.
86. Bonora E. HOMA-estimated insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects/ E. Bonora, G. Formentini, F. Calcaterra, S. Lombardi, F. Marini, L. Zenari, F. Sagiani, M. Poli, S. Perbellini, A. Reffaelli, V. Cacciatori, L. Santi, G. Targher, R. Bonadonna, M. Muggeo // Diabetes Care 2002. Vol. 25. P. 1135-1141
87. Bonora E. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity/ E. Bonora, G. Targher, M. Alberiche, RC. Bonadonna, F. Saggiani, MB. Zenere, T. Monanui, M. Muggeo // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. P. 57-63.
88. Bonora E. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study/ E. Bonora // Diabetes. 1998. Vol. 47. P. 1643-1649.
89. Buranakitjaroen P. The efficacy and tolerability of an angiotensin II receptor blocker, telmisartan, in Thai patients with mild to moderate essential hypertension/ P. Buranakitjaroen, M. Phoojaroenchanachai, S. Saravich, P. Sangprasert // J. Med. Assoc. Thai. 2002. Vol. 85. P. 968-977.
90. Campia U. Insulin impairs endothelium-dependent vasodilation independent of insulin sensitivity or lipid profile/ U.Campia, G. Sullivan, M.B.Bryant at all. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. Vol. 286. P. 1176-1182.
91. Camus J. Goutte Diabete, hyperlipemie: un trisyndrome metabolique/ Camus J. Goutte // Rev. Rhumat. 1966. Vol. 33. P. 10-14.
92. Celik T. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients/ T. Celik, A. Iyisoy, H. Kursaklioglu, et al. // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P. 591 596.
93. Chan D.C. Waist circumference, waist-to-hip ratio and body mass index as predictors of adipose tissue compartments in men/ D.C. Chan, G.F. Watts, P.H.R Barrett and V. Burke // Q. J. Med. 2003. Vol. 96. P. 441-447
94. Chen S. A comparison of the hypotensive and hypoglycaemic actions of an angiotensin converting enzyme inhibitor, an AT1a antagonist and troglitazone/ S. Chen, Y. Noguchi, T. Izumida, J. Tatebe, S. Katayama // J. Hypertens. 1996. Vol. 14. P. 13251330.
95. Clasen R. PPAR-g-activating angiotensin type I receptor blockers induce adiponectin/ R. Clasen, M. Schupp, A. Foryst-Ludwig et all. // Hypertension. 2005. Vol. 46. P. 137.
96. Coletta AP. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting: SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac resynchronisation therapy/ AP. Coletta, JG. Cleland, N. Freemantle, AL. Clark // Eur. J. Heart. Fail. 2004. Vol. 6. P. 673-676
97. Dam R.V. Parental history of diabetes modifies the association between abdominal adiposity and hyperglycemia/ R.V. Dam, J.M. Boer, J.M. Feskens et al. // Diabetes Care 2001. Vol. 24. P. 1454 - 1459.
98. David D. Comparison of the Cough Profile of Fosinopril and Enalapril in Hypertensive Patients with a History of ACE Inhibitor-Associated Cough/ D. David, N. Jallad, F.W. Germino, M.S.Willett, J. de Silva, S.M. Weidner, DJ. Mills A. // Am. J. Ther. 1995. Vol. 2. P. 806-813
99. De Muinck E. et al. Comparative study on the antianginal efficacy and safety of bisoprolol and atenolol a multicenter international randomized study in angina pectoris (MIRSA)/ E. De Muinck // J. Cardiovasc. Pharm. 1992. Vol. 19. P. 870.
100. DeFronzo R.A. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease/ R.A. DeFronzo, E. Ferrannini // Diabetes Care 1991. Vol. 14. P. 173 - 194.
101. Dekker J.M. Metabolic Syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn study/ J.M. Dekker, C. Girman, T. Rhodes at all. // Circulation 2005. Vol. 112. P. 666 673.
102. Derosa G. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood preassure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study/ G. Derosa, AFG. Cicero, G. Bertone et all. // Clinic. Therapeutics 2004. Vol. 26. P. 1228-1236.
103. Derosa G. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study/ G.Derosa, P.D. Ragonesi, A. Mugellini et all. // Hypertension Research. 2004. Vol. 27. P. 457-464.
104. Diercks G.F. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal disease with fosinopril and pravastatin in nonhypertensive, nonhypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial [PREVEND IT])/ G.F. Diercks, W.M. Janssen, A.J. van Boven, A.A. Bak, P.E. de Jong, H.J. Crijns, W.H. van Gilst // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86. P. 635-638
105. Ding P.Y. Fosinopril: pharmacokinetics and pharmacodynamics in Chinese subjects/ P.Y. Ding, K.M. Chu, O.Y. Hu, G.M. Huang, J.J. Jeng, A. Chang, C.L.Delaney, M. MacAskill, B.C. Yang, M. Jemal, R. Smith, W.C. Liao // J. Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 39. P. 155-160
106. Doggrell SA. Telmisartan killing two birds with one stone/ SA. Doggrell // Expert Opinion in Pharmacotherapy. 2004. Vol. 5. P. 2397-2400.
107. Dominguez L. J. et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor kinase activity in essential hypertension/ L.J. Dominguez // Am. J. Hypertens. 1997. Vol. 10. P. 1349.
108. Elliott W.J. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis/ W.J. Elliott, P.M. Meyer // Lancet 2007. Vol. 369. P. 201-207
109. Eriksson J.W. Glucose turnover and adipose tissue lipolysis are insulinresistant in healthy relatives of type 2 diabetes patients: is cellular insulin resistance a secondary phenomenon?/ J.W. Eriksson, U. Smith, F. Wagstein et al. // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 1572 - 1578.
110. Ferrannini E. Insulin resistance in essential hypertension/ E. Ferrannini, G. Buzzigoli, R. Bonadonna, M.A. Giorico, M. Oleggini, L. Graziadei, R. Pedrinelli, L. Brandi, S. Bevilacqua // N. Engl. J. Med. 1987. Vol. 317. P. 350357.