Каталог / ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ / Высокомолекулярные соединения
скачать файл:
- Название:
- Парцевська Софія Василівна Блок-кополімери на основі поліетиленоксиду, полікапролактону і поліакриламіду та їх міцелярні наноконтейнери
- Альтернативное название:
- Парцевська Софья Васильевна Блок-сополимеры на основе полиэтиленоксида, поликапролактон и полиакриламида и их мицеллярные наноконтейнеры Partsevska Sophia Block copolymers based on polyethylene oxide, polycaprolactone and polyacrylamide and their micellar nanocontainers
- ВУЗ:
- у Київському національному університеті імені Тараса Шевченка
- Краткое описание:
- Парцевська Софія Василівна, інженер І категорії НДЛ «Інформаційні середовища на основі мономерів і полімерів» хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка: «Блок-кополімери на основі поліетиленоксиду, полікапролактону і поліакриламіду та їх міцелярні наноконтейнери» (02.00.06 - хімія високомолеку- лярних сполук). Спецрада Д 26.001.25 у Київському національному університеті імені Тараса Шевченка
МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ
КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА
На правах рукопису
ПАРЦЕВСЬКА СОФІЯ ВАСИЛІВНА
УДК 541.64:544.77.022.532:615.015.14
БЛОК-КОПОЛІМЕРИ НА ОСНОВІ ПОЛІЕТИЛЕНОКСИДУ,
ПОЛІКАПРОЛАКТОНУ І ПОЛІАКРИЛАМІДУ
ТА ЇХ МІЦЕЛЯРНІ НАНОКОНТЕЙНЕРИ
02.00.06 – хімія високомолекулярних сполук
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Науковий керівник:
Желтоножська Тетяна Борисівна
доктор хімічних наук, професор
Київ – 2017
2
ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ І СКОРОЧЕНЬ ............................................ 5
ВСТУП.................................................................................................................................8
РОЗДІЛ 1
БЛОК-КОПОЛІМЕРИ ТА МІЦЕЛЯРНІ СТРУКТУРИ НА ЇХ ОСНОВІ В
КОНТЕКСТІ СТВОРЕННЯ ПОЛІМЕРНИХ НОСІЇВ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ
(огляд літератури)……………………………………………………………………......15
1.1 Особливості методів синтезу лінійних блок-кополімерів …………………16
1.2 Структура блок-кополімерів в блоці ………………………………………..27
1.3 Поведінка блок-кополімерів у розчинах та їх міцелярні структури……....37
1.4 Перспективи використання міцелярних структур блок-кополімерів як
наноконтейнерів для лікарських препаратів ………………………………..46
РОЗДІЛ 2
ПРЕДМЕТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ …………………………………………….50
2.1 Синтез триблок-кополімерів ПАА-b-ПЕО-b-ПАА ………………………...50
2.2 Гомополімеризація акриламіду ……………………………………………..52
2.3 Синтез диблок- та триблок-кополімерів МОПЕО-b-ПКЛ і ПКЛ-b-ПЕО-bПКЛ ……………………………………………………………………………52
2.4 Додаткові хімічні речовини і розчинники, використані в роботі …………54
2.5 Дослідження кінетики полімеризації методом дилатометрії ……………...56
2.6 Визначення будови і молекулярних параметрів ТБКПАА, ДБКПКЛ та ТБКПКЛ
методом ядерного магнітного резонансу …………………………………...56
2.7 Дослідженя блочної структури блок-кополімерів та продуктів взаємодії їх
міцел з преднізолоном методом ДСК ……………………………………….58
2.8 Структурні дослідження блок-кополімерів та їх сумішей з преднізолоном
методом WAXS ……………………………………………………………….59
3
2.9 Дослідження процесів міцелоутворення в розчинах блок-кополімерів та їх
сумішах з преднізолоном спектрофотометричним методом ……………...60
2.10 Метод FTIR спектроскопії у дослідженні хімічної структури блок-кополімерів та природи їх зв’язків з лікарськими субстанціями ……………….62
2.11 Визначення параметрів міцелоутворення блок-кополімерів методом
пружного світлорозсіювання ………………………………………………...64
2.12 Використання УФ-спектроскопії в дослідженнях взаємодії блок-кополімерів з лікарськими субстанціями ………………………………………...66
2.13 Характеризування міцелярних структур блок-кополімерів та їх композицій з преднізолоном методом динамічного світлорозсіювання ………...70
2.14 Вивчення морфології міцел блок-кополімерів за допомогою ТЕМ ……72
2.15 Випробування in vivo біологічної активності міцелярних носіїв з
аналогом вітаміну Е ………………………………………………………….73
РОЗДІЛ 3
ТРИБЛОК-КОПОЛІМЕРИ ТБКПАА З ХІМІЧНО КОМПЛЕМЕНТАРНИМИ
КОМПОНЕНТАМИ: СИНТЕЗ ТА ОСОБЛИВОСТІ ПОВЕДІНКИ У РОЗЧИНАХ
…………………………………………………………………………………………….75
3.1 Матричні ефекти при синтезі ТБКПАА; молекулярні параметри одержаних
кополімерів ……………………………………………………………………76
3.2 Процеси міцелоутворення у водних розчинах ТБКПАА ……………………82
3.3Трансформація міцелярних структур ТБКПАА у водно-спиртових розчинах
……………………………………………………………………………………...91
РОЗДІЛ 4
СИНТЕЗ, СТРУКТУРА ТА ПОВЕДІНКА У РОЗЧИНАХ АМФІФІЛЬНИХ БЛОККОПОЛІМЕРІВ ДБКПКЛ І ТБКПКЛ ……………………………………………………...97
4.1 Стратегія синтезу та основні молекулярні характеристики ДБКПКЛ і ТБКПКЛ
.............................................................................................................................98
4.2 Структурні особливості ДБКПКЛ та ТБКПКЛ у блочному стані …………...103
4
4.3 Міцелоутворення диблок- та триблок-кополімерів у водно-органічному
середовищі …………………………………………………………………...113
4.4 Міцели ДБКПКЛ і ТБКПКЛ у водних розчинах ……………………………..120
РОЗДІЛ 5
НОСІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ НА ОСНОВІ МІЦЕЛ ДИБЛОК- ТА
ТРИБЛОК-КОПОЛІМЕРІВ …………………………………………………………...132
6.1 Система міцел ТБКПАА з преднізолоном …………………………………..133
5.2 Інкапсуляція преднізолону міцелами ДБКПКЛ …………………………….151
РОЗДІЛ 6
ЕФЕКТИВНІСТЬ МІЦЕЛЯРНИХ НОСІЇВ НА ОСНОВІ БЛОК-КОПОЛІМЕРІВ В
ПРОЦЕСАХ ДОСТАВКИ ВІТАМІНУ Е IN VIVO …………………………………..164
6.1 Інкапсуляція аналогу вітаміну Е міцелами блок-кополімерів …………...164
6.2 Вплив міцелярних композицій з аналогом вітаміну Е на процеси
метаболізму теплокровних тварин ………………………………………....166
6.3 Перспективи практичного використання розроблених міцелярних
наноконтейнерів ……………………………………………………………..172
ВИСНОВКИ …………………………………………………………………………...177
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ …………………………………………..179
ДОДАТОК ……………………………………………………………………………..209
5
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ І СКОРОЧЕНЬ
АА - акриламід
АДМО - N-акрилоїл-2,2-диметил-1,3-оксазолідин
ДБК - диблок-кополімер
ДБКПКЛ - диблок-кополімер з блоками МОПЕО і ПКЛ
КЛ - ε-капролактон
ММА - метилметакрилат
МОПЕГ - метоксиполіетиленгліколь
МОПЕО - метоксиполіетиленоксид
МОПЕО-bПКЛ
- диблок-кополімер на основі метоксиполіетиленоксиду і
полі(-капролактону)
МОПЕО-bП4ВП
- диблок-кополімер на основі метоксиполіетиленоксиду і
полі(4-вінілпіридину)
ПАА - поліакриламід
ПАА-b-ПЕОb-ПАА
- триблок-кополімер на основі поліакриламіду та
поліетиленоксиду
ПБО - полібутиленоксид
ПЕ - поліетилен
ПЕГ - поліетиленгліколь
ПЕО - поліетиленоксид
ПЗ - синтетичний гормон преднізолон
ПКЛ - полі(-капролактон)
ПКЛ-b-ПЕОb-ПКЛ
- триблок-кополімер на основі полі(-капролактону) та
поліетиленоксиду
ПКЛ-b-ПБ -кополімер ПКЛ з полібутадієном
ПЕО- b-ПІ - кополімер ПЕО з поліізопреном
ПLЛА - полі (L-лактид)
ПNІПАА - полі(N-ізопропілакриламід)
ПП - поліпропілен
ПС - полістирол
ПВП - полівінілпіролідон
ПММА - поліметилметакрилат
ПГЕМА-bПВП
- диблок-кополімер полігідроксиетилметакрилату та
полівінілпіролідону
ПВФ - полівінілфенол
ПВФ-b-П4ВП - диблок-кополімер полівінілфенолу та полі-4-
вінілпіридину
ПМАК - поліметилметакрилова кислота
ТБК - триблок-кополімер
ТБКПАА - триблок-кополімер з блоками ПЕО і ПАА
ТБКПКЛ - триблок-кополімер з блоками ПЕО і ПКЛ
ТЕМПО - 2,2',6,6'-тетраметилпіперидин-1-оксил
6
α-ТОКА - α-токоферолацетат
Sn(Oct)2 - станум октоат
DEPN - N-терт-бутил-1-діетилфосфоно-2,2-диметилпропіл
нітроксид
ТІРNО - 2,2,5-триметил-4-феніл-3-азогексан-3-нітроксид
КРП - контрольована радикальна полімеризація
SFRP - радикальна полімеризація з використанням стабільних
радикалів
ATRP - радикальна полімеризація з переносом атома
MADIX - радикальна полімеризація з оберненою реакцією передачі
типу приєднання-фрагментації
RAFT - радикальна полімеризація з оберненою реакцією передачі
типу приєднання-фрагментації
КТМ - критична температура міцелоутворення
ККМ - критична концентрація міцелоутворення
МММ - міцели мономолекулярного типу
ПММ - міцели полімолекулярного типу
ДТГА - диференційний термогравіметричний аналіз
ТЕМ - трансмісійна (проникна) електронна мікроскопія
WAXS - ширококутове розсіювання рентгенівського
випромінювання
SAXS - малокутове розсіювання рентгенівського
випромінювання
УФ - спектроскопія в ультрафіолетовій області спектру
ЯМР - ядерний магнітний резонанс
FTIR - інфрачервона спектроскопія з Фур’є перетворенням
спектру
ДСК - диференційна скануюча калориметрія
ДС - квазіпружне (динамічне) світлорозсіювання
ПС - пружне світлорозсіювання
ММ - молекулярна маса
ММР - молекулярно-масовий розподіл
MADIX - молекулярний дизайн за рахунок передачі на ксантати
Т, ºС - температура Цельсія
Тпл - температура плавлення
Тс
- температура склування
TODT - температура переходу “порядок-безлад” (“order-disorder
transition temperature”)
χ - параметр Флорі-Хаггінса
- мольне співвідношення ініціатора до гідроксильних груп
ПЕГ;
- мольне співвідношення ініціатора до гідроксильних груп
МОПЕГ;
- мольне співвідношення ініціатора до мономера
dсер(v) - середній розмір міцелярних структур
7
γ - мольне співвідношення між блоками у блок-кополімері
К - конверсія мономеру
0
- індукційний період гомополімеризації
[] - характеристична в'язкість розчину
Мv - середньов’язкісна молекулярна маса
Мn - середньочислова молекулярна маса
Ткип - температура кипіння
Ткр - температура кристалізації
Cр - теплоємність
ΔСр - зміна теплоємності при переходах склування в блоккополімерах
Xкр - ступінь кристалічності полімерів
Xпз - ступінь інкапсуляції преднізолону
Хα-ТОКА - ступінь зв’язування α-ТОКА
- довжина хвилі
θ - кут розсіювання
С - концентрація розчину чи дисперсії колоїдних частинок
φ - склад композиції – мольне співвідношення між блоккополімером та інкапсульованою субстанцією
(преднізолоном або α-токоферолом)
D - оптична густина розчинів при певній довжині хвилі
τ - величина мутності розчинів блок-кополімерів
ν - хвильове число і позначення валентного коливання
Т - величина пропускання
Т0 - максимальне значення величини пропускання в
конкетному спектрі FTIR
Iν - інтенсивність розсіювання вертикально поляризованого
падаючого світла
Mw - середньовагова молекулярна маса
А2 - другий віріальний коефіцієнт
Rg
2
z
1/2
- z-середній радіус інерції
Rv()
- коефіцієнт надлишкового розсіювання
-ΔG - стандартна вільна енергія міцелоутворення
D2О - дейтерована вода
Н пл - ентальпія плавлення
Vp - швидкість полімеризації при певних величинах конверсії
- хімічний зсув в ЯМР спектроскопії
0
- індукційний період прищепленої кополімеризації або
гомополімеризації;
8
ВСТУП
Актуальність теми. Розробка нанорозмірних міцелярних структур на основі
блок-кополімерів є одним з найперспективніших шляхів створення носіїв лікарських
препаратів для вирішення ряду проблем, пов’язаних з цільовою доставкою ліків в
живих організмах. Полімерні міцелярні носії дозволяють створити розчинні форми
погано розчинних у воді лікарських субстанцій, забезпечити їх тривалу циркуляцію
у кров’яному руслі, запобігти швидкій деградації ліків у ферментативних та
метаболічних процесах, знизити активні дози токсичних препаратів та захистити
здорові органи і тканини організму від їх руйнівного впливу. Найбільш поширеними
методами отримання таких міцелярних структур є: самозбірка амфіфільних блоккополімерів з термодинамічно несумісними блоками та самозбірка продуктів
кооперативних інтерполімерних взаємодій (інтермолекулярних полікомплексів,
ІнтерПК) між блок-кополімерами. На відміну від міцел класичних амфіфільних
блок-кополімерів з гідрофобним “ядром”, утвореним водонерозчинними блоками,
міцелярні структури ІнтерПК мають специфічне “гідрофобне ядро”, сформоване
зв’язаними сегментами хімічно комплементарних блоків, що дає можливість
інкапсулювати більш широкий спектр лікарських речовин як гідрофобної, так і
гідрофільної природи. Водночас, такі міцелярні носії мають істотні недоліки, а саме:
вони можуть руйнуватися до окремих компонентів внаслідок конкурентних
взаємодій, що відбуваються в середовищі живого організму. В такому випадку
можливе небажане передчасне вивільнення інкапсульованої лікарської субстанції.
Вирішенням цієї проблеми може стати створення міцелярних носіїв на основі
асиметричних блок-кополімерів, що містять хімічно комплементарні блоки і здатні
утворювати інтрамолекулярні полікомплекси (ІнтраПК), що дозволило б не тільки
спростити будову міцелярного носія (у порівнянні з носіями на основі ІнтерПК) та
запобігти їх незворотному руйнуванню в організмі, а й зберегти високу здатність
зв’язувати лікарські препарати різної природи. Однак, до недавнього часу критично
мало робіт було присвячено процесам міцелоутворення блок-кополімерів, що здатні
формувати ІнтраПК, а їх поведінка у розчині, будова і морфологія міцел та
9
взаємодія з лікарськими субстанціями практично не вивчалися. Ефективність дії
терапевтичних систем на основі міцел блок-кополімерів значною мірою залежить
від параметрів носіїв: морфології та розмірів (які мають бути такими, щоб
забезпечити тривалу циркуляцію носіїв у кров’яному руслі і, водночас, запобігти
захопленню макрофагами), термодинамічної стабільності, яка відповідає за стійкість
до конкурентних взаємодій, та біосумісності і біодеградабельності блоків.
Важливими факторами є ефективність і механізм інкапсуляції лікарської речовини,
природа її зв’язування і стан у міцелярному наноконтейнері. Актуальною
проблемою стає порівняння вказаних параметрів для двох різних типів міцелярних
структур (на основі амфіфільних блок-кополімерів та гідрофільних блоккополімерів, які утворюють ІнтраПК), що дасть можливість встановити переваги
кожної з них і відкрити перспективи створення найбільш ефективних носіїв для
вирішення конкретних завдань доставки ліків в живих організмах.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
виконана на кафедрі хімії високомолекулярних сполук хімічного факультету
Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках
держбюджетних тем: “Полімерні нанокомпозити, їх компоненти та полікомплекси з
унікальними оптичними, електричними і біологічними властивостями для
оптоелектроніки, медицини та екології” (2006-2010 рр., № держреєстрації 06БФ037-
07), “Створення нових функціоналізованих полімерів і полікомплексів із
прогнозованим комплексом властивостей як компонентів нанокомпозитів для нано-,
біо- та інформаційних технологій, сонячної енергетики, медицини та екології”
(2011-2013 рр., № держреєстрації 11БФ037-05П), “Наноструктуровані композиційні
полімерні матеріали, їх компоненти та комплекси для застосування в інформаційних
та біотехнологіях, медицині і сонячній енергетиці” (2014-2015 рр., № держреєстрації
14БП037-01).
Мета і завдання дослідження. Метою роботи є синтез двох типів біосумісних
та біодеградабельних блок-кополімерів за участю (метокси)поліетиленоксиду
[(МО)ПЕО], полі(ε-капролактону) (ПКЛ) і поліакриламіду (ПАА) зі змінною
довжиною блоків, дослідження їх структури і міцелоутворення у розчинах та
10
розробка на їх основі міцелярних наноконтейнерів для інкапсуляції і доставки
погано розчинних і токсичних лікарських субстанцій.
Для досягнення поставленої мети вирішувались такі завдання:
- встановлення кінетичних закономірностей блок-кополімеризації ПАА з ПЕО
та синтез серії асиметричних триблок-кополімерів ПАА-b-ПЕО-b-ПАА
(ТБКПАА) з різною довжиною гідрофільних хімічно комплементарних блоків;
- синтез амфіфільних диблок- та триблок-кополімерів МОПЕО-b-ПКЛ і ПКЛ-bПЕО-b-ПКЛ (ДБКПКЛ і ТБКПКЛ) зі змінною довжиною гідрофобного і
гідрофільного блоків;
- дослідження процесів міцелоутворення ТБКПАА, ДБКПКЛ і ТБКПКЛ у водних і
водно-органічних середовищах; встановлення залежностей параметрів
міцелоутворення і морфології міцелярних структур від хімічної природи і
довжини блоків та складу розчинника;
- встановлення особливостей блочної структури ДБКПКЛ і ТБКПКЛ в залежності
від довжини блоків;
- дослідження природи, механізму і ступеню інкапсуляції модельних лікарських
субстанцій – преднізолону (ПЗ) і синтетичного аналогу вітаміну Е (α-токоферолацетату, α-ТОКА) – міцелами синтезованих блок-кополімерів;
- порівняння ефективності інкапсуляції лікарських субстанцій міцелами
класичних амфіфільних блок-кополімерів (МОПЕО-b-ПКЛ) та блоккополімерів, що утворюють ІнтраПК (ПАА-b-ПЕО-b-ПАА);
- випробування in vivo біологічної дії α-ТОКА, інкапсульованого розробленими
міцелярними наноконтейнерами.
Об’єкти дослідження: синтез ТБКПАА; міцелоутворення в розчинах ТБКПАА,
ДБКПКЛ і ТБКПКЛ та закономірності у зміні параметрів і морфології міцелярних
структур в залежності від будови блок-кополімерів та складу розчинника; механізми
інкапсуляції погано розчинного препарату ПЗ міцелами двох різних типів (на основі
ТБКПАА і ДБКПКЛ); вплив ПЗ на параметри міцел та зміни у його кристалічному
стані; біологічна дія α-ТОКА у складі різних міцелярних наноконтейнерів in vivo.
Предмет дослідження: триблок-кополімери ТБКПАА, що утворюють ІнтраПК,
11
та амфіфільні блок-кополімери ДБКПКЛ і ТБКПКЛ зі змінною довжиною блоків;
структура ДБКПКЛ і ТБКПКЛ у блочному стані; розчини блок-кополімерів у воді та
водно-органічних сумішах; міцели блок-кополімерів та міцелярні системи ТБКПАА і
ДБКПКЛ з інкапсульованими ПЗ і α-ТОКА.
Методи дослідження: дилатометрія, 1Н ЯМР, FTIR та UV-Vis спектроскопія,
диференційна скануюча калориметрія (ДСК), ширококутове розсіювання
рентгенівського випромінювання (WAXS), пружне та квазіпружне (динамічне)
світлорозсіювання, проникна (трансмісійна) електронна мікроскопія (ТЕМ).
Наукова новизна одержаних результатів.
- Встановлено негативний динамічний та структурний матричні ефекти в
радикальній блок-кополімеризації ПАА з ПЕГ різної ММ, ініційованої іонами
СеIV, за рахунок утворення водневих зв’язків між зростаючими (дочірніми)
ланцюгами ПАА і хімічно комплементарними матрицями – блоками ПЕО.
- Вперше проведено фундаментальні дослідження міцелоутворення асиметричних
триблок-кополімерів ТБКПАА, що утворюють ІнтраПК, з різною довжиною
центрального та бічних блоків. Доведено формування в розбавлених водних
розчинах при С>ККМ сферичних “волохатих” полімолекулярних міцел з
відносног малим комплексним “ядром” і розвинутою “короною” з надлишкових
незв’язаних сегментів більш довгих блоків ПАА. Показано зростання стабільності
і розмірів “волохатих” міцел зі збільшенням довжини обох блоків.
- Вперше у водних розчинах ТБКПАА знайдено міцели мономолекулярного типу, які
є індивідуальними ІнтраПК, та незвичайні “кубічні” або “пластинчасті”
полімолекулярні міцели, що виникають при високій довжині блоків ПЕО і ПАА.
- Вперше показано руйнування “волохатих” міцел ТБКПАА при введенні етанолу у
водні розчини і формування нових, більш великих і стабільних “квіткоподібних”
міцел при вмісті етанолу > 40 об %. Велике “ядро” таких міцел утворюють
нерозчинні блоки ПАА, а відносно малу “корону” – “петлі” з блоків ПЕО.
- На основі удосконалення методології аніонної з розкриттям циклу блоккополімеризації ПКЛ з (МО)ПЕО і синтезу 3-ох серій амфіфільних блоккополімерів ДБКПКЛ і ТБКПКЛ зі змінною довжиною блоків вперше проведено
12
широкі комплексні дослідження структури та міцелоутворення у розчинах даних
блок-кополімерів. Встановлено ефект посилення термодинамічної несумісності
блоків ПКЛ і МОПЕО при зростанні їх довжини і, як наслідок, зменшення
взаємного впливу на процеси кристалізації цих блоків в структурі ДБКПКЛ.
- Вперше показано, що основними продуктами самозбірки макромолекул ДБКПКЛ і
ТБКПКЛ у водно/діоксанових і водних розчинах є маленькі сферичні міцели
класичного та “квіткоподібного” типів. Їх подальша агрегація у воді, яка
розвивається у часі, призводить до утворення великих фрактально-організованих
сферичних, еліпсоїдних та навіть “стрижнеподібних” структур.
- В результаті вивчення особливостей зв’язування ПЗ міцелами ТБКПАА вперше
показано явище конкуренції між процесами інкапсуляції та самоасоціації погано
розчинного лікарського препарату у водних розчинах. Воно проявляється при
низькій відносній концентрації препарату (при малому ступеню заповнення
міцел) і обумовлює рівноважний механізм зв’язування.
- Показано, що наслідком концентрування погано розчинного препарату (ПЗ) в
“короні” міцелярних наноконтейнерів може бути швидка інтенсивна агрегація
міцел, заповнених препаратом, за рахунок взаємодії їх “корон” з утворенням
великих фрактальних структур сферичної та “стрижнеподібної” форми.
Практичне значення одержаних результатів полягає у створенні на основі
ТБКПАА і ДБКПКЛ нових ефективних міцелярних систем доставки погано розчинних
лікарських субстанцій, таких, зокрема, як ПЗ і вітамін Е та його аналоги, в живих
організмах. На основі тривалого тестування цих систем з аналогом вітаміну Е in vivo
на групах білих мишей доведена їх нетоксичність, повна біосумісність з організмом
теплокровних тварин і можливість досягнення різних цілей в процесі доставки.
Особистий внесок здобувача полягає в аналізі літературних джерел, у
проведенні синтезів блок-кополімерів, визначенні їх молекулярних параметрів та
властивостей у розчині і в блочному стані, створенні на їх основі композицій з
лікарськими препаратами, обробці та аналізі одержаних результатів, а також
формулюванні висновків дисертаційної роботи. Планування та розробка загальної
стратегії досліджень, обговорення та узагальнення результатів, написання статей
13
проведені з науковим керівником д.х.н., професором Желтоножською Т.Б. Синтези
ТБКПАА, визначення їх молекулярних параметрів та деякі дослідження їх поведінки в
розчинах виконані з к.х.н. Федорчуком С.В. (Київський національний університет
імені Тараса Шевченка). Дослідження структури блок-кополімерів методом WAXS
проведені разом з к.х.н. Гомзою Ю.П. (Інститут хімії високомолекулярних сполук
НАН України). Визначення розмірів міцел методом динамічного світлорозсіювання
та обробка результатів за програмою CONTIN проведені спільно з к.х.н. Горчевим
В.Ф. (Інститут біохімії НАН України). Електронні мікрофотографії міцел отримані в
Інституті ботаніки НАН України у співпраці з к.б.н. Климчуком Д.О. Випробування
in vivo розроблених міцелярних носіїв з аналогом вітаміну Е проводили в
Національном університеті біоресурсів та природокористування України спільно з
професорами Максіним В.І. і Якубчак О.М.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень за темою
дисертаційної роботи були представлені та обговорені на 19 міжнародних та
Українських конференціях: 8-ій та 9-ій міжнародних конференціях ICEPOM,
Electronic Processes in Organic Materials (Ів.-Франківськ, 2010 та Львів, 2013); ХІ
Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ,
2010); 5-ій і 6-ій Всеросійських Каргінських конференціях “Полимеры” (Москва,
2010 і 2014); Ukrainian-German Symposium on Physics and Chemistry of Nanostructures
and on Nanobiotechnology (Берегове, 2010); ХІІ та ХІІІ Українських конференціях з
високомолекулярних сполук (Київ, 2010 і 2013); 6 International Chemistry Conference
“Toulouse-Kiev” (Тулуза, 2011); IV International Workshop “Specialty polymers for
environment protection, oil industry, bio-, nanotechnology and medicine” (Алмати,
2011); 14th IUPAC International Symposium on MacroMolecular Complexes MMC-14
(Хельсінкі, 2011); V Міжнародному форумі “Трансфер технологій: бізнес, влада,
регіони” (Київ, 2011); VII Відкритій українській конференції молодих вчених з
високомолекулярних сполук (Київ, 2012); 7 Scientific International Conference “KyivToulouse” (Київ, 2013); Международной конференции “Украина-Россия-Сколково.
Единое инновационное пространство” (Київ, 2013); VIII Ukrainian-Polish Conference
“Polymers of Special Applications” (Буковель, 2014); 2
nd and 3
d
International Conference
14
“Nanomaterials: Applications and Properties” (Алушта, 2012 і 2013); International
Conferences “Nanotechnology and Nanomaterials (NANO-2014 і NANO-2015)” (Львів,
2014 і 2015); Ukrainian-German Symposium on Physics and Chemistry of Nanostructures
and on Nanobiotechnology (Kиїв, 2015).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 статей в українських і
зарубіжних наукових фахових виданнях та 29 тез доповідей на міжнародних та
українських наукових конференціях.
Обсяг і структура роботи. Дисертаційна робота містить вступ, перелік
умовних позначень, 6 розділів, висновки, список використаних літературних джерел
(296 посилань). Робота викладена на 211 сторінках друкованого тексту, містить 58
рисунків та 21 таблицю. У вступі обґрунтовано актуальність теми, сформульовано
мету і завдання досліджень, описано наукову новизну та практичну цінність
результатів. У 1-му розділі проаналізовано літературні дані щодо синтезу блоккополімерів (у тому числі з хімічно комплементарними блоками), їх блочної
структури, поведінки в розчинах, а також актуальності створення полімерних носіїв
лікарських субстанцій. У 2-му розділі подано методики синтезу блок-кополімерів на
основі (МО)ПЕО, ПКЛ і ПАА, описано методи дослідження їх структури,
міцелоутворення у розчинах та інкапсуляції модельних лікарських субстанцій. 3-ій
розділ присвячено синтезу ряду ТБКПАА з різною довжиною блоків та дослідженню
їх міцел у водних і водно/етанольних розчинах. В 4-му розділі описано синтез трьох
серій зразків ДБКПКЛ і ТБКПКЛ зі змінною довжиною блоків, результати досліджень
їх блочної структури і особливостей міцелоутворення у водно/діоксанових та
водних розчинах. 5-ий розділ присвячено процесам інкапсуляції ПЗ і α-ТОКА двома
типами міцелярних структур блок-кополімерів. У 6-му розділі подано результати
випробувань in vivo біологічної дії аналогу вітаміну Е у різних за типом міцелярних
носіях, на сімействах білих лабораторних мишей.
- Список литературы:
- ВИСНОВКИ
На основі досліджень процесів синтезу, молекулярних параметрів, фізикохімічних та функціональних властивостей блок-кополімерів за участю
(метокси)поліетиленоксиду, полі(-капролактону) і поліакриламіду з різною
довжиною блоків розроблено нові міцелярні наноконтейнери для інкапсуляції і
доставки погано розчинних і токсичних лікарських субстанцій в живих організмах.
1. В процесі радикальної блок-кополімеризації ПАА з ПЕГ, ініційованої у воді
іонами СеIV, виявлено негативний динамічний та структурний матричні ефекти:
зниження швидкості блок-кополімеризації порівняно з гомополімеризацією АА і
утворення асиметричних триблок-кополімерів ТБКПАА з суттєво більшою довжиною
бічних блоків навіть за рівної концентрації мономеру і ланок ПЕО у реакційній
суміші. Причиною цих ефектів є взаємодія зростаючих ланцюгів ПАА з хімічно
комплементарними матрицями – блоками ПЕО за рахунок системи Н-зв’язків.
2. Шляхом удосконалення методології аніонної з розкриттям циклу блоккополімеризації ПКЛ з (МО)ПЕО з використанням станум октоату як ініціатору
синтезовано три серії амфіфільних диблок- та триблок-кополімерів ДБКПКЛ і ТБКПКЛ
зі змінною довжиною гідрофільного і гідрофобного блоків.
3. Асиметричні ТБКПАА формували у воді мономолекулярні міцели
(індивідуальні ІнтраПК) та полімолекулярні “волохаті” міцели, з відносно малим
“ядром”, утвореним Н-зв’язаними ділянками ПЕО і ПАА, та розвинутою “короною”
з надлишкових (незв’язаних) сегментів ПАА. Стабільність “волохатих” міцел
зростала при збільшенні довжини ПЕО і ПАА, а морфологія змінювалась від
сферичних до незвичайних “кубічних” або “пластинчастих” структур. Показано
руйнування “волохатих” міцел при додаванні етанолу до розчинів ТБКПАА завдяки
руйнуванню Н-зв’язків і гідрофобних взаємодій в міцелярному “ядрі” та утворення
нових більш стабільних і великих “квіткоподібних” міцел (при вмісті EtOH>40 об
%) з “ядром” із нерозчинних блоків ПАА і “короною” із “петель” ПЕО.
4. Блочна структура ДБКПКЛ і ТБКПКЛ містила аморфні області та
мікрокристалічні домени, сформовані окремо блоками (МО)ПЕО і ПКЛ. При малій
178
довжині обох блоків у ДБКПКЛ ступень їх кристалічності був низьким завдяки
ефекту вимушеної сумісності і сильного взаємного впливу на процеси кристалізації.
У разі подальшого зростання довжини одного чи обох блоків їх несумісність
посилювалась, взаємний вплив на процеси кристалізації зменшувався і ступень
кристалічності обох блоків зростав. В структурі ТБКПКЛ показано різке зниження Хкр
центрального блоку ПЕО за наявності двох бічних блоків ПКЛ.
5. Амфіфільні кополімери ДБКПКЛ і ТБКПКЛ утворювали у водно/діоксанових
розчинах малі класичні і “квіткоподібні” міцели та їх невеликі фрактальні агрегати
ланцюжкової або близької до сферичної форми за рахунок взаємодії “корон”.
Стабільність та розміри міцел ДБКПКЛ зростали зі збільшенням довжини і ПКЛ, і
МОПЕО блоків, які формували, відповідно, “ядро” і “корону” міцел. Найменші
розміри і стабільність у водно/діоксанових розчинах мали “квіткоподібні” міцели
ТБКПКЛ. У воді агрегація міцел посилювались і це призводило до виникнення
великих фрактальних структур сферичної, еліпсоїдної та “стрижнеподібної” форми.
6. Показано, що специфічні міцели ТБКПАА і класичні міцели ДБКПКЛ активно
зв’язували модельний препарат ПЗ за рахунок Н-зв’язків та гідрофобних взаємодій.
Інкапсуляція ПЗ міцелами ТБКПАА1 в області <0,195 відбувалась за рівноважним
механізмом, але за =0,195 ставала домінуючим процесом і призводила до
насичення міцел молекулами препарату. Результатом цього була сильна агрегація
малих міцел, заповнених ПЗ, завдяки взаємодії їх “корон” і поява кристалоподібних,
а потім і незвичайних кристалічних структур ПЗ за участю міцел. Встановлена
можливість уникнення небажаної кристалізації ПЗ у міцелярних носіях на основі
ТБКПАА за рахунок варіювання їх будови та вмісту препарату. Інкапсуляція ПЗ
міцелами ДБКПКЛ8 розвивалась як процес послідовного заповнення наноносіїв при
збільшенні вмісту препарату і досягала стану насичення міцел за =0,4.
7. На основі ТБКПАА і ДБКПКЛ створено нові міцелярні форми ПЗ і аналогу
вітаміну Е. Останні при тестуванні in vivo на білих мишах довели біосумісність, не
токсичність і перспективність обох видів наноносіїв для виконання різних завдань
доставки погано розчинних препаратів. Встановлено сильніше утримування αТОКА міцелами ДБКПКЛ в організмах мишей у порівнянні з міцелами ТБКПАА.
- Стоимость доставки:
- 200.00 грн