Діагностика ішемічної хвороби серця у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та оцінка можливостей їх лікування кардіоселективними β-адреноблокаторами

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

Січінава Діана Шотівна

УДК: 616.127-005.4-07-036-085.22-06:
[616.233-002-007.271-036.12-06:616.24 007.63]

Діагностика ішемічної хвороби серця у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та оцінка можливостей їх лікування кардіоселективними β-адреноблокаторами

14.01.11. кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
АМОСОВА Катерина Миколаївна
член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор

Київ 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

5

ВСТУП

7

РОЗДІЛ 1
ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ У ХВОРИХ ІЗ СУПУТНІМ ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ (огляд літератури)

15

1.1.

Частота поєднання ІХС і ХОЗЛ та особливості факторів ризику ІХС у таких хворих

15

1.2.

Спільні та відмінні патогенетичні механізми ІХС і ХОЗЛ та вплив супутнього ХОЗЛ на перебіг ІХС у хворих з поєднаною патологією

19

1.3.

Особливості клінічного перебігу і діагностики ІХС у хворих на ХОЗЛ

30

1.4.

Особливості лікування ІХС, поєднаної з ХОЗЛ, та можливість застосування β-адреноблокаторів

41

РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

48

2.1.

Клінічна характеристика хворих

48

2.2.

Методи дослідження

58

РОЗДІЛ 3
ФАКТОРИ РИЗИКУ, ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ І МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ СЕРЦЯ У ПАЦІЄНТІВ КАРДІОЛОГІЧНОГО СТАЦІОНАРУ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ ЗА ДАНИМИ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ

64

3.1.

Особливості клінічної картини при поєднанні ІХС та ХОЗЛ

64

3.2.

Особливості змін морфофункціонального стану серця у хворих із поєднанням ХОЗЛ та ІХС

71

РОЗДІЛ 4
ВПЛИВ СУПУТНЬОГО ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ НА СИРОВАТКОВИЙ ВМІСТ МАРКЕРІВ ІМУННОГО ЗАПАЛЕННЯ ТА ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ СЕРЦЕВОГО РИТМУ У ХВОРИХ ІЗ ХРОНІЧНОЮ ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

77

4.1.

Вплив супутнього ХОЗЛ на сироватковий вміст маркерів імунного запалення (С-реактивного протеїну, фактора некрозу пухлини α, інтерлейкіну 6, інтерлейкіну 10 і неоптерину) у хворих із хронічною ІХС

77

4.2.

Варіабельність серцевого ритму у хворих при поєднанні ІХС і ХОЗЛ

87

РОЗДІЛ 5
РЕЗУЛЬТАТИ НЕІНВАЗИВНИХ МЕТОДІВ ДІАГНОСТИКИ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ І ЇХ ІНФОРМАТИВНІСТЬ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ

93

5.1.

Кальцифікація коронарних артерій за даними МСКТ у хворих на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ

95

5.2.

Результати тредміл-тесту у хворих на ІХС у поєднанні з ХОЗЛ і його діагностичне значення

99

5.3.

Результати холтерівського моніторування ЕКГ у хворих на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ і його діагностичне значення

105

5.4.

Результати стрес-ЕхоКГ з добутаміном у хворих на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ і її діагностичне значення

108

РОЗДІЛ 6
ВПЛИВ ДОВГОТРИВАЛОЇ ТЕРАПІЇ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОМ МЕТОПРОЛОЛОМ НА ФУНКЦІЮ ЗОВНІШНЬОГО ДИХАННЯ, ПОКАЗНИКИ КАРДІОГЕМОДИНАМІКИ, ВАРІАБЕЛЬНОСТІ СЕРЦЕВОГО РИТМУ ТА СИСТЕМНОГО ІМУННОГО ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ

113

6.1.

Вплив терапії метопрололом-DR на гемодинаміку, відстань 6-хвилинної ходьби, насичення артеріалізованої крові киснем, функцію зовнішнього дихання у хворих на ІХС із супутнім ХОЗЛ залежно від стадії його тяжкості

114

6.2.

Вплив лікування метопрололом-DR на варіабельність серцевого ритму у хворих при поєднанні ІХС і ХОЗЛ

122

6.3.

Вплив лікування метопрололом-DR на стан системного імунного запалення

125

ЗАКЛЮЧЕННЯ

132

ВИСНОВКИ

143

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

146

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

148

ДОДАТКИ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АГ

ессенціальна артеріальна гіпертензія

АТ

артеріальний тиск

ББІМ
ВЕМ

безбольова ішемія міокарда
велоергометрічна проба

ВСР

варіабельність серцевого ритму

ІЛ

інтерлейкін

ІХС

ішемічна хвороба серця

КСІ

кінцевосистолічний індекс

ЛГ

легенева гіпертензія

ЛП

ліве передсердя

ЛШ

лівий шлуночок

МОШ 25-75

максимальна об’ємна швидкість

МСКТ

мультиспіральна комп'ютерна томографія

ОФВ1
ПОШ

об’єм форсованого видиху за першу секунду
пікова об’ємна швидкость

ПП

праве передсердя

ПШ

правий шлуночок

СІ

серцевий індекс

СН

серцева недостатність

СРП

С-реактивний протеїн

СТЛА

систолічний тиск у легеневій артерії

ТМШП

товщина міжшлуночкової перегородки

УІ

ударний індекс

УОС
ФВ

ударний об’єм серця
фракція викиду

ФЗД

функція зовнішнього дихання

ФК

функціональний клас

ФУ

фракція укорочення

ХОЗЛ

хронічне обструктивне захворювання легень

ЕКГ

електрокардіографія

Ехо-КГ

ехокардіографія

ФНП-α

фактори некрозу пухлини α

HF

потужність спектра на високих частотах

LF
NN

потужність спектра на низьких частотах
середня тривалість інтервалів RR

NYHA

New-York Heart Assoсiation

PNN50
RMSSD

відсоток послідовних інтервалів RR
середньоквадратичне відхилення різниці послідовних інтервалів RR

SaO2

насичення артеріалізованої крові киснем

SDNN

середньоквадратичне відхилення послідовних інтервалів RR

VLF

потужність спектра на дуже низьких частотах

ВСТУП

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) одне з найпоширеніших захворювань у більшості розвинених країн світу, яке займає провідне місце серед причин тимчасової й стійкої втрати працездатності. Поширеність ІХС та смертність від неї в нашій країні зростають з кожним роком [92, 119, 142]. Кількість людей з патологією серцево-судинної системи становить майже 24 млн (понад 63% населення України), при цьому частка ІХС становить одну третину у структурі захворювань серцево-судинної системи [92]. Захворюваність ІХС в Україні становить 20 751 випадків на 100 тисяч населення (тобто 33% населення України хворіють на ІХС) [119]. ІХС є головною причиною смерті у хворих на серцево-судинні захворювання (понад 65% випадків), рівень серцево-судинної смертність при стабільній стенокардії становить 0,95% на рік [77]. Щорічно в Україні від цієї патології вмирає майже 325 тис. людей [119].
Не менш важливою є проблема хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ), які є четвертою за значущістю причиною смерті, а в структурі причин інвалідизації їхня частка становить 10,521,5% [136]. Захворюваність на ХОЗЛ невпинно зростає, за даними літератури, кількість хворих кожні 5 років подвоюється [85, 103]. За прогнозом ВООЗ, при збереженні нинішнього темпу приросту, ХОЗЛ в 2020 році посідатимуть третє місце серед причин смерті населення в світі [135]. Аналогічні тенденції спостерігаються й в Україні. Поширеність ХОЗЛ становить приблизно 3 тис. випадків на 100 тис. населення, їх виявляють у 26,5% випадків вперше зареєстрованих хвороб [20]. Близько 25 тис. людей щороку помирають від ХОЗЛ [136]. Масштабні епідеміологічні дослідження показали, що провідною причиною смерті хворих на ХОЗЛ є не легенева недостатність, як традиційно прийнято вважати, а серцево-судинні катастрофи, які трапляються у 50% хворих на ХОЗЛ. Перше місце в їх структурі посідає ІХС [256].
ХОЗЛ і ІХС зустрічаються з однаковою частотою і виникають приблизно в одному віці. Питання поєднання захворювань легень та серця мало вивчені. Спільними для них є такі чинники ризику: паління (активне та пасивне), чоловіча стать, літній вік, гіподинамія, надлишкова маса тіла, несприятливі умови навколишнього середовища, а також ланки патогенезу, які призводять до розвитку коронарної та легеневої недостатності [57].
Останнім часом накопичується дедалі більше даних про те, що персистуюче системне запалення, яке має місце при ХОЗЛ, може відігравати істотну роль у патогенезі ІХС [51, 101, 256]. Однак відомості про величини його показників у хворих на поєднану патологію порівняно зі значеннями при ізольованій ІХС і ХОЗЛ, практично відсутні. Недостатньо вивченими також залишаються фактори серцево-судинного ризику при поєднаній патології.
Діагностичні критерії ІХС і ХОЗЛ відомі, однак при поєднаній патології діагностика ІХС становить певні труднощі, оскільки перебіг ІХС у таких хворих може бути безсимптомним, малосимптомним або атиповим [73], і хворим притаманне обмеження фізичної активності в зв’язку з легеневою недостатністю [58], що ускладнює проведення навантажувальних тестів. Залишаються відкритими питання щодо можливості застосування стрес-тестів для виявлення ІХС, їх інформативності при поєднанні ІХС з ХОЗЛ, а також щодо можливості застосування інших сучасних неінвазивних методів діагностики ІХС (наприклад, спіральної комп’ютерної томографії серця).
Останніми роками [124] у багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях Multicenter International Randomized Study of Angina Pectoris (MIRSA) [177], Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS) [270], Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) [246], International Multicenter Angina Exercise Study (IMAGE) [252], Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI) [230] було встановлено позитивний вплив β-адреноблокаторів на прогноз хронічної ІХС. Проте ефективність та безпечність цих препаратів при супутньому ХОЗЛ різного ступеня тяжкості, вплив на морфофункціональний стан міокарда залишаються не визначеними, а вплив на активність симпатоадреналової системи та системи імунного запалення при тривалому спостереженні взагалі не вивчались. Наше дослідження присвячене вирішенню цих питань.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота виконана в рамках комплексної науково-дослідницької теми кафедри Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Судинна легенева гіпертензія: варіанти клінічного перебігу, зміни морфофункціонального стану серця, гемокоагуляційного гемостазу, вільнорадикального окислення ліпідів і їх корекція” (№0102U000794).

Мета дослідження удосконалити діагностику та лікування хронічних форм ІХС у хворих на ХОЗЛ на основі виявлення особливостей клінічного перебігу, морфофункціонального стану серця, активності системного запалення та стану вегетативної нервової системи, інформативності неінвазивних методів дослідження та визначення ефективності і переносності тривалого прийому кардіоселективного β-адреноблокатора.

Завдання дослідження:

1. Визначити фактори ризику, особливості клінічних проявів, морфофункціонального стану серця у хворих з хронічними формами ІХС у поєднанні з ХОЗЛ на основі ретроспективного дослідження.
2. Встановити діагностичне значення неінвазивних методів діагностики ІХС (тредміл-тесту, холтерівського моніторування ЕКГ, стрес-ЕхоКГ з добутаміном, мультиспіральної комп'ютерної томографії) і морфофункціонального стану серця (ЕхоКГ) при поєднанні ІХС з ХОЗЛ.
3. Порівняти виразність системного запалення на тлі змін сироваткового рівня прозапальних (СРП, ІЛ-6, ФНП-α), протизапальних (ІЛ-10) цитокінів і неоптерину у хворих з хронічними формами ІХС, ІХС в поєднанні з ХОЗЛ та ізольованим ХОЗЛ.
4. З’ясувати стан вегетативного тонусу та вегетативного забезпечення на основі антиортостатичної проби у хворих на ІХС, поєднаної з ХОЗЛ.
5. На основі отриманих результатів виявити найінформативніші неінвазивні методи для діагностики ІХС у хворих з ХОЗЛ.
6. Обґрунтувати застосування та оцінити ефективність метопрололу-DR у хворих на ІХС при поєднанні з ХОЗЛ на основі вивчення змін показників морфофункціонального стану серця, функції зовнішнього дихання, імунного запалення та стану вегетативної нервової системи у таких пацієнтів.

Об’єкт дослідження ІХС у поєднанні з ХОЗЛ.

Предмет дослідження діагностика хронічної ІХС у хворих із супутнім ХОЗЛ та ефективність і переносність лікування кардіоселективним β-адреноблокатором метопрололом-DR.

Методи дослідження загальноклінічне обстеження; визначення рівнів СРП та цитокінів (ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-10), неоптерину в сироватці крові; ЕКГ в 12 відведеннях; рентгенографія органів грудної клітки; визначення відстані 6-хвилинної ходьби; пульсоксиметрія (визначення SaO2); допплер-ЕхоКГ з оцінкою систолічної та діастолічної функції лівого й правого шлуночків; тредміл-тест; холтерівське моніторування ЕКГ; стрес-ЕхоКГ з добутаміном; визначення рівня кальцію в коронарних артеріях за допомогою мультиспіральної комп’ютерної томографії; визначення функції зовнішнього дихання; показників варіабельності серцевого ритму в спокої та в умовах антиортостатичної проби.

Наукова новизна роботи. Вперше визначено частоту поєднання хронічної ІХС з ХОЗЛ серед пацієнтів з хронічними формами ІХС, які лікувались у кардіологічному стаціонарі, 6,4%. Встановлено, що у хворих з поєднаною патологією такий фактор ризику, як паління, зустрічається у 4,7 разу частіше, ніж у хворих з ізольованою ІХС.
Вперше доведено інформативність і безпечність застосування стрес-ЕхоКГ з добутаміном для діагностики ІХС, визначено діагностичну цінність інших неінвазивних методів (тредміл-тест, холтерівське моніторування ЕКГ) у хворих з поєднаною патологією.
Вперше показано, що, за даними МСКТ, величини показника КІ у хворих на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ не відрізняються від значень у хворих на ізольовану ІХС, проте кальцифікація коронарних артерій у хворих на поєднану патологію характеризується більшою площею ураження (на 36,1%) при меншій його щільності. Це асоціюється з більшою вираженістю системного імунного запалення, що пояснює більшу частоту безбольової ішемії міокарда у таких хворих.
Вперше у хворих з поєднаною патологією вивчено вміст маркерів імунного запалення у венозній крові та встановлено, що наявність супутнього ХОЗЛ призводить до більш вираженого, ніж при ізольованій ІХС, підвищення сироваткового вмісту С-реактивного протеїну, фактора некрозу пухлин α, інтерлейкіну-6 і неоптерину, що може мати патогенетичне значення.
Вперше вивчено показники варіабельності серцевого ритму у спокої та в умовах антиортостатичної проби у хворих на ізольовані ІХС та ХОЗЛ і з поєднанням цих захворювань. Доведено, що у хворих з поєднаною патологією спостерігаються порушення вегетативного балансу у бік зростання активності симпатоадреналової системи. Частота виявлення цих порушень збільшується при проведенні антиортостатичної проби.
Вперше доведено, що тривале лікування (до 6 місяців) метопрололом-DR у дозі від 25 мг до 100 мг (у середній добовій дозі 94,3 мг) хворих на хронічні форми ІХС із супутнім ХОЗЛ II-III стадії не спричиняє змін показників функції зовнішнього дихання. У хворих з IV стадією ХОЗЛ вони помірно (на 16,119,1%) погіршуються за відсутності суттєвих змін насиченості артеріалізованої крові киснем (у спокої та при фізичному навантаженні) й толерантності до навантаження (в пробі з 6-хвилинною ходьбою). Лікування метопрололом-DR хворих з поєднаною патологією суттєво не впливає на показники систолічної функції шлуночків серця.
Вперше виявлено зниження рівня інтерлейкіну-6 та неоптерину в сироватці крові при лікуванні метопрололом-DR у хворих на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ, що може бути пов’язано зі зменшенням активності системного імунного запалення внаслідок зниження активації симпатичної нервової системи.

Практичне значення отриманих результатів. Під час дослідження отримані дані щодо діагностичної цінності неінвазивних інструментальних методів дослідження ІХС у хворих з ХОЗЛ. Виявлено, що при проведенні МСКТ частота позитивного тесту на ІХС у хворих з ХОЗЛ така сама, як при ізольованій ІХС, що підтверджено коронарографією, проте наявність супутнього ХОЗЛ II-IV стадії зумовлює більшу поширеність та меншу щільність атеросклеротичного ураження.
При ХОЗЛ збільшення КІ зустрічається в 14,4 разу рідше і може використовуватись як скринінговий метод діагностики ІХС у хворих на ХОЗЛ. Холтерівське моніторування ЕКГ для виявлення ІХС у хворих із супутнім ХОЗЛ має другорядне значення (чутливість 57,8%).
На основі визначення інформативності різних методів обстеження запропоновано алгоритм діагностики ІХС у хворих з поєднаною патологією.
Патогенетично обґрунтовано та доведено доцільність і безпечність включення до лікування хворих з поєднаною патологією (ІХС та ХОЗЛ) селективних β-адреноблокаторів (на прикладі метопрололу-DR в дозі від 25 мг до 100 мг, у середньому 94,3 мг/добу), що сприяє зниженню початково підвищеної активації симпатичної нервової системи (за даними варіабельності серцевого ритму). Встановлено, що при супутній ХОЗЛ II-III стадії така терапія протягом 6 місяців не спричиняє погіршення показників функції зовнішнього дихання і не має негативного впливу на насичення артеріалізованої крові киснем і на толерантність до фізичного навантаження, що дозволяє рекомендувати її для широкого клінічного застосування.

Впровадження результатів у практику. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в клінічну практику лікувально-профілактичних закладів: кардіологічного центру Олександрівської клінічної лікарні м. Києва, Головного військового клінічного ордена Червоної Зірки госпіталю МО України м. Києва. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі студентів та лікарів-інтернів кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця та на курсах післядипломної підготовки лікарів зі спеціальності Кардіологія”.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз даних літератури, визначено мету та завдання роботи, складено план і підібрано методи досліджень, проведено відбір контингенту контрольної й дослідної груп, здійснено клінічні, лабораторні та інструментальні дослідження. Дисертант також брав участь у розробці алгоритму діагностики ІХС у хворих з ХОЗЛ, вивченні можливості застосування й переносності метопрололу-DR у хворих на ІХС з ХОЗЛ. Дисертантом сформовано базу даних, проаналізовано результати досліджень, проведено їх статистичну обробку, підготовлено до друку наукові статті, підготовлена до захисту дана дисертація.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на засіданні кафедри внутрішньої медицини №2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (06.05.2008 р.) та на засіданні Апробаційної ради НМУ з терапевтичних дисциплін (27.05.2008 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України; 1 тези в Українському науково-медичному молодіжному журналі”; в тому числі 2 без співавторів, отримано 1 деклараційний патент на винахід № (11) 32360 А61В5/0205.

Обсяг та структура дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 178 сторінках і складаються зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, додатків. Дисертація проілюстрована 23 т

Список литературы

ЗАКЛЮЧЕННЯ

Протягом останніх десятиріч у більшості країн світу основне місце серед причин тимчасової та стійкої втрати працездатності, а також смертності, посідає ІХС [52]. Не менш актуальною проблемою вважають ХОЗЛ, які є четвертою за значущістю причиною смерті, а в структурі причин інвалідизації їхня частка становить 10,521,5% [136]. Рівень захворюваності на ХОЗЛ невпинно зростає за даними літератури, кількість хворих кожні 5 років збільшується вдвічі [20].
ХОЗЛ та ІХС виникають приблизно в одному віці, мають багато спільних факторів ризику: паління (активне та пасивне), генетична схильність, чоловіча стать, літній вік, гіподинамія, надлишкова маса тіла, несприятливі умови навколишнього середовища. Поєднують їх також багато ланок патогенезу, часто вони мають спільні клінічні ознаки (задишка, болі за грудниною, серцебиття, ознаки серцевої недостатності). Ці захворювання часто поєднуються. За даними різних авторів, поєднана патологія зустрічається з частотою від 1822% до 61% [22, 60, 136]. Так, Танцирева І.В. та співавт. при обстеженні хворих на ХОЗЛ виявили ознаки ІХС у 83,7% випадках, Палєєв Н.P. у 61%. Синхронний перебіг хвороб ускладнює діагностику ІХС, яка часто маскується ознаками ХОЗЛ, має нетиповий характер. Серцева недостатність спостерігається при обох захворюваннях, лікування обирають залежно від переважання симптомів певної хвороби в клінічній картині.
Лікування не завжди буває адекватним при поєднаній патології. Особливо це стосується призначення β-адреноблокаторів хворим із супутнім ХОЗЛ, якого лікарі традиційно намагаються уникнути, хоча ці препарати показані при лікуванні ХОЗЛ [244].
Мета даної роботи удосконалити діагностику та лікування хронічних форм ІХС у хворих на ХОЗЛ на основі виявлення особливостей клінічного перебігу, морфофункціонального стану серця, активності системного запалення та стану вегетативної нервової системи, інформативності неінвазивних методів дослідження та визначення ефективності і переносності тривалого прийому кардіоселективного β-адреноблокатора.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити такі завдання:
1. Визначити фактори ризику, особливості клінічних проявів, морфофункціонального стану серця у хворих з хронічними формами ІХС у поєднанні з ХОЗЛ на основі ретроспективного дослідження.
2. Встановити ефективність неінвазивних методів для діагностики ІХС (тредміл-тесту, голтерівського моніторування ЕКГ, стрес-ЕхоКГ з добутаміном, мультиспіральної комп'ютерної томографії) і оцінки морфофункціонального стану серця (ЕхоКГ) при поєднанні ІХС з ХОЗЛ.
3. Порівняти вираженість системного запалення на тлі змін сироваткових рівнів прозапальних (СРП, ІЛ-6, ФНП-α), протизапальних (ІЛ-10) цитокінів і неоптерину у хворих з хронічними формами ІХС, ІХС в поєднанні з ХОЗЛ і з ізольованим ХОЗЛ.
4. З’ясувати стан вегетативного тонусу та вегетативного забезпечення на підставі антиортостатичної проби у хворих на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ.
5. На основі отриманих результатів виявити найбільш інформативні для діагностики ІХС у хворих з ХОЗЛ неінвазивні методи.
6. Обґрунтувати застосування та оцінити ефективність метопрололу-DR у хворих на ІХС у поєднанні з ХОЗЛ на основі вивчення змін показників морфофункціонального стану серця, ФЗД, імунного запалення та стану вегетативної нервової системи.
Було обстежено 92 хворих віком від 48 до 72 років (у середньому (64,0+1,9) року), 22 з хронічними формами ІХС, стенокардією I-II ФК та дифузним кардіосклерозом (діагноз підтверджено коронарографією), 32 з ХОЗЛ, 38 з поєднаною патологією (ІХС і ХОЗЛ), 32 здорові особи. Всі хворі перебували на лікуванні в кардіологічному центрі Олександрівської клінічної лікарні м. Києва базі кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.
Діагноз ІХС встановлювали згідно з рекомендаціями Європейського кардіологічного товариства та на основі наказів МОЗ України №469 та №54. Для діагностики ХОЗЛ, окрім клінічних даних (задуха, кашель), застосовували: дослідження ФЗД з визначенням ЖЄЛ, ФЖЄЛ та ОФВ1, індексу Тіффно, МОШ25--75 та ПОШ. На підставі оцінки отриманих даних робили висновки про наявність та виразність ХОЗЛ (згідно з класифікацією, затвердженою наказом МОЗ України №128 від 12.03.2007 р.).
В дослідження не включали хворих на ХОЗЛ І стадії, ХОЗЛ у фазі загострення, з перенесеним інфарктом міокарда, ХСН вище IIА стадії, супутньою АГ ІІІ стадії, фібриляцією передсердь. У жодного з обстежених за даними клінічного, лабораторного та інструментального досліджень не виявлено супутніх гострих інфекційних та неінфекційних запальних захворювань, загострень хронічних запальних захворювань, печінкової та ниркової недостатності, цукрового діабету.
Поставлені завдання вирішували за допомогою сучасних методів діагностики для верифікації ІХС та ХОЗЛ; визначали рівень СРП, ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-10 і неоптерину в сироватці крові методом імуноферментного аналізу.
Крім того, під час дослідження були проаналізовані 2060 історій хвороби пацієнтів, які перебували на лікуванні у відділенні хронічної коронарної патології кардіологічного центру Олександрівської клінічної лікарні м. Києва в 20012003 роках з приводу хронічних форм ІХС (стенокардія I-II ФК) з метою виявлення супутнього ХОЗЛ. Були розроблені карти, до яких вносили основні демографічні дані, клінічні симптоми та дані інструментальних методів досліджень (ЕКГ, ЕхоКГ, ФЗД). Було сформовано дві групи хворих. До основної групи ввійшов 131 хворий на ІХС у поєднанні з ХОЗЛ (6,4% пацієнтів з ІХС). До групи порівняння ввійшли пацієнти з хронічною ІХС без ХОЗЛ, порівнянні з хворими основної групи за віком, статтю та ступенем СН. При вивченні факторів ризику було виявлено, що курців серед хворих з поєднаною патологією було в 5 разів більше. Основні клінічні ознаки пацієнтів на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ та ІХС зустрічались однаково часто (біль у серці, порушення ритму, набряки), за винятком задишки (більш частий симптом у хворих з поєднаною патологією; р<0,05). СН I ступеня у цієї категорії пацієнтів встановити неможливо, оскільки задишка як основна ознака СН I ступеня також притаманна хворим з ХОЗЛ (внаслідок ЛН).
При вивченні морфофункціонального стану серця у пацієнтів з поєднанням ІХС і ХОЗЛ більшим було ліве передсердя (р<0,05), але в обох групах величина цього показника не виходила за межі нормальних (3,98±0,05 і 3,82±0,04 відповідно). В основній групі виявлене збільшення діаметра ПШ на 12% (р<0,05). СТЛА був підвищеним до 32,5±1,05 мм рт. ст. (р<0,05), що відповідає І ступеню ЛГ. Виявлена зворотна кореляція між величиною ОФВ1 та величиною порожнини ПШ (r=0,39; р<0,05). За ознаками постійної задишки у хворих з поєднаною патологією, яка не корелює зі стадією СН і спостерігається при збільшенні ПШ та підвищенні систолічного тиску в ЛА до І ступеня, можна запідозрити супутнє ХОЗЛ та провести відповідні обстеження з метою призначення адекватної терапії (рис. 1).

З метою визначення діагностичної цінності неінвазивних методів дослідження для діагностики ІХС у хворих з ХОЗЛ було обстежено три групи пацієнтів: 1-а з ІХС (діагноз підтверджений коронарографією), 2-а з поєднаною патологією (з використанням МСКТ, тредміл-тесту; голтерівського моніторування ЕКГ, стрес-ЕхоКГ з добутаміном), 3-я з ХОЗЛ. Перша група (22 хворих) була своєрідним контролем. МСКТ знайшло поширення в діагностиці ІХС завдяки виявленню кальцію в коронарних артеріях. Доведено, що рівень кальцію (КІ) в судинах < 10 од. свідчить про слабкий рівень атеросклерозу, ≥100 од про значно виражений атеросклероз у судинах [62, 127, 257]. В проведеному дослідженні за результатами МСКТ в групі хворих на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ КІ був підвищеним і вірогідно не відрізнявся від показника у пацієнтів з ізольованою ІХС (р>0,05); ураження характеризувались більшою площею при меншій щільності. При порівнянні з особами з ізольованим ХОЗЛ в групі з поєднаною патологією виразність показника скорінг-тесту була в 12,4 разу вищою, що дало можливість використати цей метод для відбору пацієнтів для подальшого дослідження.
Використання тредміл-тесту для виявлення ІХС у хворих із супутнім ХОЗЛ ускладнене поганою переносністю через ЛН та бронхоспазм у пацієнтів з ХОЗЛ. Серед обстежених осіб з ІХС тредміл-тест був позитивним у 86,3% випадків, серед хворих на поєднану патологію в 65,7%. Тому цей метод не є методом вибору для встановлення діагнозу ІХС у осіб з ХОЗЛ, які при негативному результаті мають пройти подальші дослідження. Був проведений голтерівський моніторинг ЕКГ. Показано, що у хворих з поєднаною патологією (ІХС і ХОЗЛ) чутливість цього методу для виявлення ІХС становить 57,8% (при ізольованій ІХС 81,8%), специфічність 84,2%, прогностична значущість 66,7%. Це обмежує застосування методу для діагностики ІХС у пацієнтів з поєднаною патологією.
При проведенні стрес-ЕхоКГ з добутаміном позитивна проба спостерігалась у всіх хворих з поєднаною патологією. Після аналізу регіональної скоротливості міокарда ЛШ, в групі хворих з хронічною ІХС та ХОЗЛ вірогідно частіше виявлено поєднання ішемічних змін на ЕКГ та порушення регіональної скоротливості, ніж у осіб з ізольованою ІХС (55,3%), порушення регіональної скоротливості без ішемічних змін на ЕКГ (44,7%). Середня доза добутаміну в цій групі при позитивній стрес-ЕхоКГ була значно меншою, ніж у хворих з ІХС (р<0,05), що може бути пов’язане з більш раннім проявом ішемії внаслідок гіпоксії за рахунок ХОЗЛ.
На основі отриманих даних щодо значущості методів діагностики ІХС у хворих при поєднанні з ХОЗЛ було складено алгоритм її діагностики (рис. 2.).

Рис. 2. Алгоритм діагностики хронічних форм ІХС (без інфаркту міокарда в анамнезі і ФВ>45%) у хворих на ХОЗЛ
При вивченні показників ВРС у хворих різних груп за стандартними методиками було виявлене зростання активності симпатоадреналової системи, особливо при проведенні антиортостатичної проби. Цей метод можна використовувати для визначення функціональних резервів міокарда у хворих з ІХС і ХОЗЛ.
Поєднання ІХС та ХОЗЛ у одного хворого супроводжується системним імунним запаленням. Для діагностики та встановлення ступеня вираженості цього процесу важливе значення мають цитокіни, молекули адгезії, оксиду азоту, хемокіни, шокові білки, неоптерин. Існує припущення, що персистуюче системне запалення, яке має місце при ХОЗЛ, відіграє провідну роль у патогенезі атеросклерозу [256]. Але дані щодо стану цитокінової системи при поєднанні ІХС та ХОЗЛ в літературі практично відсутні. Тому ми вивчали вміст маркерів імунного запалення (СРП, ФНП-α, IЛ-6, ІЛ-10, неоптерину) у хворих з ізольованими ІХС та ХОЗЛ, а також у групі з поєднанням ІХС і ХОЗЛ. Як показали результати дослідження, сироватковий рівень СРП був підвищеним у всіх трьох групах порівняно зі здоровими особами, що свідчить про підсилення системного імунного запального процесу, а у пацієнтів з ІХС у поєднанні з ХОЗЛ в 5,3 разу (р<0,001), що призводить до виникнення синдрому обтяження”. Вміст ІЛ-10, захисна роль якого в розвитку атеросклеротичного процесу вже доведена, був нижчим у сироватці крові хворих всіх груп порівняно з показником здорових осіб (р<0,05), що є наслідком погіршення імунного захисту. Сироваткова концентрація ІЛ-6 у пацієнтів всіх груп виявилась вищою, ніж у здорових (р<0,001): при поєднаній патології показник був на 23,4% вищим, ніж у хворих на ІХС. Середній сироватковий вміст ФНП-α у обстежених з ізольованою ІХС не відрізнявся від норми, суттєво підвищувався у хворих на ІХС із супутньою ХОЗЛ (в 2,1 разу порівняно з нормою; р<0,05; на 44,1% порівняно з хворими 1-ої групи; р<0,05) і був подібним до показника у пацієнтів з ізольованим ХОЗЛ (р>0,05; в 1,9 разу вище, ніж у здорових). Наявність ФНП-α у більшості атеросклеротично уражених судин і відсутність при нормі дозволяють припустити певний внесок цього цитокіну в атерогенез [149].
Одним з відносно нових імунологічних показників, які характеризують активацію клітинного імунітету, є неоптерин, що переважно продукується моноцитами/макрофагами. В нашому дослідженні виявлене його суттєве підвищення в крові хворих на ІХС (в 2,1 разу порівняно зі здоровими; р<0,05). У пацієнтів на ІХС в поєднанні з ХОЗЛ рівень неоптерину в 1,8 разу вищий, ніж у осіб з ізольованою ІХС (р<0,001), та на 26,5% вищий, ніж при ХОЗЛ без ІХС (р<0,05). Значне підвищення рівня неоптерину при поєднанні ІХС і ХОЗЛ порівняно з показником при ХОЗЛ може свідчити про переважання системного запалення. Виявлено сильний позитивний зв’язок між сироватковими рівнями неоптерину та ІЛ-6 в групах з поєднанням ІХС та ХОЗЛ (r=0,76; р<0,001) та з ізольованим ХОЗЛ (r=0,8; р<0,001), що підтверджує належність ІЛ-6 до індукторів синтезу неоптерину. Був зроблений висновок, що наявність ХОЗЛ може підсилювати виразність хронічного системного запального процесу, створювати сприятливі умови для прискорення прогресування атеросклерозу та коронарних подій, пов’язаних з дестабілізацією атеросклеротичних бляшок. Таким чином, ХОЗЛ не стримує розвиток атеросклерозу [12], а сприяє його прогресуванню. У хворих з поєднаною патологією необхідно активно проводити його профілактику, в тому числі статинами, протизапальний та антиатеросклеротичний ефект яких доведено [211].
Традиційно вважається, що ХОЗЛ є протипоказанням до застосування β-блокаторів, оскільки може викликати погіршення бронхіальної прохідності [251]. Йдеть