ОСОБЛИВОСТІ СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ЗМІН ЛІВОГО ШЛУНОЧКА ТА ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ СУДИН У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ З РІЗНИМ ДОБОВИМ ПРОФІЛЕМ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ ТА ЇХ ДИНАМІКА ПІД ВПЛИВОМ КОМБІНОВАНОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М.І. ПИРОГОВА

На правах рукопису

НЮШКО ТЕТЯНА ЮРІЇВНА

УДК: 616-018.5:616.17:611.1:616.12-008.331.1:615.035

ОСОБЛИВОСТІ СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНИХ
ЗМІН ЛІВОГО ШЛУНОЧКА ТА ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ
СУДИН У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ
З РІЗНИМ ДОБОВИМ ПРОФІЛЕМ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ
ТА ЇХ ДИНАМІКА ПІД ВПЛИВОМ КОМБІНОВАНОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.11 - кардіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Денисюк Віталій Іванович
доктор медичних наук, професор,
Вінницький національний медичний
університет, завідувач кафедри
внутрішньої медицини №3

Вінниця 2008

ЗМІСТ

Стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ..4
ВСТУП7
РОЗДІЛ 1. СТРУКТУРНО-ГЕОМЕТРИЧНІ ЗМІНИ, ДІАСТОЛІЧНА ДИСФУНКЦІЯ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА, ЕНДОТЕЛІАЛЬНА
ДИСФУНКЦІЯ СУДИН ПРИ ГІПЕРТОНІЧНІЙ ХВОРОБІ ТА ЇХ МЕДИКАМЕНТОЗНА КОРЕКЦІЯ ....15
1.1. Особливості структурно-геометричних змін
та функціональних порушень лівого шлуночка
при гіпертонічній хворобі..15
1.2. Ендотеліальна дисфункція при гіпертонічній хворобі.24
1.3. Ефективність комбінованої антигіпертензивної терапії
в корекції артеріального тиску, структурно-функціональних
змін лівого шлуночка та ендотеліальної дисфункції в хворих на гіпертонічну хворобу..33
РОЗДІЛ 2. ЗАГАЛЬНА КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА
ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ, МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
І СТАТИСТИЧНОГО АНАЛІЗУ.49
2.1. Загальна характеристика обстежених хворих49
2.2. Методи дослідження хворих52
2.3. Методи статистичного аналізу результатів дослідження.61
2.4. Дизайн дослідження..62
РОЗДІЛ 3. ХАРАКТЕРИСТИКА СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНИХ
ЗМІН СЕРЦЯ, ПРОЦЕСІВ РЕМОДЕЛЮВАННЯ, ДІАСТОЛІЧНОЇ
ФУНКЦІЇ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА, ПОКАЗНИКІВ ДОБОВОГО МОНІТОРУВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ СУДИН, НЕЗАЛЕЖНІ КЛІНІКО-ІНСТРУМЕНТАЛЬНІ
КРИТЕРІЇ РІЗНИХ ДОБОВИХ ПРОФІЛІВ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ
В ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ ІІ СТАДІЇ..66
3.1. Характеристика структурно-функціональних змін серця,
процесів ремоделювання та діастолічної функції лівого шлуночка..66
3.2 Характеристика показників добового моніторування АТ.85
3.3 Характеристика ендотеліальної функції судин..96
3.4 Незалежні клініко-інструментальні критерії різних добових профілів артеріального тиску......104
РОЗДІЛ 4. ЕФЕКТИВНІСТЬ КОМПЛЕКСНОГО
АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОГО ЛІКУВАННЯ ГІПЕРТОНІЧНОЇ
ХВОРОБИ ІІ СТАДІЇ..114
4.1. Клінічна ефективність бета-адреноблокатора бісопрололу, інгібітора ангіотензинперетворюючого фермента лізиноприлу та діуретика гіпотіазиду....115
4.2. Клінічна ефективність бета-адреноблокатора бісопрололу, інгібітора ангіотензинперетворюючого фермента лізиноприлу, діуретика гіпотіазиду та антагоніста кальцію амлодипіну...........151
4.3. Порівняльна характеристика різних методів лікування..182
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ196
ВИСНОВКИ.222
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.225
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ..226
ДОДАТОКИ262

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ артеріальна гіпертензія
АК антагоністи кальцію
АПФ ангіотензинперетворюючий фермент
АТ артеріальний тиск
АТФ аденозинтрифосфат
БАБ бета-адреноблокатори
ВРП ДАТ величина ранкового підвищення діастолічного артеріального тиску
ВРП САТ величина ранкового підвищення систолічного артеріального тиску
ВТМ відносна товщина міокарда
ГЛШ гіпертрофія лівого шлуночка
ГМК гладеньком’язові клітини
ГХ гіпертонічна хвороба
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ДД ЛШ діастолічна дисфункція лівого шлуночка
ДМАТ ‑ добове мониторування артеріального тиску
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ДТМК ‑ діастолічний трансмітральний кровотік
ЕД ендотеліальна дисфункція
ЕЗВД ендотелійзалежна вазодилатація
ЕК ендотеліальні клітини
ЕКГ електрокардіографія
ЕНВД ендотелійнезалежна вазодилатація
ЕхоКГ ехокардіографія
іАПФ ‑ інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту
ІДА індекс діаметру аорти
ІКДО індекс кінцевого діастолічного об’єму
ІКДР індекс кінцевого діастолічного розміру
ІКСО індекс кінцевого систолічного об’єму
ІКСР індекс кінцевого систолічного розміру
ІЛП індекс лівого передсердя
ІММ ЛШ індекс маси міокарда лівого шлуночка
ІПШ індекс правого шлуночка
ІУО індекс ударного об’єму
ІХС ішемічна хвороба серця
ІЧден ДАТ індекс часу денного діастолічного артеріального тиску
ІЧден САТ індекс часу денного систолічного артеріального тиску
ІЧдоб ДАТ індекс часу добового діастолічного артеріального тиску
ІЧдоб САТ індекс часу добового систолічного артеріального тиску
ІЧн ДАТ індекс часу нічного діастолічного артеріального тиску
ІЧн САТ індекс часу нічного систолічного артеріального тиску
КІМ комплекс інтима-медіа
ЛПНЩ ліпопротеїни низької щільності
ЛШ лівий шлуночок
ММ ЛШ маса міокарда лівого шлуночка
РААС ренін-ангіотензин-альдостеронова система
РНК рибонуклеїнова кислота
САТ систолічний артеріальний тиск
СН ‑ серцева недостатність
СНЗ ДАТ ступінь нічного зниження діастолічного артеріального тиску
СНЗ САТ ступінь нічного зниження систолічного артеріального тиску
Срден ДАТ середньоденний діастолічний артеріальний тиск
Срден САТ середньоденний систолічний артеріальний тиск
Срдоб ДАТ середньодобовий дістолічний артеріальний тиск
Срдоб САТ середньодобовий систолічний артеріальний тиск
Срн ДАТ середньонічний систолічний артеріальний тиск
Срн САТ середньонічний систолічний артеріальний тиск
ССС серцево-судинна система
ТЗС ЛШд товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолу
ТМШПд товщина міжшлуночкової перетинки в діастолу
ФВ ‑ фракція викиду
ФК функціональний клас
ХСН хронічна серцева недостатність
цГМФ циклічний гуанідинмонофосфат
ЧСС частота серцевих скорочень
ШРП ДАТ швидкість ранкового підвищення діастолічного артеріального тиску
ШРП САТ швидкість ранкового підвищення систолічного артеріального тиску
%DА відсоток вкладу лівого передсердя у наповнення лівого шлуночка
NO оксид азоту
Ta/Te співвідношення часу пізнього до часу раннього діастолічного наповнення
Tdec час уповільнення раннього діастолічного потоку
Tdec/Te співвідношення часу децелерації до часу всієї фази раннього діастолічного наповнення
А максимальна швидкість пізнього діастолічного наповнення
Аі площа під кривою пізнього діастолічного наповнення
Е максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення
Е/А співвідношення максимальної швидкості раннього діасто- лічного наповнення до максимальної швидкості пізнього діастолічного наповнення
Еі площа під кривою раннього діастолічного наповнення
Та час пізнього діастолічного наповнення
Те час раннього діастолічного наповнення

ВСТУП

Актуальність теми. Захворювання системи кровообігу посідають значне місце серед причин інвалідизації та смертності людей. За даними Міністерства охорони здоров’я в 2005 році в Україні зареєстровано близько 11 млн. хворих на артеріальну гіпертензію (АГ), що становить більше 28% дорослого населення нашої країни. І це лише ті особи, які офіційно звернулися по медичну допомогу [109]. Ці показники відносяться до найбільш високих у світі і свідчать про неблагополуччя в сфері профілактики і лікування серцево-судинних захворювань. У зв’язку з поширеністю гіпертонічної хвороби (ГХ) серед населення України, вивчення цієї проблеми не втрачає своєї актуальності. АГ є одним із найбільш розповсюджених хронічних захворювань серцево-судинної системи (ССС) [1, 2, 4, 42, 82, 86, 87, 115, 169]. Стандартизований за віком показник поширеності АГ у міській популяції становить 29,3%, у тому числі 32,5% серед чоловіків і 29,1% серед жінок. У сільській популяції України поширеність вища 36,3%, серед чоловіків 37,9%, серед жінок 35,1% [35].
Існує думка, що АГ це своєрідна реакція організму людини на вплив особливостей життя у сучасному суспільстві. Стресові реакції стимулюють формування метаболічних порушень, впливають на нервову і ССС [72].
Наявність АГ має суттєвий вплив на стан здоров’я, тривалість і якість життя пацієнтів, оскільки вона є фактором ризику розвитку таких серцево-судинних захворювань як ішемічна хвороба серця (ІХС), інсульт, а також передчасна смерть [10, 14, 101, 236, 238]. Тривале існування АГ призводить до ураження органів-мішеней: серця, головного мозку, нирок, периферійних судин [29, 50, 54, 163, 207, 229, 234, 235, 264].
За даними Фремінгемського дослідження, хворі на АГ у порівнянні з особами з нормальним АТ мають у 7 разів більшу частоту виникнення інсульту, в 6 разів серцевої недостатності (СН), у 4 рази виникнення ІХС, вдвічі розвитку ураження периферійних артерій. Ризик виникнення мозкового інсульту чи інфаркту міокарда у хворих на АГ з гіпертрофією лівого шлуночка (ГЛШ) у 5 разів вищий, ніж у хворих без ГЛШ [83].
Прогностичне значення АГ у плані розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) збільшується з віком. Серед осіб з помірною АГ ризик виникнення даної патології коливається від 1% у віковій групі 25-34 років до 30% серед людей віком 65-74 роки.
У зв’язку з актуальністю проблеми Указом Президента України від 4 лютого 1999 року №117/99 затверджено Національну Програму профілактики та лікування АГ в Україні, метою якої є зниження захворюваності від ускладнень ГХ, підвищення тривалості і якості життя [125].
Метою сучасної антигіпертензивної терапії є кардіо- і вазопротекція, які ведуть до зниження ССЗ і смертності. Велике значення має рання діагностика АГ, що дозволяє надати ефективну терапію до того, як виникнуть зміни в органах-мішенях, які можуть призвести до смерті хворого. Тобто, боротьба з АГ це складний багатогранний процес, основними етапами якого є первинна профілактика, раннє виявлення і адекватне лікування [74, 75, 87, 91, 119, 195].
Необхідність тривалої, по суті довічної терапії ГХ, незалежно від її стадії і ступеню тяжкості, на сьогоднішній день не викликає сумніву, оскільки навіть при невеликому зниженні артеріального тиску (АТ) можна досягнути значного зменшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень [3, 142, 144, 145, 203, 224].
Відомо, що при АГ змінюються функція і структура серця і судин, що проявляється змінами їх реакції у відповідь на дію фізіологічних і патологічних стимулів. Функціональні порушення тісно пов’язані з морфологічними змінами, які при ГХ трактуються терміном ремоделювання”. Серце один із найважливіших органів-мішеней, ураження якого спостерігається при АГ. ГЛШ, яка спочатку є адаптивною і сприяє здійсненню нормальної насосної функції в умовах підвищеного тиску, на певному етапі перебігу захворювання зумовлює відносну недостатність коронарного кровопостачання, порушення функції шлуночків серця. ГЛШ, як патологічний стан міокарда, асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань і смертності [24, 31, 41, 91, 121, 122, 153, 183, 259, 270]. Актуальність вивчення механізмів ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ) обумовлена тим, що в подальшому воно стає самостійним фактором ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих з АГ і сприяє розвитку небезпечних для життя аритмій, ішемії міокарда, раптової коронарної смерті, діастолічної і систолічної дисфункції ЛШ, застійної СН, що в свою чергу негативно впливає на якість життя хворих і прогноз захворювання [28, 44, 123, 154, 168, 232, 233].
Було досліджено, що певну роль у розвитку ремоделювання ССС відіграє дефіцит оксиду азоту (NO). Більш того, втрата протекторних та антипроліферативних, антитромбоцитарних ефектів при зниженні NO обумовлює ураження органів-мішеней при АГ, у тому числі і ремоделювання міокарда [159, 228, 258]. Ендотеліальна дисфункція (ЕД) виникає ще на ранніх стадіях захворювань, тому глибоке розуміння її механізмів, які сприяють розвитку захворювань серця і судин, дозволить досягнути більш ефективної їх профілактики [120, 249, 276].
Вищевикладене стало передумовою для проведення даного дослідження по вивченню взаємозв’язку між підвищеним АТ та змінами в органах-мішенях і пошуку методів корекції цих порушень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом конкурсної держбюджетної теми кафедри внут-рішньої медицини №3 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова за замовленням МОЗ України: „Патогенетичні механізми міокардіальної та ендотеліальної дисфункції судин при захворюваннях серця, аритміях та серцевій недостатності та підвищення ефективності та безпеки лікування (клініко-експериментальне дослідження” (номер державної реєстрації 0104U002883). Автор є відповідальним виконавцем фрагменту вищевказаної роботи. Автором проведені клінічне обстеження хворих, добове моніторування АТ (ДМАТ), електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіо-графія (ЕхоКГ), визначення функції ендотелію, призначалося лікування, виконувалася статистична обробка, аналіз та узагальнення отриманих результатів.
Мета дослідження. Підвищити ефективність комбінованого антигіпертензивного лікування в хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії з гіпертензивним серцем з різним добовим профілем артеріального тиску шляхом оцінки динаміки структурно-функціональних показників лівого шлуночка та ендотеліальної функції судин.
Завдання наукового дослідження:
1. Вивчити особливості добового профілю АТ у хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, хронічною СН (ХСН) 0-І ст., І-ІІ функціональним класом (ФК).
2. Вивчити стан міокардіальної функції у хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК у залежності від добового профілю АТ та варіантів структурно-геометричного ремоделювання ЛШ.
3. Оцінити стан функції ендотелію у хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК у залежності від добового профілю АТ та варіантів структурно-геометричного ремоделювання ЛШ.
4. Встановити незалежні клініко-інструментальні критерії різних добових профілів АТ у хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК.
5. Оцінити вплив комбінованої антигіпертензивної терапії на структурно-геометричні показники серця та судин, діастолічну функцію лівого шлуночка та ендотеліальну функцію судин при різних добових профілях АТ і встановити найбільш ефективні методи комбінованої антигіпертензивної терапії.
Об’єкт дослідження 110 хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК.
Предмет дослідження структурно-геометричні зміни ЛШ та судин; функціональний стан міокарда ЛШ та ендотелію судин у хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК з різним добовим профілем АТ; ефективність різних методів комбінованого антигіпертен-зивного лікування.
Методи дослідження: Клінічне обстеження хворих; ЕКГ-дослідження у 12 загальноприйнятих відведеннях; ДМАТ для визначення добового профілю АТ, середніх показників АТ, показників, які характеризують навантаження тиском на органи-мішені; ЕхоКГ-дослідження в М- і В-режимах із імпульсною міокардіальною доплерографією для оцінки структурно-геометричного ремоделювання, внутрішньосерцевої гемодинаміки, діастолічної функції ЛШ; визначення показників, що характеризують структурні зміни судинної стінки, дослідження функції ендотелію методом доплерографії плечової артерії з проведенням компресійної та нітрогліцеринової проб.
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше вивчено вплив тривалого (впродовж 6 міс) комбінованого антигіпертензивного лікування хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК. Доведено, що як трикомпонентна (бісопролол, лізиноприл, гіпотіазид), так і чотирикомпонентна (бісопролол, лізиноприл, гіпотіазид, амлодипін) антигіпертензивна терапія сприяють суттєвому зниженню АТ та зменшенню навантаження тиском на органи-мішені, що покращує внутрішньосерцеву гемодинаміку, діастолічну функцію ЛШ та ендотеліальну функцію судин, зменшує прояви патологічного ремоделювання серця і судин.
Встановлений диференційований підхід щодо лікування хворих на ГХ ІІ стадії з добовим профілем dipper” і non-dipper”. Трикомпонентна комбінована антигіпертензивна терапія є достатньо ефективною в хворих групи dipper” і малоефективною в пацієнтів з недостатнім нічним зниженням АТ. У хворих групи non-dipper” більш ефективною є чотирикомпонентна антигіпертензивна терапія.
За допомогою інформаційно-математичного аналізу встановлено, що незалежними критеріями профілю dipper” і non-dipper” виступили тривалість гіпертензивного анамнезу, товщина задньої стінки лівого шлуночка у діастолу (ТЗСд ЛШ), швидкість пізнього діастолічного наповнення ЛШ (А), фракція викиду (ФВ) ЛШ, індекс лівого передсердя (іЛП), товщина комплексу інтима-медіа (КІМ) плечової артерії, приріст діаметра плечової артерії через 90 с після компресії та через 5 хв. після прийому нітрогліцерину. Досліджено, що добовий профіль non-dipper” характеризувався більш тривалим гіпертензивним анамнезом, більш тяжким структурно-геометричним ремоделюванням серця і судин, меншою скоротливою здатністю ЛШ та більш вираженим порушенням ендотеліальної функції (ЕФ) судин у порівнянні з пацієнтами з добовим профілем АТ dipper”.
Встановлені статистично достовірні кореляційні зв’язки між показниками діастолічної функції ЛШ та ЕФ судин. Доведено, що покращення діастолічної функції ЛШ супроводжується позитивними змінами функції ендотелію судин.
Досліджено, що у хворих на ГХ ІІ стадії з діастолічною дисфункцією прояви ендотеліальної дисфункції виражені більше, ніж у пацієнтів з нормальним типом діастолічного трансмітрального кровотоку.
Практичне значення отриманих результатів дослідження. Для покращення діагностики та своєчасного призначення адекватного антигіпер-тензивного лікування хворим на ГХ ІІ стадії бажано проводити добове моніторування АТ, визначення діастолічної функції ЛШ та дослідження стану вазорегулюючої функції ендотелію (проба з реактивною гіперемією та нітрогліцеринова проба).
Із метою підвищення ефективності лікування хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем рекомендовано застосовувати комбіноване антигіпер-тензивне лікування. При недостатній ефективності трикомпонентної антигіпертензивної терапії, яка включає бета-адреноблокатор (БАБ) бісопролол, інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) лізиноприл та діуретик гіпотіазид додаткове призначення антагоністу кальцію (АК) амлодипіну сприяє зниженню АТ до цільового рівня.
У пацієнтів dipper” більш ефективною є трикомпонентна комбінована антигіпертензивна терапія (бісопролол, лізиноприл, гіпотіазид), у пацієнтів non-dipper” чотирикомпонентна (бісопролол, лізиноприл, гіпотіазид, амлодипін).
Диференційований підхід до лікування хворих на ГХ ІІ стадії з добовим профілем dipper” і non-dipper” дозволить більш ефективно і за менший проміжок часу знизити АТ до цільового рівня, нормалізувати порушений добовий профіль АТ, що сприятиме зменшенню навантаження тиском на органи-мішені, зниженню проявів патологічного ремоделювання серця і судин, покращенню діастолічної функції ЛШ та ендотеліальної функції судин.
Вищеперераховані методи терапії впроваджені в лікувальний процес кардіологічних відділень Вінницької міської клінічної лікарні №1, Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, терапевтичних відділень центральної районної лікарні м. Вінниці, обласного госпіталю інвалідів ВВВ, Володарськ-Волинської ЦРЛ Житомирської області, відділення реабілітації серцево-судинних захворювань санаторію Хмільник” м. Хмільник. Матеріали дослідження впроваджені в педагогічний процес кафедри внутрішньої медицини №3 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної теми, визначення мети та завдання наукового дослідження, підбір та клінічне обстеження хворих із використанням загальноклінічних та інструментальних методик, проведена статистична обробка і аналіз отриманих даних, оформлена дисертаційна робота, сформульовані висновки і практичні рекомендації, висвітлено результати проведеного наукового дослідження в статтях та тезах.
Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації були оприлюднені і обговорені на: VIII міжобласній науково-практичній конференції Актуальні проблеми внутрішніх хвороб” (м. Вінниця, 2005), IX міжобласній науково-практичній конференції Доказова внутрішня медицина: стандарти діагностики та лікування” (м. Вінниця, 2006), засіданні Вінницького міського товариства терапевтів (Вінниця, 2006), науково-практичних конференціях молодих вчених у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2006, 2007).
Апробація дисертації проведена 18 вересня 2007 р. на спільному засіданні кафедр внутрішньої медицини №1, №2, №3, кафедри внутрішньої медицини медичного факультету №2, кафедри фармації і клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І Пирогова, лікарів кардіологічних відділень міської клінічної лікарні №1 м. Вінниці.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з яких 4 статті в наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, серед них 3 одноосібно, 6 публікацій у збірниках наукових конгресів, пленумів, конференцій, 1 раціоналізаторська пропозиція.
Обсяг і структура дисертації. Матеріали дисертації викладено на 159 сторінках основного тексту. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу Матеріали та методи дослідження”, 2 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел. Використано 294 джерел літератури 177 кирилицею і 117 латиною. Робота ілюстрована 70 таблицями та 22 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У роботі представлено теоретичне і клінічне обґрунтування вирішення актуального завдання підвищити ефективність комбінованого антигіпер-тензивного лікування у хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК із різним добовим профілем АТ шляхом оцінки динаміки структурно-функціональних показників ЛШ та ендотеліальної функції судин.
1. У хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК з добовим профілем non-dipper” зареєстровані достовірно вищі середньодобовий, середньонічний систолічний та діастолічний АТ, середньоденний ДАТ, відповідні індекси часу, швидкість ранкового підвищення САТ і ДАТ, ніж у пацієнтів із добовим профілем dipper” (р<0,05). У хворих із концентричною ГЛШ середні показники АТ, індекси часу, величина та швидкість ранкового підвищення АТ перевищують такі в хворих з ексцентричною ГЛШ.
2. У хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК з добовими профілем dipper” і non-dipper” достовірної різниці між показниками, які характеризують гіпертрофію міокарда ЛШ не виявлено. У пацієнтів dipper” концентрична гіпертрофія розвинулася в 58 (52,73%) пацієнтів, ексцентрична в 9 (8,18%), у хворих non-dipper” концентрична ГЛШ виникла в 37 (33,64%) пацієнтів, ексцентрична у 6 (5,45%). У всіх хворих із добовим профілем non-dipper” і в 45 пацієнтів (67,16%) із добовим профілем АТ dipper” визначалася діастолічна дисфункція по типу порушення розслаблення. У хворих на ГХ ІІ стадії з нормальним ДТМК у порівнянні зі здоровими особами визначалися початкові прояви порушення активної релаксації ЛШ, збільшення вкладу ЛП у діастолічне наповнення ЛШ (зменшення Е, збільшення А, %ΔА, Тdec (р<0,05)). Діастолічна дисфункція по типу порушення розслаблення спостерігалася в усіх хворих з ексцентричною гіпертрофією ЛШ і в 73 пацієнтів (76,84%) з концентричною ГЛШ.
3. У хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК з групи non-dipper” у порівнянні з пацієнтами dipper” діагностовано більш виражені структурно-геометричні зміни судин, що проявлялося збільшенням товщини КІМ (р<0,001) та більш значні порушення функції ендотелію, що характеризувалося меншим приростом діаметра плечової артерії як після реакції гіперемії, так і нітрогліцеринової проби (р<0,001).
4. У хворих на ГХ ІІ стадії з гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК як з концентричною, так і ексцентричною ГЛШ, зареєстровано порушення вазорегулюючої функції ендотелію, що проявлялося зниженням ЕЗВД і ЕНВД. У хворих із концентричною гіпертрофією ЛШ визначався достовірно більший приріст діаметру плечової артерії через 5 хв. після прийому нітрогліцерину (р<0,05) у порівнянні з пацієнтами з ексцентричною ГЛШ. У хворих із діастолічною дисфункцією відмічається достовірне погіршення ЕЗВД і ЕНВД (р<0,001) у порівнянні з пацієнтами з нормальним ДТМК.
5. Встановлено, що в пацієнтів з ГХ ІІ стадії, гіпертензивним серцем, ХСН 0-І ст., І-ІІ ФК у якості незалежних високочутливих критеріїв профілю dipper” є: ФВ ЛШ ≥ 62,00% та приріст діаметру плечової артерії через 90 с після компресії ≥ 12,20%, профілю non-dipper” величина іЛП ≥ 2,31 см/м2 та приріст діаметру плечової артерії через 5 хв. після прийому нітрогліцерину ≤ 17,60%.
6. Комбінована терапія бісопрололом, лізиноприлом та гіпотіазидом виявилася ефективною в більшості хворих із добовим профілем АТ dipper” (79,10%), оскільки адекватно знижувала тиск до цільового рівня, сприяла зменшенню навантаження тиском на органи-мішені, сповільненню процесів дезадаптивного ремоделювання ЛШ, покращувала внутрішньосерцеву гемодинаміку та діастолічну функцію ЛШ. У пацієнтів із добовим профілем non-dipper” терапія бісопрололом, лізиноприлом та гіпотіазидом виявилася ефективною лише в 4 хворих (9,30%), 39 пацієнтам (90,70%) було необхідним приєднання до трикомпонентної терапії амлодипіну, що сприяло у них досягненню цільового рівня АТ, ефективному зниженню середньонічного систолічного і діастолічного АТ, нормалізації порушеного добового профілю АТ, зменшенню навантаження тиском на органи-мішені.
7. Терапія бісопрололом, лізиноприлом, гіпотіазидом та амлодипіном у порівнянні з терапією бісопрололом, лізиноприлом, гіпотіазидом призвела до дещо більшого, але недостовірного, зниження середніх показників АТ за добу, день, ніч; ступеню ГЛШ (зменшення ТЗС ЛШд, ТМШПд, іММ ЛШ), лінійних, об’ємних показників ЛШ (іКДР, іКСР, іЛП, іКДО, іКСО) та покращення діастолічної функції ЛШ внаслідок зменшення жорсткості міокарда, що характеризувалося збільшенням швидкості Е, співвідношення Е/А, зменшенням Тdec, %ΔА (р>0,05).
Додаткове призначення амлодипіну до трикомпонентної терапії сприяло більшому, однак несуттєвому, покращенню ендотеліальної функції судин, що проявлялося більшим приростом діаметру плечової артерії як після реакції гіперемії, так і нітрогліцеринової проби в порівнянні з трикомпонентною антигіпертензивною терапією.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Із метою покращення діагностики та своєчасного призначення адекватного антигіпертензивного лікування хворим на ГХ ІІ стадії бажано проводити добове моніторування АТ, визначення діастолічної функції ЛШ (ЕхоКГ з доплерографією) та дослідження стану вазорегулюючої функції ендотелію (проба з реактивною гіперемією та нітрогліцеринова проба).
2. У хворих на ГХ ІІ стадії з добовим профілем non-dipper” для досягнення цільового рівня АТ та нормалізації добового профілю АТ до комбінованої трикомпонентної терапії (бета-адреноблокатор бісопролол у дозі 5-10 мг/добу, іАПФ лізиноприл у дозі 10-20 мг/добу та діуретик гіпотіазид у дозі 12,5 мг/добу) доцільно приєднувати антагоніст кальцію амлодипін у дозі 5-10 мг/добу.
3. Пацієнтам на ГХ ІІ стадії з добовим профілем АТ dipper” із нормальним ДТМК доцільно використовувати комбіновану терапію бісопрололом у дозі 5 мг/добу, лізиноприлом у дозі 10-20 мг/добу, гіпотіазидом у дозі 12,5 мг/добу. Хворим із добовим профілем dipper” при неможливості досягнення цільового рівня АТ рекомендується призначати чотирикомпонентну антигіпертензивну терапію: бета-адреноблокатор бісопролол у дозі 5-10 мг/добу, іАПФ лізиноприл у дозі 10-20 мг/добу, діуретик гіпотіазид у дозі 12,5 мг/добу, антагоніст кальцію амлодипін у дозі 5-10 мг/добу.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Андриевская С. А. Суточное мониторирование АД у больных мягкой” артериальной гипертензией / С. А. Андриевская, Ю. Я. Дзюба, А. Г. Андриевский // Український кардіологічний журнал. 1998. № 9. С. 42-44.
2. Андриевская С. А. Перспективы применения β-адреноблокаторов в лечении больных с артериальной гипертензией умеренных и тяжелых форм / С. А. Андриевская, С. В. Калинчук, В. К. Кротенко // Украинский терапевтический архив. 2007. № 1. С. 26-31.
3. Арабидзе Г. Г. Гипотензивная терапия / Г. Г. Арабидзе, Гр. Г. Арабидзе // Кардиология. 1997. № 3. С. 88-95.
4. Артериальная гипертензия у больных пожилого возраста (по материалам XVII ХХ конгрессов Европейского общества кардиологов) / О. Д. Остроумова, В. И. Мамаев, М. В. Нестеров [и др.] // Кардиология. 1999. № 5. С. 81-82.
5. Багрий А. Э. ALLHAT: важнейшее клиническое исследование у больных с артериальной гипертензией / А. Э. Багрий, А.И. Дядык // Український кардіологічний журнал. 2003. № 3. С. 118-123.
6. Беловол А. Н. Сравнение гемодинамических и антиишемических эффектов антагонистов кальция третьего поколения у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / А. Н. Беловол // Український кардіологічний журнал. 2005. № 2. С. 42-47.
7. Белоусов Ю. Б. Влияние длительной терапии современными лекарственными средствами на диастолическую функцию / Ю. Б. Белоусов, А. А. Упницкий, Н. Ю. Ханина // Кардиология 2005. № 2. С. 26-32.
8. Белоусов Ю. Б. Бета-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии / Ю. Б. Белоусов, А. П. Арабидзе, Н. А. Гранацкий // Кардиология. 1998. № 2. С. 84-96.
9. Березин А. Е. Бета-адреноблокаторы и стратегия лечения у пациентов с артериальной гипертензией / А. Е. Березин // Український кардіологічний журнал. 2006. № 5. С. 93-99.
10. Бобров В. А. Левовращающий изомер амлодипина: перспективы применения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией / В. А. Бобров, И. В. Давыдова // Therapia 2007. - № . С. 49-52.
11. Бобров В. О. Застосування блокаторів бета-адренорецепторів у хворих з серцевою недостатністю: стан проблеми та нез’ясовані питання / В. О. Бобров, Г. В. Волченко // Український кардіологічний журнал. 2001. № 1. С. 28-41.
12. Бобров В. О. Стандарти лікування артеріальної гіпертензії на основі досягнень доказової медицини”: узгоджені та суперечливі позиції / В. О. Бобров, О. Й. Жарінов // Український кардіологічний журнал. Додаток. 2001. № 3. С. 6-14.
13. Бойцов С. А. Исследование ASCOT как аргумент в борьбе нового” со старым” и шаг к переоценке системы” ценностей / С. А. Бойцов // Consilium medicum. 2006. № 11. С. 5-11.
14. Бритов А. Н. Современные проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / А. Н. Бритов // Кардиология. 1996. № 3. С. 18-27.
15. Бубнова М. Г. Современные подходы к применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов) / М. Г. Бубнова // Consilium medicum. 2006. № 11. С. 101-108.
16. Вакалюк І. П. Вплив глутаргіну на стан центральної і периферійної гемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію / І. П. Вакалюк, У. В Юсипчук // Галицький лікарський вісник. 2004. № 4. С. 12-14.
17. Вакалюк І. П. Дисфункція ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію і оптимізація ефекту інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту застосуванням глутаргіну / І. П. Вакалюк, У. В Юсипчук // Галицький лікарський вісник. 2006. № 2. С. 10-12.
18. Валуєва С. В. Дисфункція ендотелію як предиктор ризику виникнення хвороб серцево-судинної системи / С. В. Валуєва, В. І. Денисюк // Серце і судини. 2006. № 3. С. 104-107.
19. Ваулин Н. А. Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Н. А. Ваулин // Consilium medicum. 2006. - № 11. С. 936-944.
20. Взаимосвязь вариабельности артериального давления, синусового ритма структурно-функциональных характеристик миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией пожилого и старческого возраста / В. П. Носов, Н. Н. Боровков, М. Т. Сальцева [и др.] // Клиническая медицина. 2004. № 9. С. 20-25.
21. Взаимосвязь структурно-функционального и электрофизиологического ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертонией / П. Х. Джанашия, Н. Г. Потешкина, Н. И. Гайдукова [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2005. № 1 (51). С. 28-32.
22. Визир В. А. Персистенция дисфункции эндотелия и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с артериальной гипертензией при лечении эналаприлом / В. А. Визир, А. Е. Березин // Український кардіологічний журнал. 2003. № 3. С. 61-65.
23. Визир В. А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения / В. А. Визир, А. Е. Березин // Український медичний часопис. 2000. № 4 (18). С. 23-33.
24. Влияние 12-месячной комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на уровень артериального давления и гипертрофию левого желудочка / Л. А. Тимофеева, М. Н. Алехин, М. О. Угрюмова [и др.] // Кардиодогия. 2006. № 3. С. 30-34.
25. Влияние амлодипина на параметры центральной гемодинамики при гипертонической болезни у пациентов пожилого возраста / О. В. Коркушко, К. Г. Саркисов, Л. К. Забияка [и др]. // Український кардіологічний журнал. 2001. № 6. С. 13-17.
26. Влияние гемодинамического и гормонального факторов на развитие гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией / С. В. Гургенян, К. Г. Адамян, Э. М. Крищан [и др.] // Кардиология. 1996. № 7. С. 46-51.
27. Влияние длительной антигипертензивной терапии на эхокардиографические признаки гипертрофии левых отделов сердца у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонии / О. В. Лерман, В. И. Метелица, Н. П. Филатова [и др.] // Кардиология. 1997. № 1. С. 24-30.
28. Возможности комбинированной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция / О. Д. Остроумова, И. И. Шапошник, Н. Л. Ролик [и др.] // Український медичний часопис. 2006. № 1. С. 41-47.
29. Волков В. С. Взаимосвязь циркадного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болезнью / В. С. Волков, Е. С. Мазур // Кардиология. 2000. № 3. С. 27-30.
30. Воронков Л. Г. Патогенез и клиническая диагностика хронической сердечной недостаточности / Л. Г. Воронков // Доктор. 2001. № 4 (8). С. 12-17.
31. Гапон Л. И. Структурные изменения миокарда при различном суточном профиле артериального давления у больных артериальной гипертонией в условиях экспедиционной вахты на Крайнем Севере / Л. И. Гапон, Н. П. Шуркевич, А. С. Ветошкин // Кардиология. 2005. № 1. С. 51-56.
32. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть I. Критерии диагностики гипертрофии левого желудочка и ее распространенность / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, М. Н. Алехин [и др.] // Кардиология. 2003. № 10. С. 99-104.
33. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть II. Прогностическое значение гипертрофии левого желудочка / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, М. Н. Алехин [и др.] // Кардиология. 2003. № 11. С. 98-102.
34. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть IІІ. Возможность обратного развития гипертрофии левого желудочка с помощью антигипертензивных препаратов / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, М. Н. Алехин [и др.] // Кардиология. 2004. № 4. С. 89-94.
35. Горбась І. М. Контроль артеріальної гіпертензії серед населення: стан проблеми за даними епідеміологічних досліджень / І. М. Горбась // Український кардіологічний журнал. 2007. № 2. С. 21-25.
36. Громнацкий Н. И. Влияние небиволола на ремоделирование сердца и сосудов и состояние гемодинамики у больных артериальной гипертензией / Н. И. Громнацкий, Н. Б. Дюсьмикеева // Кардиология. 2002. № 10. С. 27-30.
37. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии / Р. Д. Курбанов, М. Р. Елисеева, Р. Р. Турсунов [и др.] // Кардиология. 2003. № 7. С. 61-64.
38. Гуревич М. А. Артериальная гипертония и хроническая сердечная недостаточность единство патогенеза т лечения / М. А. Гуревич // Российский медицинский журнал. № 1. 2005. С. 49-51.
39. Давидович И. М. Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией: эффективность низкодозовой комбинации / И. М. Давидович, Т. А. Петричко // Терапевтический архив. 2006. № 5. С. 65-68.
40. Денисюк В.И. Клиническая фоно- и эхокардиография (Практическое руководство) / В. И. Денисюк, В. П. Иванов Винница : Логос. 2001. 206 с.
41. Денисюк В.І. Доказова внутрішня медицина. Таємниці, стандарти діагностики та лікування / В. І. Денисюк, О. В. Денисюк. Вінниця : ДП ДКФ, 2006. 704 с.
42. Дзяк Г. В. Виявлення гіпертрофії міокарда і типів ремоделювання серця у пацієнтів з високим нормальним артеріальним тиском / Г. В. Дзяк, Л. В. Мелещик // Український кардіологічний журнал. 2006. № 4. С. 52-54.
43. Диагностическая дисфункция левого желудочка у больных передним инфарктом миокарда и медикаментозная профилактика застойной сердечной недостаточности / М. Т. Бейшенкулов, Г. М. Баитова, Ж. В. Савченко [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2003. № 4 (42). С. 49-54.
44. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных гипертонической болезнью при курсовой антигипертензивной терапии / А. А. Каипов, А. Л. Аляви, А. В. Грачев [и др.] // Кардиология. 1995. № 6 С. 51-53.
45. Динамика электрокардиографических показателей у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией при длительном лечении / Н. П. Филатова, О. В. Лерман, В. И. Метелица [и др.] // Кардиология. 1995. № 8. С. 18-24.
46. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А. И. Мартынов, Н. Г. Аветяк, Е. В. Акатова [и др.] // Кардиология. 2005. № 10. С. 101-104.
47. Дубров А. М. Многомерные статистические методы / А. М. Дубров, В. С. Мхитарян, Л.И. Трошин. М. : Финансы и статистика, 1998. 352 с.
48. Діастолічна дисфункція лівого шлуночка серця і її зв’язок з показниками добового моніторування артеріального тиску в учасників ліквідації наслідків Чорнобильської катастрофи з гіпертонічною хворобою / І. М. Хомазюк, Ж. М. Златогорська, Н. В. Курсіна [и др.] // Український кардіологічний журнал. 2006. № 3. С. 29-35.
49. Ердакова Т. К. Эндотелиальная функция у больных артериальной гипертензией на Крайнем Севере / Т. К. Ердакова, Л. В. Саламатина, А. Л. Буганов // Кардиология. 2006. № 12. С. 38.
50. Жарінов О. Й. Формулювання діагнозу і стратегія ведення хворих з артеріальною гіпертензією / О. Й. Жарінов // Серце і судини. 2007. № 1. С. 8-13.
51. Жарінов О. Й. Ефективність амлодипіну у зниженні систолічного артеріального тиску: відкрите оглядове дослідження / О. Й. Жарінов, О. Б. Децик, О. М. Рогуцька // Український кардіологічний журнал. 2007 № 2. С. 39-44.
52. Жарінов О. Й. Ремоделювання і дисфункція міокарда шлуночків при артеріальній гіпертензії / О. Й. Жарінов, Н. Д. Орищин // Український кардіологічний журнал. 1998. № 6. С. 48 54.
53. Жарінов О. Й. Геометричне ремоделювання і діастолічне наповнення шлуночків у хворих з есенціальною артеріальною гіпертензією / О. Й. Жарінов, Н. Д. Орищин, Саїд Салам // Український кардіологічний журнал. 1999. № 3. С. 47-52.
54. Журавлева Л. В. Инсулиноподобный фактор роста-1 и ремоделирование миокарда у больных с артериальной гипертензией / Л. В. Журавлева, О. Н. Ковалева // Український кардіологічний журнал. 2006. № 5. С. 44-48.
55. Затейщикова А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 1998. № 9. С. 68-80.
56. Зв’язок артеріального тиску (за результатами його добового моніторування) з показниками гіпертрофії лівого шлуночка у пацієнтів з гіпертонічною хворобою / О. Г. Купчинська, Є. П. Свіщенко, Л. А. Міщенко [та ін.] // Український кардіологічний журнал. 2002. № 4. С. 45-48.
57. Карпов Ю. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца: при высоком риске осложнений или всем / Ю. А. Карпов // Кардиология. 2005. № 9. С. 4-10.
58. Карпов Ю. А. Научное значение результатов исследования EUROPA: механизмы благоприятного действия периндоприла при атеросклерозе / Ю. А. Карпов // Кардиология. 2005. № 2. С. 86-89.
59. Карпов Ю. А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических воздействий / Ю. А. Карпов // Кардиология. 2003. № 5. С. 82-86.
60. Киричек Л. Т. Традиционные основы и новые возможности фармакотерапии артериальной гипертонии / Л. Т. Киричек // Клиническая фармакология. 2005. № 2. С. 140-143.
61. Клиническая эффективность и вазопротекторное действие препаратов из группы ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией / Ж. Н. Намсараева, Е. Б. Тхостова, М. В. Леонова [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2004. № 1 (45). С. 38-44.
62. Клиническая эффективность и оценка влияния на функциональное состояние эндотелия комбинированной терапии амлодипином и эналаприлом / Е. М. Лысунец, И. Я. Ханюкова, А. В. Танцура, Е.В. [и др.] // Український кардіологічний журнал 2006. № 3. С. 54-57.
63. Кобалава Ж. Д. Комбинированная терапия в современной стратегии лечения артериальной гипертонии. Обзор данных по эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации валсартана и гидрохлортиазида / Ж. Д. Кобалава, С. В. Виллевальде // Кардиология. 2006 № 10. С. 87-92.
64. Кобалава Ж. Д., Комбинированная антигипертензивная терапия первой линии как стратегия успешного контроля артериальной гипертонии / Ж. Д. Кобалава, М. А. Ефремовцева // Кардиология. 2005. № 8. С. 54-60.
65. Кобалава Ж. Д. Особенности утреннего подъема артериального давления у больных гипертонической болезнью с различными вариантами суточного ритма / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, В. С. Моисеев // Кардиология. 1999. № 6. С. 23-26.
66. Ковалева О. Н. Применение фиксированной низкодозовой комбинации препаратов для лечения артериальной гипертензии. / О. Н. Ковалева, Н. Н. Герасимчук // Український кардіологічний журнал. 2006. № 1. С. 107-114.
67. Ковалева О. Н. Функциональное состояние эндотелия сосудов у больных с артериальной гипертензией и избыточной массой тела / О. Н. Ковалева, А. В. Демиденко, А. Е. Вишняков // Кровообіг і гемостаз. 2005. № 2. С. 40-43.
68. Ковалева О. Н. Эндотелийзависимая вазодилатация: молекулярные основы, физиологические эффекты, участие в патогенезе артериальной гипертензии / О. Н. Ковалева, О. А. Нижегородцев // Український кардіологічний журнал. 2001. № 6. С. 100-106.
69. Ковалева О. Н. Сотояние системы оксида азота при формировании гипертензивного сердца / О. Н. Ковалева, О. А. Нижегородцева // Український кардіологічний журнал 2003. № 3. С. 71-75.
70. Ковалева О. Н. Особенности оксидантно-антиоксидантной системы при гипертонической болезни на разных стадиях формирования гипертензивного сердца / О. Н. Ковалева, С. А. Шаповалова // Український кардіологічний журнал. 1999. № 1. С. 25-28.
71. Коваль С. Н. Влияние лизиноприла на клинические и гемодинамические параметры у больных гипертонической болезнью / С. Н. Коваль, О. В. Мысниченко // Український терапевтичний журнал. 2007. № 2. С. 70-82.
72. Козловський И. В. Артериальная гипертония: вопросы поддерживающей терапии / И. В. Козловський // Терапевтический архив. 2006. № 4. С. 51-54.
73. Колодин М. И. Изменение функции левого желудочка при различных вариантах его гипертрофии под влиянием длительного приема нифедипина / М. И. Колодин, А. Н. Толстов, А. П. Юренев // Кардиология. 1995. - № 2. С. 13-16.
74. Коломиец В. В. Антигипертензивный и органопротекторный эффекты лизиноприла / В. В. Коломиец // Мистецтво лікування. 2007. № 2. С. 30-32.
75. Коломиец В. В. Оценка нефропротекторного эффект аантигипертензивной терапии / В. В. Коломиец, Н. В. Грена // Український кардіологічний журнал. 2006. № 4. С. 81-85.
76. Колосов Е. В. Роль интерстициального фиброза в ремоделировании левого желудочка при гипертонической болезни / Е. В. Колосов // Кровообіг та гемостаз. 2005. № 2. С. 52-56.
77. Корекція ендотеліальної дисфункції в аспекті сучасної моделі гемостаза при критичних станах :[зб.наук.праць / наук. ред. Черній В. І. та ін.]. К., 2006 56 с.
78. Корж А. Н. Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы / А. Н. Корж // Международный медицинский журнал. 2003. № 3. С. 10-14.
79. Кукес В. Г. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии / В. Г. Кукес, О. Д. Остроумова, А. К. Стародубцев // Consilium medicum. 2006. № 11. С. 113-117.
80. Купновицька І. Г Дозування, ефективність і безпечність блокаторів ангіотензинових рецепторів першого типу в лікуванні артеріальної гіпертензії різного ґенезу / І. Г. Купновицька // Галицький лікарський вісник. 2006. № 2. С. 36-38.
81. Купчинская Е. Г. Возможности применения антагониста кальция третьего поколения дауктина / Е. Г. Купчинская, Л. В. Безродная // Український терапевтичний журнал. 2005. № 2. С. 65-68.
82. Лапшина Л. А. Роль альдостерона в процессе ремоделирования миокарда / Л. А. Лапшина, П. Г. Кравчун, Е. А. Лепеева // Український кардіологічний журнал. 2006. № 2. С. 90-95.
83. Лезебник Л. Б. Лечение артериальной гипертонии у больных старших возрастов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений / Л. Б. Лезебник, И. А. Комиссаренко // Российский кардиологический журнал. 2006. № 5. С. 82-87.
84. Лечение гипертонической болезни в амбулаторных условиях / Т. С. Полятыкина, М. В. Александров, И. Е. Мишина [и др.] // Терапевтический архив. 2006. № 1. С. 13-15.
85. Лозинський С. Е. Дослідження взаємозв’язків артеріального тиску, росту, маси тіла та параметрів ехографічної кардіометрії у здорових осіб та хворих на гіпертонічну хворобу / С. Е. Лозинський, В. М. Жебель // Український терапевтичний архів. 2006. № 2. С. 25-29.
86. Маколкин В. И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии / В. И. Маколкин // Кардиология. 2006. № 2 С. 83-85.
87. Маколкин В. И. Определено ли место тиазидоподобных диуретиков при лечении артериальной гипертонии? / В. И. Маколкин // Терапевтический архив. 2006. № 8. С. 85-88.
88. Марков Х. М. L-аргинин оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов / Х. М. Марков // Кардиология. 2005. № 6. С. 87-94.
89. Мартынов А. И. Антигипертензивные и органопротективные эффекты комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и антагонистом кальция / А. И. Мартынов, Н. Г. Аветян, Г. Н. Гороховская [и др.] // Consilium medicum. 2006. № 11. С. 15-20.
90. Масса миокарда левого желудочка, его функциональное состояние и диастолическая функция сердца у больных артериальной гипертонией при различных эхокардиографических типах геометрии левого желудочка / А. В. Грачев, А. А. Аляви, Г. У. Ниязова [и др.] // Кардиология. 2000. № 3. С. 31-38.
91. Матова Е. А. Диастолическая функция левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью: взаимосвязь с суточным профилем и гуморальными факторами регуляции артериального давления / Е. А. Матова, Е. П. Свищенко // Український кардіологічний журнал. 2003. № 1. С. 60-65.
92. Маянская С. Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром / С.