ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМЫ ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Краткое описание

Министерство здравоохранения Украины
Крымский государственный медицинский университет им. С.И.Георгиевского

На правах рукописи

Митрушкин Дмитрий Игоревич

УДК: 616.12-005.4+616.153.96+616-092-001.18

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМЫ ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.11 кардиология

Диссертация
на соискание научной степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
доцент А.В.Ушаков

Симферополь, 2008

Содержание

Содержание...2
Перечень условных сокращений.4
Введение..6
Раздел 1 обзор литературы......12
1.1. Генетика, биохимия и физиология системы инсулинподобного фактора роста....12
1.2. Роль системы инсулинподобного фактора роста при патологии .....21
1.3. Современные представления о патогенезе коронарного атеросклероза и значение системы инсулинподобного фактора роста при ишемической болезни сердца.......25
РАЗДЕЛ 2 Материал и методы исследования..35
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.35
2.2 Лабораторные методы исследования....40
2.2.1 Определение уровня ИФР-I в плазме крови.40
2.2.2 Определение уровня БСИФР-3 в плазме крови42
2.2.3 Определение экспрессии ИФР-1Р моноцитами периферической крови..44
2.2.4 Определение уровня СРБ в плазме крови.45
2.3 Инструментальные методы исследования...47
2.3.1 Электрокардиография..47
2.3.2 Эхокардиография.47
2.3.4 Велоэргометрия47
2.3.5 Суточное мониторирование ЭКГ48
2.3.6 Рентгенконтрастная коронароангиография...49
2.3.7 Статистическая обработка данных.49
РАЗДЕЛ3 СИСТЕМА ИНСУЛИНПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА У БОЛЬНЫХ С РАЗИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА....52
3.1. Состояние системы инсулинподобного фактора роста у больных ишемической болезнью сердца, находящихся в стабильном состоянии....52
3.2. Состояние системы инсулинподобного фактора роста у больных с острым коронарным синдромом.........67
3.3. Прогностическое значение показателей, характеризующих состояние системы инсулинподобного фактора роста у больных ишемической болезнью сердца..73
РАЗДЕЛ 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....88
Выводы.101
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....103
Список использованных источников.. ..104

Перечень условных СОКРАЩЕНИЙ

АПФ

Ангиотензинпревращающий фермент

АТ1

Рецепторы ангиотензина II типа 1

БСИФР

Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста

БСИФР-Р

Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста, родственные белки

БСИФР-1, -2, -3, -4, -6

Белок связывающий инсулиноподобный фактор роста-1,
-2, -3, -4, -6

ГР

Гормон роста

ИБС

Ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1, -8

Интнрлейкин-1, -8

ИЛ-1β

Интерлейкин-1β

ИМ

Инфаркт миокарда

ИФР-РI

Рецептор инсулиноподобного фактора роста I

ИФР-РII

Рецептор инсулиноподобного фактора роста II

ИФР

Инсулиноподобный фактор роста

ИФР-I

Инсулиноподобный фактор роста I

ИФР-II

Инсулиноподобный фактор роста II

КДО

Конечно-диастолический объём

КСО

Конечно-систолический объём

ЛПВП

Липопротеины высокой плотности

ЛППП

Липопротеины промежуточной плотности

ЛПНП

Липопротеины низкой плотности

ЛПОНП

Липопротеины очень низкой плотности

мРНК

Матричная рибонуклеиновая кислота

НС

Нестабильная стенокардия

ОКС

Острый коронарный синдром

СД

Сахарный диабет

СРБ

C-реактивный белок

ССЗ

Сердечно-сосудистое заболевание

ССН

Стабильная стенокардия напряжения

ТМБ

Тетраметилбензидин

УЗИ

Ультрозвуковое исследование сердца

ХС

Холестерин

ХСЛПВП

Холестерин липопротеинов высокой плотности

ХСЛПНП

Холестерин липопротеинов низкой плотности

ФНО-α

Фактор некрозаопухоли-α

ЧТКА

чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика

ЭКГ

Электрокардиограмма

CD14+

Моноклональные антитела к CD14 рецептору

GM-CSF

Гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор

ICAM-1

Межклеточные молекулы адгезии-1

M-CSF

Моноцитарный колониестимулирующий фактор

MCP-1

Моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1

PSA

Простатический специфический антиген

VCAM

Молекулы адгезии сосудистых клеток

ВВЕДЕНИЕ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой одну из наиболее серьёзных проблем современной медицины. Летальность от ИБС и прежде всего, от инфаркта миокарда, занимает одно из первых мест в мире и составляет около 30% от общей смертности [5, 9]. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) отмечается неуклонное прогрессирование данной патологии: если в 2001 г. сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) явились причиной смерти около 16 млн. человек, что составило около одной трети общей мировой смертности, то ожидается, что к 2025 г. это количество может возрасти до 25 млн. и в половине этих случаев будет обусловлено ИБС [4, 19]. На Украине летальность от сердечно-сосудистых заболеваний в общей структуре смертности составляет 59% [17].
Патогенетической основой подавляющего большинства случаев ИБС является атеросклероз коронарных артерий [4]. При этом, характер течения атеросклеротического поражения коронарных артерий представляет собой один из основных факторов, определяющих развитие определённых клинических вариантов ИБС и, соответственно, прогноз для жизни пациентов, страдающих различными формами ИБС [4, 9]. Коронарный атеросклероз может развиваться и прогрессировать стабильно, проявляясь клинически стабильной стенокардией напряжения и/или сердечной недостаточностью и различными нарушениями сердечного ритма и проводимости, что, как правило, наблюдается у лиц с тяжёлым многососудистым поражением, либо нестабильно, в виде атеротромбоза, приводящего к развитию острого коронарного синдрома (ОКС) [5, 18, 21]. До настоящего времени остаётся много нерешённых вопросов как в понимании механизмов атерогенеза в целом, так и в изучении патогенетических механизмов, определяющих характер течения процесса, в частности склонность атеросклеротической бляшки к дестабилизации. С клинической точки зрения актуальной является проблема поиска факторов, позволяющих прогнозировать течение ИБС, что может способствовать повышению эффективности её лечения и профилактики у таких пациентов. В этой связи большой интерес представляет исследование патогенетической роли и прогностического значения при ИБС различных регуляторных систем организма и их отдельных медиаторов, совокупное действие которых во многом определяет характер течения заболевания у каждого отдельного индивидуума.
Одной из таких регуляторных систем человеческого организма является система инсулиноподобного фактора роста (ИФР). Указанная система включает сам ИФР, группу белков, связывающих ИФР и рецепторы ИФР, определяющие внутриклеточную передачу сигнала ИФР. Указанная система оказывает мощное регуляторное действие на процессы пролиферации, роста, дифференцировки различных типов клеток, модулирует клеточный метаболизм, а также уровень потенциала выживания клетки. При этом система ИФР находится в тесном взаимодействии с другими регуляторными системами на всех уровнях передачи сигнала и реализации биологических эффектов [64].
Результаты исследования влияния системы ИФР на развитие сердечно-сосудистой патологии достаточно противоречивы. Наряду с работами, продемонстрировавшими связь снижения уровня ИФР-I с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [40], существуют работы, свидетельствующие о том, что повышенная активность системы ИФР тоже приводит к ускорению развития атеросклероза [30, 56, 123]. В связи с выше описанным тема работы представляется актуальной.
Связь работы с научными программами, темами, планами. Диссертация выполнена в соответствии с планами научно-исследовательской работы кафедры внутренней медицины № 1 Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского в рамках программы «Клинические и методологические аспекты диагностики и лечения некоронарогенных и ишемических сердечно-сосудистых заболеваний и синдромов» (№ государственной регистрации 0102U006246, шифр темы 02/11).
Цель работы: оптимизация прогнозирования течения ишемической болезни сердца на основе изучения состояния системы инсулинподобного фактора роста у больных с различными формами заболевания.
Задачи исследования:
1. Исследовать плазменные уровни инсулинподобного фактора роста I, белка связывающего инсулиноподобный фактор роста 3 типа, а также экспрессию рецептора инсулинподобного фактора роста 1 типа CD14+ моноцитами периферической крови у больных с различными вариантами течения коронарного атеросклероза.
2. Определить и проанализировать характер внутренних взаимосвязей между компонентами, входящими в систему инсулиноподобного фактора роста, в группах больных с различными формами ишемической болезни сердца.
3. Изучить взаимосвязи показателей состояния системы инсулиноподобного фактора роста с уровнями плазменного C-реактивного белка, показателями липидного и углеводного обменов, морфологическими и функциональными характеристиками сердца у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.
4. Оценить по данным проспективного наблюдения особенности течения ишемической болезни сердца и исходов заболевания в зависимости от уровней изучавшихся показателей состояния системы инсулиноподобного фактора роста.
5. Определить значимость уровней отдельных компонентов, входящих в систему инсулиноподобного фактора роста, и их сочетаний у больных ишемической болезнью сердца для прогнозирования течения заболевания.
Объект исследования система инсулинподобного фактора роста у больных ишемической болезнью сердца.
Предмет исследования уровни основных компонентов системы инсулиноподобного фактора роста у больных с различными формами ишемической болезни сердца и их взаимосвязи с характером течения заболевания.
Методы исследования: общеклинические, функциональные, биохимические и статистические.
Научная новизна полученных результатов. В результате проведенных исследований впервые было показано, что состояние системы ИФР оказывает определённое влияние на характер течения атеросклероза коронарных артерий. При этом повышенная активность данной системы ассоциируется с развитием стабильно прогрессирующего варианта атеросклеротического поражения, а отсутствие адекватного повышения активности системы в условиях наличия коронарного атеросклероза является фактором, способствующим формированию нестабильного варианта атеросклеротического поражения и, соответственно, повышению риска развития острой коронарной патологии.
Практическое значение полученных результатов. На основе полученных данных были разработаны новые критерии, в соответствии с которыми исследование показателей, характеризующих состояние системы ИФР, позволяет прогнозировать характер течения ИБС, в частности определить предрасположенность к дестабилизации заболевания с развитием ОКС у пациентов с наличием атеросклеротического поражения коронарных артерий.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в 6-й городской клинической больнице (г.Симферополь), Крымском Республиканском учреждении «Клинический кардиологический диспансер» (г.Симферополь), Крымском Республиканском учреждении «Клиническая больница им. Н.А.Семашко» (г.Симферополь). Они используются в процессе преподавания на кафедрах терапевтического профиля Крымского государственного медицинского университета им.С.И.Георгиевского (КГМУ).
Личный вклад диссертанта. Работа выполнена на кафедре внутренней медицины № 1 КГМУ (заведующий кафедройпрофессор А.А.Хренов) на базах Центра инвазивной кардиологии и ангиологии Крымского Республиканского учреждения «Клиническая больница им.Н.А.Семашко» (г.Симферополь), инфарктного отделения 6-й городской клинической больницы (г.Симферополь), Крымского Республиканского учреждения «Клинический кардиологический диспансер» (г.Симферополь). Диссертантом самостоятельно обоснованы актуальность темы, цель и задачи исследования, проведен поиск и анализ научной литературы, разработан план проведения исследований, выбраны методы исследований, отвечающие поставленной цели и задачам. Автором самостоятельно осуществлялся подбор тематических больных, их клиническое и инструментальное обследование. Автор непосредственно участвовал в стационарном лечении и постстационарном ведении и наблюдении, включённых в исследование больных, в проведении исследования изучавшихся компонентов системы ИФР, которые осуществлялись в отделе клинической иммунологии центральной научно-исследовательской лаборатории КГМУ (заведующийкандидатбиологическихнаук А.И.Гордиенко) при консультативной помощи А.И.Гордиенко, А.А.Баковой, Н.В.Химич.
Обработка и анализ результатов исследований проводились автором самостоятельно.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации и результаты работы были представлены на VIII Национальном Конгрессе кардиологов Украины (Киев,2007г.), научно-практической конференции «Неотложные состояния в кардиоревматологии в практике терапевта и педиатра» (Феодосия,2005г.), заседаниях Крымского Республиканского научного общества терапевтов (Симферополь, 2006, 2007гг.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Украины, из которых 3 являются моноавторскими, две работы в виде тезисов. Совокупность материалов, содержащихся в публикациях, полностью отражает основные положения и выводы диссертационной работы.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах печатного текста и состоит их введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных литературных источников, содержащего 191 наименований (29 кириллицей и 162 латиницей). Работа иллюстрирована 15 таблицами и 8 рисунками.

Список литературы

Выводы

В диссертационной работе представлено новое решение проблемы оптимизации прогнозирования течения ишемической болезни сердца, на основе изучения состояния системы инсулиноподобного фактора роста у больных с различными формами заболевания.
1. Состояние системы инсулиноподобного фактора роста оказывает влияние на характер течения атеросклеротического поражения коронарных артерий и является одним из факторов формирующих клинические проявления ишемической болезни сердца.
2. Повышение активности системы инсулинподобного фактора роста в виде повышения плазменной концентрации инсулиноподобного фактора роста I, снижения уровня белка связывающего инсулиноподобный фактор роста 3 типа в сочетании со снижением экспрессии рецептора 1 типа инсулинподобного фактора роста CD14+ клетками крови, ассоциируется с развитием атеросклеротического процесса в коронарных артериях со стабильном его течением без склонности к обострениям.
3. Отсутствие активации системы инсулиноподобного фактора роста у больных с атеросклерозом коронарных артерий взаимосвязано с предрасположенностью к дестабилизации течения заболевания в виде развития острого коронарного синдрома.
4. Дестабилизация ишемической болезни сердца с развитием острого коронарного синдрома сопровождается повышением активности системы инсулиноподобного фактора роста в виде повышения плазменной концентрации инсулиноподобного фактора роста I, снижения уровня белка связывающего инсулиноподобный фактор роста 3 типа в сочетании с повышением экспрессии рецептора 1 типа инсулинподобного фактора роста CD14+ клетками крови.
5. Значительное повышение уровня инсулиноподобного фактора роста I в плазме крови у больных со стабильной ишемической болезнью сердца ассоциируется с усилением выраженности синдрома преходящей ишемии миокарда, обусловленной как стабильным прогрессированием коронарного атеросклероза, так и рестенозом поражённых участков коронарных артерий после проведения процедуры чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики со стентированием в течение 12 месяцев.
6. У больных со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий при плазменной концентрации инсулиноподобного фактора роста I менее 145,6нг/мл в сочетании с уровнем экспрессии рецептора 1 типа инсулиноподобного фактора роста CD14+ клетками крови более 36,3% ассоциируется с риском развития острых коронарных событий в течение ближайших 12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение состояния системы инсулинподобного фактора роста у пациентов с гемодинамически значимым атеросклерозом коронарных артерий (более 50% просвета сосуда) с сохранённой систолической функцией левого желудочка позволяет прогнозировать характер течения ишемической болезни сердца.
2. Снижение плазменной концентрации инсулиноподобного фактора роста I менее 145,6нг/мл в сочетании с повышением экспрессии рецептора 1 типа инсулиноподобного фактора роста CD14+ клетками крови более 36,3% является предиктором развития острых коронарных событий в течение ближайших 12 месяцев с чувствительностью 75%, специфичностью 78%, позитивной прогностической значимостью 23% и негативной прогностической значимостью 97%.

Список использованных источников

1. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология: в 2 т. / Е.Н. Амосова. К.: Здоров’я, 1997 Т. 1: материалы и методы 704 с.
2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М.Аронов М.: Триада-Х, 2000. 411 с.
3. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / Белова Л.А. // Биохимия. 1997. Т. 62, вып. 6. С. 659-668.
4. Болезни сердца и сосудов: Руководство для врачей в 2 т. / [ ред. Е.И.Чазов]. М.: Медицина, 1992. Т. 2. 1992. 345 с.
5. Внутренние болезни в 10 т. / [ред. Е. Браунвальда]. М.:Медицина, 1995 (Болезни сердечно-сосудистой системы) Т. 5. 1995. 435 с.
6. Гайдышев И.П. Анализ и обработка данных / Гайдышев И.П. СПб.: Издательский дом Питер, 2001. 752 с.
7. Дзяк Г.В. Клинико-иммунологические критерии оценки прогноза и лечения атеросклероза и ревматизма / Г.В. Дзяк, Е.А. Коваль // Журнал АМН України. 1998. Т. 4, № 1. С. 78-87.
8. Журавлева Л.В. Инсулиноподобный фактор роста-1 и ремоделирование миокарда у больных с артериальной гипертензией / Л.В. Журавлева, О.Н. Ковалева // Украинский Кардиологический Журнал. 2006. № 5. С. 24 29.
9. Кардиология в таблицах и схемах / [ред. М. Фрида, С. Грайс]. М.: Практика, 1996. 728 с.
10. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб: Питер Ком, 1999. 512 с.
11. Коваленко В.М. Атеросклероз: национальная стратегия профилактики и специализированное лечение осложнений / В.М.Коваленко // Укр. кард. Журнал. 2007. № 5. С.174.
12. Крутецкая З.И., Лебедев О.И., Курилова Л.С. Механизмы внутриклеточной сигнализации / Крутецкая З.И., Лебедев О.И., Курилова Л.С. СПб: Питер Ком, 2003. 208 с.
13. Липидные и липопротеиновые нарушения при коронарном атеросклерозе. Сравнение с популяционными данными / Воевода М.И., Семаева Е.В., Рагино Ю.И. [и соавт.] // Российский кардиологический журнал. 2005. № 4. С. 53 -58.
14. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? / Лутай М.И. // Укр. кардіол. журн. 2002. № 5. С. 45-49.
15. Лутай М.И. Клеточный состав фиброзного покрова стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек венечных артерий / М.И. Лутай, А.Н. Ломаковский, Р.Ф. Абуталипов // Укр. Кард. журнал. 2004. № 6. С. 20 24.
16. Лутай М.И. Дислипидемии: клиническое значение / Лутай М.И., Лысенко А.Ф. // Мистецтво лікування. 2003. № 1. С. 12-16.
17. Лутай М.І. Діагностика, профілактика та лікування дисліпідемій / Лутай М.І., Мітченко О.І. // Методичні рекомендації робочої групи Українського наукового товариства кардіологів з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС, м.Ялта, 2004 р. К., 2004. 35с.
18. Морфологическая характеристика нестабильных атеросклеротических поражений венечных артерий сердца / Лутай М.И., Ломаковский А.Н., Абуталипов Р.Ф., Голикова И.П. // Укр. кард журнал. 2005. № 2. С. 13-17.
19. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике / Оганов Р.Г. // Кардиология. 1999. №2. С.4-10.
20. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / Пальцев М.А., Иванов А.А. // М., Медицина., 1995. С.224.
21. Пархоменко А.Н. Патофизиология острого тромбоза в венечных артериях сердца: представления о патогенезе острого коронарного синдрома / Пархоменко А.Н. // Укр. кард журнал. 2002. додаток №3. С.4-25.
22. Серцево-судинні захворювання. Класифікація, схеми діагностики та лікування / [ред. В.М.Коваленка, М.І.Лутая]. К., Моріон, 2002. 72 с.
23. Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, связывающего его белка 3 и инсулина в крови больных раком толстой кишки: связь с особенностями заболевания / Моисеенко А.Б., Гамаюнова В.Б., Симонов Н.Н. [и др.] // Российский онкологический журнал. 2005. № 6. С. 21-25.
24. Сравнительная оценка факторов сердечно-сосудистого риска, коронарного резерва, функции эндотелия и признаков атеросклероза при коронарном синдроме Х и начальном атеросклеротическом поражении коронарных артерий / Амосова Е.Н., Захарова В.И., Макомела Н.Н. [и др.] // Серце і судини. 2007. № 1. С. 67-74.
25. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) / Титов В.Н. // Биохимия. 2000. № 4. С. 3-10.
26. Титов В.Н. Дефицит в клетках эссенциальных полиеновых жирних кислот как основа патогенеза атеросклероза / В.Н. Титов, В.В. Кухарчук // Междунар. мед. журн. 2001. № 2. С. 19-28.
27. Холлендер М. Непараметрические методы статистики / М. Холлендер, Д. Вулф. Пер. с англ. М.: Финансы и статистика. 1983. 518 с.
28. Чувствительность и специфичность определения концентрации фактора роста эндотелия сосудов и инсулиноподобных факторов роста 1 и 2-го типа при раке предстательной железы / Трапезникова М.Ф., Казанцева И.А., Морозов А.П. [и др.] // В материалах XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 18-22 апреля. 2005 г. С. 260-264.
29. Ярилин А.А. Основы иммунологии / Ярилин А.А. М.: Медицина, 1999. 608с.
30. Acute myocardial infarction leads to upregulation of the IGF-1 autocrine system, DNA replication, and nuclear mitotic division in the remaining viable cardiac myocytes / Reiss K., Kajstura J., Zhang X. [et al.] // Exp. Cell. Res. 1994 Vol. 213. P. 463-72.
31. Acute regulation of insulin-like growth factor-I gene expression by growth hormone during adipose cell differentiation / Doglio A., Dani C., Fredrikson G. [et al.] // EMBO. J. 1987. Vol. 6. P. 4011-4020.
32. ADAM 12, a disintegrin metalloproteasc, interacts with insulin-like growth factor-binding protein-3 / Shi Z., Xu W., Loechel F. [et al.] // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 18574-18580.
33. ADAM 12-S cleaves IGFBP-3 and IGFBP-5 and is inhibited by TIMP‑3. / Loechel F., Fox J.W., Murphy G. [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. Vol. 278 (Pt. 3). P. 511-515.
34. Akt activation protects hippocampal neurons from apoptosis by inhibiting transcriptional activity of p53 / Yamaguchi A., Tamatani M., Matsuzaki H. [et al.] // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (Pt. 7). P.5256-5264.
35. Andress D.L. Heparin modulates the binding of insulin-like growth factor (IGF) binding prorein-5 to a membrane protein in osteoblastic cells / D.L. Andress // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 28289-28296.
36. Andress D.L. IGF-binding protein-5 srimulates osteoblast activity and bone accretion in ovariectomized mice / D.L. Andress // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 281. P. E283-288.
37. Andress D.L. Insulin-like growth factor-binding protein-5 (IGFBP-5) stimulates phosphorylation of the IGFBP-5 receptor / D.L. Andress // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 274 (Pt. l). P. E744-750.
38. Andress D.L. Human osteoblast-derived insulin-like growth factor (IGF) binding protein-5 stimulates osteoblast mitogenesis and potentiates IGF action / D.L. Andress, R.S. Birnbaum // J. Biol. Chem. 1992. Vol.267. P. 22467-22472.
39. Antiproliferative effects of insulin-like growth factor-binding protein-3 in mesenchymal chondrogenic cell line RCJ3.1C5.18. relationship to differentiation stage / A. Spagnoli, V. Hwa, W.A. Horton [et al.] // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276 (8). P. 5533-40.
40. Associations of insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins and acid-labile subunit with coronary heart disease / F. Fischer, H. Schulte, S. Mohan [et al.] // Endocrinol. (Oxf). 2004.
Vol. 61. P.595-602.
41. Bach L.A. Human insulin-like growth facror binding protein-6 is O-glycosylated / L.A. Bach, N.R. Thotakura, M.M. Rechler // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. Vol. 186. P. 301-307.
42. Baxter R.C. Characterization of the acid-labile subunit of the growth hormone-dependent insulin-like growth factor binding protein complex / R.C. Baxter // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. Vol. 67. P. 265-272.
43. Baxter R.C. Circulating levels and molecular distribution of the acid-labile (alpha) subunit of the high molecular weight insulin-like growth factor-binding protein complex / R.C. Baxter // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. Vol. 70. P. 1347-1353.
44. Baxter R.C. Insulin-like growth factor (IGF) binding proteins: the role of serum IGFBPs in regulating IGF availability / R.C. Baxter // Acta. Paediatr. Scand. Suppl. 1991.- Vol. 372. P. 107-114.
45. Baxter R.C. Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins: interactions with IGFs and intrinsic bioactivities / R.C. Baxter // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 278. P. 967-976.
46. Baxter R.C. Insulin-like growth factor binding proteins in the human circulation: a review / R.C. Baxter // Horm. Res. - 1994. Vol. 42. P. 140-144.
47. Baxter R.C. Impaired formation of the ternary insulin-like growth factor-binding pro­tein complex in patients with hypoglycemia due to nonislet cell tumors / R.C. Baxter, W.H. Daughaday // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. Vol. 73. P. 696-702.
48. Bentzon J.F. Coronary plaques calling for action why, where and how many? / J.F. Bentzon, E. Falk // Eur. Heart J. 2001. Vol. 3
(Suppl. I). P.3-9.
49. Berliner J.A. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics / J.A. Berliner, M. Navab, A.M. Fogelman // Circulation. 1995. Vol. 91. P. 2488-2496.
50. Blann A.D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? / A.D. Blann // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2000. Vol. 11, (Pt. 7). P. 623-630.
51. Blann A.D. The endothelium in atherothrombotic disease assessment of function, mechanisms and clinical implications / A.D. Blann, G.Y.H. Lip // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. Vol. 9. P. 297-306.
52. Cardiac morphology and performance alterations and analysis of determinant factors of left ventricular hypertrophy in 40 patients with acromegaly / A.F. Casini, P.B. Araújo, R. Fontes [et al.] // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2006. Feb. Vol. 50 (Pt. 1). P. 82-90.
53. Characterization of the affinities of insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins 1-4 for IGF-I, IGF-II, IGF-I/insulin hybrid, and IGF-I analogs / Y. Oh, H.L. Muller, D.Y. Lee [et al.] // Endocrinology. 1993. Vol. 132. P. 1337-1344.
54. Characterization of the insulin and somatomedin-C recep­tors in human placenta! cell membranes / R.N. Marshall, L.E. Underwood, S.J. Voina [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974. Vol. 39 P. 283-292.
55. Chromosomal mapping of genes involved in growth control / U.Francke, T.L. Yang-Feng, J.E. Brissenden [et al.] // Cold. Spring. Harbor. Symp. Quant. Biol. 1986. Vol. 51. P. 855-866.
56. Circulating insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 are associated with early carotid atherosclerosis / S.Kawachi, N. Takeda, A. Sasaki [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25. P. 617-621.
57. Circulating insulin-like growth factor-I levels are correlated with the atherosclerotic profile in healthy subjects independently of age / A. Colao, S.Spiezia, C. Di Somma [et al.] // J. Endocrinol. Invest. 2005. Vol. 28. (Pt.5). P. 440-480.
58. Circulating levels of IGF-I directly regulate bone growth and density / S. Yakar, C.J. Rosen, W.G. Beamer [et al.] // J. Clin. Invest. 2002. Vol.110. P.771-781.
59. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation / S. Bhakdi, M. Torzewski, M. Klouche, M. Hemmes // Arterioscler. Thromb. Vascular. Biol. 1999. Vol. 19. P. 2348-2354.
60. Conover C.A. Glycosylation of insulin-like growth factor binding protein-3 (1GFBP-3) is not required for potentiation of IGF-I action: evidence for processing of cell-bound IGFBP-3 / C.A. Conover // Endocrinology 1991. Vol. 129. P. 3259-3268.
61. Conover C.A. Acid-activated insulin-like growrh factor-binding protein-3 proteolysis in normal and transformed cells. Role of cathepsin D / C.A. Conover, D.D. De Leon // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P.7076-7080.
62. Davies M.J. Coronary disease: The pathophysiology of acute coronary syndromes / M.J. Davies // Heart. 2000. Vol. 83. P. 361-366.
63. Decreased serum levels of acid-labile subunit in patients with anorexia nervosa / I. Fukuda, M. Hotta, N. Hizuka [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 2034-2036.
64. Delafontaine P. Expression, regulation, and function of IGF-1, IGF-1R, and IGF-1 binding proteins in blood vessels / P. Delafontaine, Y.H.Song, Y. Li // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P.435-444.
65. Demonstration of receptors for insulin-like growth factor binding protein-3 on Hs578T human breast cancer cells / Y. Oh, H.L. Muller, H.Pham [et al.] // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P.26045-26048.
66. Di Cola G. Hypoglycemic effect of insulin-like growth factor-1 in mice lacking insulin receptors / G. Di Cola, M.H. Cool, D. Accili // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99. P. 2538-2544.
67. Díez J. Insulin-like growth factor-1 and cardiac mass in essential hypertension: comparative effects of captopril, lisinopril and quinapril / J.Díez, C. Laviades // J. Hypertens. Suppl. 1994, Jul. Vol. 12 (4). P. S31-36.
68. Differential expression of insulin-like growth factor-I (IGF-1) and IGF-II messenger ribonucleic acid in growing rat bone / D.M. Shinar, N. Endo, D. Halperin [et al.] // Endocrinology. 1993. Vol. 132. P. 1158-1167.
69. Direct functional interactions between insulin-like growth factor-binding protcin-3 and retinoid X receptor-alpha regulate transcriptional signaling and apoptosis / B. Liu, H.Y. Lee, S.A. Weinzimer [et al.] // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 33607-33613.
70. Discrete alterations of the insulin-like growth factor I molecule which alter its affinity for insulin-like growth factor-binding proteins result in changes in bioactivity / D.R. Clemmons, M.A. Cascieri, C. Camacho-Hubner [et al.] // J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. P. 12210-12216.
71. Divergence in macrophage insulin-like growth factor-I (IGF-1) synthesis induced by TNF-o and prostaglandin E2 / T. Fournier, D.W.H.Riches, B.W. Winston [et al.] // J. Immunol. 1995. Vol. 155. P. 2123-2133.
72. Dong Q. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages / Q. Dong, J.R. Wright // J. Immunology. 1996. Vol. 156. P. 4815-4820.
73. Effect of increasing doses of recombinant human insulin-like growth factor-I on glucose, lipid, and leucine metabolism in man / I. Turkalj, U.Keller, R. Ninnis [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 75. - P.1186-1191.
74. Effect of insulin-like growth factor binding protein-1 on integrin signalling and the induction of apoptosis in human breast cancer cells / C.M.Perlcs, P.V. Newcomb, M.R. Norman [et al.] // J. Mol. Endocrinol. 1999. Vol. 22. Vol. 141-150.
75. Effect of severe growth hormone (GH) deficiency due to a mutation in the GH-releasing hormone receptor on insulin-like growth factors (IGFs), IGF-binding proteins, and ternary complex formation throughout life / M.H.Aguiar-Oliveira, M.S. Gill, E.S. de A Barretto [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 4118-4126.
76. Effects of coronary arteriography on myocardial blood flow / F.E.Kloster, W.G. Friesen, G.S. Green, Judkins M.P. // Circulation. 1972. Vol.46. P. 438-444.
77. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 on cardiac hypertrophy of hypertensive patients / G. Sesti, A. Sciacqua, A. Scozzafava [et al.] // J. Hypertens. 2007, Feb. Vol. 25 (2). P. 471-477.
78. Effects of Igfl gene deletion on postnatal growth patterns / J. Wang, J.Zhou, L. Powell-Braxton [et al.] // Endocrinology. 1999. Vol. 140. P.3391-3394.
79. Effects of short-term recombinant human insulin-like growrh factor I administration on bone turnover in osteopenic women with anorexia nervosa // S. Grinspoon, H. Baum, К. Lee [et al.] / J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. P. 3864-3870.
80. Elgin R.G. An insulin-like growth factor (IGF) binding protein enhances the biologic response to IGF-I / R.G.Elgin, W.H. Jr. Busby, D.R.Clemmons // Proc. Natl. Acd. Sci. USA. 1987. Vol. 84. P. 3254-3258.
81. Evidence of enzymatic degradation of insulin-like growth factor-binding proteins in the 150K complex during pregnancy / P. Hossenlopp, B.Segovia, C. Lassarre [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. Vol.71. P. 797-805.
82. Expression of hepatic insulin-like growth factor and insulin-like growth factor-binding protein-1 gene is transcriptionally regulated in streptozotocin-diabetic rats / C.I. Pao, P.K. Farmer, S. Begovic [et al.] // Mol. Endocrinol. 1992. Vol. 6 P. 967-977.
83. Expression of insulin-like growth factor I messenger ribonucleic acid in regenerating bone after fracture:influence of indomethacin / D. Edwall, P.T.Prisell, A. Levinovitz [et al.] // J. Bone. Mineral. Res. 1992. Vol. 7. P. 207-213.
84. Extracellular matrix contains insulin-like growth factor bind­ing protein-5: potentiation of the effects of IGF-I / J.I. Jones, A. Gockerman, W.H. Jr. Busby [et al.] // J. Cell. Biol. 1993. Vol. 121. P. 679-687.
85. Feline acromegaly: an underdiagnosed endocrinopathy? / S.J.Niessen, G. Petrie , F. Gaudiano [et al.] // J. Vet. Intern. Med. 2007 Sep.-Oct. Vol.21 (5) P. 899-905.
86. Firth S.M. Characterisation of recombinant glycosylation variants of insulin-tike growth factor binding protein-3 / S.M. Firth, R.C. Baxter // J.Endocrinol. 1999. Vol. 160. P. 379-387.
87. Functional analysis of the insulin-like growth factor I gene and identification of an IGF-I gene promoter / L.J. Hall, Y. Kajimoto, D. Bichell [et al.] // DNA Cell. Biol. 1992. Vol.11. P. 301-313.
88. Goldman L. Quantitative aspects of clinical reasoning / L. Goldman // In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th Ed. 1994. P. 43-48.
89. Gotto A.M. Contemporary diagnosis and management of lipid disorders / Gotto A.M. Pennsylvania: Handbooks in Health Care Co., 2001. 238 P.
90. Growth inhibition of both MCF-7 and Hs578T human breast cancer cell lines by vitamin D analogues is associated with increased expression of insulin-like growth factor binding protein-3 / K.W. Colston, C.M. Perks, S.P. Xie [et al.] // J. Mol. Endocrinol. 1998. Vol. 20. P. 157-162.
91. Horbcr F.F. Human growth hormone prevents the protein catabolic side effects of pred­nisone in humans / F.F. Horbcr, M.W. Haymond // J.Clin. Invest. 1990. Vol. 86. P. 265-272.
92. Hormonal regulation of circulating insulin-like growth factor-binding protein-1 phosphorylation status // M. Westwood, J.M. Gibson, A.C.Williams [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. Vol. 80. P.3520-3527.
93. Host defence mechanisms triggered by microbial lipoproteins through toll-like receptors / H.D. Brightbill, D.H. Libraty, S.R. Krutzik