Заячківська Оксана Станіславівна. Роль локальної стрес-лімітуючої системи у механізмах цитопротекції слизової оболонки стравоходу і шлунка

Краткое описание

Заячківська Оксана Станіславівна. Роль локальної стрес-лімітуючої системи у механізмах цитопротекції слизової оболонки стравоходу і шлунка : дис... д-ра мед. наук: 14.03.03 / Львівський національний медичний ун-т ім. Данила Галицького. — Л., 2007. — 348арк. — Бібліогр.: арк. 278-318

Заячківська О.С. Роль локальної стрес-лімітуючої системи у механізмах цитопротекції слизової оболонки стравоходу і шлунка. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.03 нормальна фізіологія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, 2007.
Розроблено концепцію участі локальної стрес-лімітуючої системи (ЛСЛС) у біорегуляторних механізмах цитопротекції за умов експериментального вперше запропонованого та апробованого моделювання уражень слизової оболонки стравоходу і шлунка. Вперше визначено модифікацію цитокінової відповіді, кількісні та якісні зміни реакцій ендотелійопосередкованого (NO/NOS), простаноїдного (ПГ/ЦОГ) компонентів ЛСЛС слизової оболонки стравоходу за умов кислотно-пепсинового, трипсин-біліарного цитолізу на тлі блокади їхньої активності, видалення слинних залоз і корекції цитопротекторними засобами. Обґрунтовано роль капсаїцинчутливих нервів у біорегуляції цитопротекторних реакцій стравоходу і шлунка, що детермінують обмінно-трофічні процеси та забезпечення важливими факторами виразкозагоєння. Аргументовано нові критерії дисфункцій ЛСЛС, що реалізуються у поєд-наних деструктивних ураженнях функціонально пов’язаних органів, і залежать від вазотропних, цитопротекторних реакцій і мобілізації активності антиоксидантного захисту. Особливості перебудови міжклітинних і клітинно-матриксних взаємозв’язків, експресії мембранних і секреторних глікопротеїнів рекомендовано для розробки нових методів діагностики проксимального відділу травної системи. Досліджені механізми дії нових потенційних езофагогастропротекторів.

У дисертаційній роботі представлено нове вирішення актуальної проблеми у галузі фізіології травлення активізації механізмів біорегуляції цитопротекторних властивостей слизової оболонки проксимального відділу травної системи на підставі вивчення та узагальнення результатів експериментальних морфо-функціональних досліджень впливу ендотелій-опосередкованого, простаноїдного та антиоксидантного компонентів локальної стрес-лімітуючої системи. Проведеними дослідженнями науково обґрунтовані критерії функціональної неспроможності епітеліального бар’єра стравоходу і шлунка та розкриті механізми впливу перспективних засобів корекції за умов ульцерогенезу. Це послужило підставами до таких висновків:
1. За умов модельних досліджень різного генезису, що є співвідносні з етіопатогенезом формування клінічних ознак кислотоасоційованих хвороб стравоходу і шлунка, доведена роль локальної стрес-лімітуючої системи у біорегуляторних механізмах цитопротекції слизової оболонки проксимального відділу травної системи. Виявлено, що прояви деструкції епітеліального бар’єра стравоходу і шлунка детерміновані координаційною взаємозалежністю функціонального стану мікроциркуляції з активністю простаноїдного, мобілізацією чи виснаженням антиоксидантного компонентів та імуномотропних реакцій.
2. Обґрунтовані в роботі оригінальні експериментальні моделі внутрішньостравохідного перфузування є адекватними для вивчення резистентності епітеліального бар’єра стравоходуin vivo, дають змогу з’ясувати природу резистентності його слизової оболонки та пояснити роль ендотеліального і простаноїдного компонентів локальної стрес-лімітуючої системи. Моделювання цитоагресивного кислотно-пепсинового чи трипсин-біліарного впливу підтверджено місцевими та загальними реакціями, типовими для рефлюкс-езофагіту кислотоасоційованих захворювань. Блокування цитопротекторного впливу монооксиду азоту і простагландинів призвело до збільшення деструктивних проявів епітеліального бар’єра стравоходу вдвічі, погіршенню стану мікроциркуляції стравоходу на 20 % і 23 %, відповідно.
3. Встановлено кількісні та якісні зміни реакцій компонентів локальної стрес-лімітуючої системи слизової оболонки стравоходу у нормі, за умов блокади їхньої активності, видалення слинних залоз та корекції цитопротекторними засобами. Описаний феномен резистентності слизової оболонки стравоходу зумовлений функціонуванням локальної стрес-лімітуючої системи стравоходу, слинних і езофагальних підслизових залоз, повноцінною біорегуляцією, що забезпечує підтримку гомеостазу клітинних структур, та особливостями експресії мембранних і секреторних глікопротеїнів епітеліоцитів.
4. Верифікована роль капсаїцинчутливих нервів у біорегуляції цитопротекторних реакцій слизової оболонки стравоходу. Капсаїцинова денервація за умов кислотно-пепсинового цитолізу підсилювала прояви функціональної неспроможності епітеліального бар’єра стравоходу в 1,5 разу і виснажувала компенсаторні механізми ендотеліальної ланки вазорегулювання на 30 %, зумовлюючи порушення обмінно-трофічних процесів і локального забезпечення важливими факторами, які детермінують виразкозагоєння.
5. Завдяки застосуванню візуально-аналогової шкали за запропонованою 4-бальною градацією доповнено знання про стадійність альтерації епітеліального бар’єра та виявлено структурно-функціональну залежність між активністю компонентів локальної стрес-лімітуючої системи та ступенем перебудови взаємозв’язків „клітинаклітина”, „клітинаматрикс”, лейкоцитарною інфільтра-цією слизової оболонки стравоходу і шлунка, що дає підстави рекомендувати її як складову алгоритму діагностики змін проксимального відділу травної системи.
6. Динамічна зміна селективної цитотопографії лектинів слизової оболонки стравоходу і шлунка на базальному рівні, за умов цитоагресії і коригувального впливу, ймовірно, зумовлена зміною слизоутворення внаслідок активування локальної стрес-лімітуючої системи. Простежено феномен „поступової деградації” слизоутворення в шлунку порівняно зі стравоходом і виявлено його залежність від особливостей протеолітичного впливу люменального вмісту на експресію різних типів глікопротеїнів слизу. Запропоноване комплексне цитохімічне вивчення функціонального стану слизової оболонки стравоходу і шлунка є доступним високоінформативним діагностичним і прогностичним тестом для кислотоасоційованих хвороб.
7. Встановлено механізми впливу нового ефективного цитопротекторного засобу мелатоніну, що ґрунтується на активуванні ендотелійопосередкованого, простаноїдного компонентів локальної стрес-лімітуючої системи і модифікації цитокінової (ІЛ-1 і ФНП) відповіді. Залежно від моделі ураження слизової оболонки протизапальний вплив мелатоніну за кислотного типу (вміст ІЛ-1 зменшився на 48 %, ФНП на 23,4 %) є більшим, ніж за алкалічного (11,4 і 54 %, відповідно). Встановлений езофагопротекторний ефект за блокади активності циклоокигенази та NО-синтази дає підстави рекомендувати мелатонін як коректор фармакотерапії нестероїдних протизапальних препаратів і ендотеліальної дисфункції.
8. Показано, що дисфункція локальної стрес-лімітуючої системи унаслідок впливу цитоагресивних чинників реалізується у поєднаних деструктивних ураженнях проксимального відділу травної системи. Органоспецифічна цитопротекторна дія мелатоніну виявлена не лише в ефекторах, що зазнали уражувального впливу (слизова оболонка стравоходу і шлунка), а й у функціонально пов’язаних органах (слизова оболонка ясен і язика, дванадцятипала кишки і печінка), і залежить від неспецифічних особливостей вазотропних, цитопротекторних реакцій і швидкості мобілізації активності антиоксидантного захисту.
9. Доведено доцільність використання природних активаторів локальної стрес-лімітуючої системи рослинного походження екстракту насіння амаранту, проантоцианідинів зернят грейпфрута та калини, що характеризуються поєднаним вазотропним, мембранотропним, антиоксидантним потенціалом і рекомендовані для створення нових ефективних та безпечних противиразкових засобів профілактики та комплексного лікування кислотоасоційованої патології. Результати дослідів з використанням L-NNА та L-аргініну свідчать, що природні проантицианідини володіють здатністю активувати NО-синтазу (кількість геморагічно-деструктивних пошкоджень зменшилась у 8 разів, а локальна мікроциркуляція на 36 %), а їхній вплив за умов блокади циклооксигенази дає змогу запобігти порушенням природної гастропротекції.
10. Вивчені механізми спрямованої корекції -3 поліненасичених жирних кислот, урсодезоксихолевої кислоти та нових похідних тіазолотіопірану на активність NO-синтазної, циклооксигеназної та про- і антиоксидантної систем є основою для модуляції цитопротекторних реакцій епітеліального бар’єра і рекомендуються для використання у доклінічних дослідженнях з метою оптимізації лікувальних заходів.
11. Зміни показників компонентів локальної стрес-лімітуючої системи (ендотелійопосередкованого, простаноїдного, антиоксидантного захисту) пропонується розглядати як прогностичні маркери функціональної цілісності слизової оболонки стравоходу і шлунка, що в перспективі може бути використано для діагностування їхніх функціональних порушень.